氧化低密度脂蛋白与肾小球硬化的研究进展

氧化低密度脂蛋白与肾小球硬化的研究进展 氧化低密度脂蛋白与肾小球硬化的研究进 展 临床儿科杂志第29卷第8期2011年8月JClinPediatrVo1.29No.8Aug.2011 doi:10.3969/j.issn.1000—3606.2011.08.026 氧化低密度脂蛋白与肾小球硬化的研究进展 张婕综述刘光陵审校 南京军区南京总医院南京大学医学院临床学院(江苏南京210002) ? 793? ? 文献综述? 摘要:氧化应激是介导肾小球硬化的重要机制之一.近年来氧化低密度脂蛋白(Ox —LDL)在.肾小球硬化及 间质纤维化中发挥的作用越来越受到关注,再度成为研究热点.文章综述了近年来 关于Ox—LDL的形成及其在肾 病进展中临床意义,以进一步理解Ox—LDL诱导肾小球硬化的发生,发展机制,以 及针对Ox—LDL诱导肾纤维化 的一些新的治疗.瞄床儿科杂志,2011,29):793-895] 关键词:氧化应激;肾小球硬化;氧化低密度脂蛋白 中图分类号:R725文献标志码:A文章编号:l0010—3606(2011)08—0793—03 Researchprogressofoxidizedlow?densitylipoproteinandglomerulosclerosisReviewer:Z HANG, Reviser:L1UGuang-ling(DepartmentofPediatrics,NanjingGeneralHospitalofNanjingM ilitaryCommandNanjing UniversitySchoolofMedicine,Nanjing210002,Jiangsu,China) Abstract:Oxidativestressisoneoftheimportantpathogenicfactorsforglomerulosclerosis. Recently,therole ofoxidizedlow-densitylipoprotein(Ox—LDL)inthedevelopmentofglomerulosclerosisandinterstitialfibrosishasauracted moreandmoreconcerns.ThisarticlereviewedtheformationofOx—LDL,itsclinicalsignificanceintheprogressof nephropathyandcurrentunderstandingofthepathogenicmechanismsoflipid—mediatedglomerulosclerosis,andthe fibrogenicsignalingcascadestriggeredbyOx—LDL.Inaddition,therapeuticstrategiestopreventthedevelopmentofOx— LDL—mediatedglomerulosclerosisisalsodiscussed.(_,ClinPediatr,2011,29(s):793—795) KeyWords:oxidativestress,glomerulosclerosis,oxidizedlow—densitylipoprotein 高脂血症为原发性肾病综合征的一个显着特征,脂质 代谢紊乱可导致.肾脏损伤并加速.肾脏疾病的慢性进展.近 年来氧化低密度脂蛋白(Ox—LDL)在肾小球硬化及间质纤维 化中的作用越来越受到关注,再度成为研究热点.虽然高 脂血症加快肾脏疾病进展的机制还不明确,但有些因素如 氧化应激,低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰,肾小球内巨 噬细胞浸润的增加,肾小球毛细血管压的增加等似乎发挥 着不可低估的作用. 1Ox-LDL概述 Ox—LDL是沉积在血管壁上的血浆LDL在过量自由基 和其他致氧因素作用下,使LDL中的多价不饱和脂肪酸 (PUFAs)发生过氧化产生多种活性醛类,如丙二醛(MDA) 和壬烯醛(HNE)等,活性醛与LDL载脂蛋白(apoB)中赖氨 酸残基结合发生化学修饰而形成的产物.Ox—LDL具有细胞 毒性,且Ox—LDL摄人速度是天然LDL的3,1O倍,不受 细胞内胆固醇含量的应答.Ox—LDL可抑制内皮细胞内皮型 一 氧化氮合成酶(eNOS)的合成和活性,诱导黏附分子表 达,促进单核细胞的黏附和聚集,从而促进动脉粥样硬化 的发展.同时促进血管内皮细胞的凋亡,凋亡引起内皮细 胞不完整,使血管平滑肌过度增殖及迁移至内膜,脂质, 单核细胞,炎性因子等进一步损伤血管组织,是AS形成 的重要病理环节【". 2OX-LDL与肾小球硬化 2.1Ox—LDL激活还原型辅酶I/(NADPH)氧化酶介导纤维 化信号传递 近期研究发现,Ox.LDL在系膜细胞内可通过血管紧张 素?(Ang?),转化生长因子B(TGF—B)和Ras依赖的 NADPH氧化酶增加胞内活性氧自由基的生成,从而激活细 胞外信号调节激酶(ERK)信号转导途径,导致Smad最大 程度的活化和TGF一131靶基因表达,增加细胞外基质 (ECM)的生成和结缔组织生长因子的表达,如纤维连接蛋 白,I,?和?型胶原和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂一1 (plasminogenactivatorinhibitor—l,PAI一1)等来促进肾小球硬 化及间质纤维化【.其机制可能包括:?LDL通过参与肾 素血管紧张素系统来促进AS的发展.体外研究发现,LDL 可增加系膜细胞内AngII的生成,Ang1/通过激活膜结合 NADPH氧化酶增加0一的产生,同时减少NO的合成,从 而增加Ox.LDL的产生i81.而Ox—LDL可能引发的自身活性 氧形成和细胞自身的氧化应激.蛋白激酶C(PKC)和Rac1 都参与了AngII对NADPH氧化酶的活化作用.Rac1蛋白 还介导在肾小管上皮细胞的NADPH氧化酶的蛋白诱导活 化.Ox.LDL通过TGF一13/Smads信号通道来激活系膜细胞 ? 794?临床儿科杂志第29卷第8期2011年8月',ClinPediatrVo1.29No.8Aug.2011 PAI一1的转录.TGF-13被细胞表面受体上的丝氨酸苏氨酸 激酶激活.Smad蛋白也是被受体激活,信号转导至靶位点 后发挥作用.在核内,Smad3和Smad4与特定DNA序列优 先结合如CAGA盒,该序列存在2(I)型胶原,TGF—B1 和PAI—l基因中,从而促进肾小球硬化及间质纤维化.? 氧化应激已被可以增加系膜细胞TGF—B的表达,而 TGF—p蛋白本身可以诱导系膜细胞内ROS的产生.TGF—p 通过激活系膜细胞内胞外信号调节激酶(ERK)信号转导途 径发挥作用,TGF—B激活ERK,引起Smad2和Smad3连接 位点的磷酸化,而导致Smad蛋白最大程度活化,从而促 进肾小球硬化及间质纤维化.?Ox—LDL在系膜细胞中通过 对Ras的活化或Rac1介导的ROS产物也可以激活ERK信 号转导途径,促进Smad3的活化和TGF一8靶基因的过表 达,从而促进肾小球硬化及间质纤维化-81. 2.2肾病患者Ox—LDL的变化 大多数病变的肾小球含apoB的脂蛋白累积在系膜基质 或肾小球间质中.当LDL被困在系膜基质或肾小管间质的 时间延长,可能由于血浆和细胞外液抗氧化剂的消耗而被 氧化.此外,由于中性粒细胞或巨噬细胞存有炎症的肾小 球或间质浸润,也有利于LDL氧化.尿毒症患者氧化应激 的概率似乎更高,血浆中脂质过氧化产物和Ox—LDL的浓 度更高.事实上,其在早期肾病或肾衰竭之前已经升高. 慢性肾脏病血脂异常以含apoB的脂蛋白清除减少为特征, 但此时胆固醇水平可能正常.尿毒症患者和肾移植患者的 LDL化学性质都发生重大改变,这也会增加LDL氧化易感 性.此外,已确定肾病患者肾小球的Ox—LDL主要集中在 硬化区或者是系膜区. 各种肾脏疾病的实验模型研究发现,高胆固醇血症可 以加重巨噬细胞在肾小球和间质中的积聚….巨噬细胞有许 多清道夫受体(scavengerreceptors,SRs),如SR—A,CD36 (SR—B)和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(SR—E).巨噬 细胞能使清道夫受体表达增加和清除系膜基质中有害的 Ox—LDL.如果细胞不能迅速降解Ox—LDL,未降解的 Ox—LDL和其毒性中间体可在细胞内积累,导致泡沫细胞 形成.一旦泡沫细胞形成,内在的脂质过氧化产物可以激 活细胞内炎性细胞因子,趋化因子及生长因子的生成,诱 导周围细胞损伤及死亡导致肾脏的纤维化.所以Ox—LDL (或氧化产物)可以加剧受损肾小球细胞中泡沫细胞的形成 和系膜基质的积聚,氧化应激可以增加肾小球硬化的风 险一. 3针对0x—LDlL诱导肾纤维化的治疗措施 由于Ox—LDL(或氧化产物)可以加剧受损肾小球细胞中 泡沫细胞的形成和系膜基质的积聚,促进肾小球硬化及间 质纤维化,对慢性肾病的发展起重要作用,所以用有效的治 疗措施给予干预,以改善脂质代谢状况,减少体内Ox.LDL 的含量和缓解肾纤维化的发展,是非常必要的.目前针对 Ox-LDL诱导肾纤维化的治疗措施,有些还处于实验研 究阶段,尚未进入临床运用. 3.1羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂及尼克酸类 羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxyl-methyl—glutarylcoenzyme A,HMG—CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)对于肾纤维化具 有积极防治作用.HMG—CoA还原酶抑制剂还可降低透析患 者血浆Ox—LDL水平.HMG—CoA还原酶抑制剂通过抑制循 环血中单核巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集,抑制单核巨 噬细胞对LDL的氧化修饰,而减少泡沫细胞的形成,并减 少单核/巨噬细胞引起的肾组织损伤.洛伐他汀可以阻断系 膜细胞内Ox—LDL诱导的Ras和ERK活性,而导致TGF-BI 和PAI一1基因下调[21.他汀类药物虽然可以降低终末期肾病 的血液透析患者血浆中Ox—LDL的水平,但在大样本的临 床试验中仍未发现可以明显改善预后…】.但最近Ruan等【01 的研究发现,长期应用他汀类药物可以有效缓解轻中度肾 病患者的疾病进展,尤其是当患者蛋白尿和高脂血症明显 时.大剂量尼克酸也能提高血浆中HDL的水平和降低 LDL的水平.同时,尼克酸有潜在的抗氧化和抗炎特性. 最近已有报道,长期食人尼克酸能明显减少慢性肾病大鼠 的氧化应激和脂毒性,有效缓解肾小球硬化的发展【. 3.2抗氧化剂及肾素血管紧张素系统抑制剂 抗氧化剂可减少体内自由基,减少Ox—LDL的产生. 大鼠实验表明,膳食补充抗氧化剂维生素E,普罗布考可 降低慢性大鼠模型的肾损伤程度.高胆固醇血症患者,服 用维生素C和E可降低LDL的氧化性和间质纤维化?.对 于终末期肾病患者,维生素E的补充可改良氧化应激和心 肌梗死.氯沙坦可以抑制系膜细胞内由LDL诱导的0一的 生成.长期肾素一血管紧张素系统阻断似乎对尿毒症血脂异 常有利.氯沙坦可降低N0缺乏,'肾脏次全切除术,单侧 输尿管梗阻大鼠的氧化应激,肾脏纤维化及TGF—B的表 达.奥美沙坦还可以防止自发性肾小球硬化大鼠的肾损害. 临床上,血管紧张素转换酶的抑制剂和血管紧张素受体阻 断剂的联合使用能降低肾脏病患者的蛋白尿,其作用超过 单用一类药物【. 33蛋白激酶抑制剂 蛋白激酶(PKC)是广泛表达的丝氨酸一苏氨酸激酶家族 成员之一,通过底物特异性磷酸化来介导一系列细胞信号转 导通路.传统的PKC抑制剂由于其毒性大,特异性低,而不 能进入临床运用.最近,PKC的B亚型抑制剂鲁伯斯塔 (ruboxistaurin或LY333531)由于其毒性低,特异性强,已 经被用于糖尿病的视网膜病变,肾病及血管病变的临床前 及临床研究中.鲁伯斯塔可以降低糖尿病TGF-151表达及 肾病肾功能损伤,改善糖尿病Ren一2模型鼠的肾小球硬化 及间质纤维化,巨噬细胞浸润等,明显改善肾脏的病理类 型,降低肾脏的损害程度.有研究显示,鲁伯斯塔可减少 2型糖尿病肾病患者的蛋白尿,维持肾小球滤过率,减轻 肾脏的损伤程度,但目前还没有长期治疗的疗效评估[15坷. 3.4其他相关药物 雌激素可减少血管平滑肌细胞内Rae1蛋白的表达和 临床儿科杂志第29卷第8期2011年8月JClinPediatrVo1.29No.8Aug.2011 NADPH氧化酶的活性,通过抑制TGF—B1的效应来阻止糖 尿病肾病的进展.Ras/ERK的抑制剂(PD98059或UO126) 可以抑制系膜细胞内Ox—LDL诱导PAI一1的表达增加. TGF一13l的I型受体抑制剂,可以减少系膜细胞内Ox—LDL 诱导的核Smad3的表达和PAI—l合成.有研究发现,TGF—B1 (1Dl1)单克隆抗体可减少动物模型的肾纤维化.反义 TGF—p寡核苷酸和TGF一l的RNA靶向干扰,也能减少动 物模型肾基质成分的表达20]. 4展望 随着对Ox—LDL研究的深入,Ox—LDL将有可能成为一 项新的判断.肾小球硬化病情轻重,治疗效果及预后的生化 标志物.对慢性肾病患者应用抗氧化剂,他汀类等基于 Ox—LDL介导纤维化信号传递机制的药物,可能对改善疾病 的病理过程,减少后遗症,加快病情转归具有一定的意义. 参考文献 [1]VaziriND,NavabM,FogelmanAM.HDLmetabolismand activityinchronickidneydisease[J].NatRevNephrol,2010,6 (5):287—296. [2]SongCY,KimBC,LeeHS.Lovastatininhibitsoxidizedlow- densitylipoprotein—inducedplasminogenactivatorinhibitorand transforminggrowthfactor—betalexpressionviaadecreasein Ras/extracellularsignal—regulatedkinaseactivityinmesangial cells[J].TranslRes,2008,151(1):27—35. [3]BroS,BinderCJ,Witztum儿,eta1.Inhibitionofthereni— nangiotensinsystemabolishestheproatherogeniceffectofuremia inapolipoproteinE-deficientmice[J].ArtefiosclerThrombVasc Biol,2007,27(5):1080—1086. [4]Whaley—ConnellAT,MorrisEM,RehmerN,eto1.Albumin activationofNADPHoxidaseactivityismediatedviaRac1in proximaltubulecells[J].AmJNephrol,2007,27(1):15—23. [5]HongHK,SongCY,KiulBC,eto1.ERKcontributestothe effectsofSmadsignalingonoxidizedLDL--inducedPAI--1 expressioninhumanmesangialcells[J].TranslRes,2006,148 (4):171-179. [6]SongCY,KimBC,HongHK,eto1.OxidizedLDLactivates PAl-1transcriptionthroughautocrineactivationofTGF—B signalinginmesangialcells[J].KidneyInt,2005,67(5): l743-l752. [7]DerynckR,ZhangYE.Smad—dependentandSmadindepen? dentpathwaysinTGF—betafamilysignalling[J].Nature,2003, 425(6958):577-584. [8] [9] [10] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] ? 795? LeeHS,SongCY.Oxidizedlow—densitylipoproteinandoxidative stressinthedevelopmentofglomerulosclerosis[J].AmJNephrol, 2009,29(1):62—70. TsimihodimosV,DounousiE,SiamopoulosKC.Dyslipidemiain chronickidneydisease:anapproachtopathogenesisandtreatment [J].AmJNephrol,2008,28(6):958—973. RuanXZ,VargheseZ,MoorheadJF.Anupdateonthelipid nephrotoxicityhypothesis[J].NatRevNephrol,2009,5(12): 7l3-721. FellstrOmBC,JardineAG,SchmiederRE,eto1.Rosuvastatin andcardiovasculareventsinpatientsundergoinghemodialysis [J1.NewEnglJMed,2009,360(14):1395—1407. ChoKH,KimHJ,KamannaVS,et.Niacinimprovesrenal lipidmetabolismandslowsprogressioninchronickidneydisease [J].BiochimBiophy,2010,1800(1):6-15. ChadeAR,BentleyMD,ZhuX,et.Antioxidantintervention preventsrenalneovascularizationinhyperchole—sterolemicpigs [J].JAmSocNephrol,2004,15(7):1816—1825. KunzR,FriedrichC.WolbersM,et.Meta—analysis:effectof monotherapyandcombinationtherapywithinhibitorsofthe reninangiotensinsystemonproteinuriainrenaldisease[J]. AnnInternMed,2008,148(1):30—48. TuttleKR,McGi11JB,HaneyDJ,eta1.Kidneyoutcomesin long—termstudiesofruboxistaurinfordiabeticeyedisease[J]. ClinJAmSocNephrol,2007,2(4):63l一636. TuttleKR,BakfisGL,TotoRD,eta1.Theeffectofruboxistaurin onnephropathyintype2diabetes[J].DiabetesCare,2005,28 (11):2686—2690. ElChaarM,ChenJ,SeshanSV,eta1.Effectofcombination therapywithenalaprilandtheTGF—betaantagonist1D11in unilateralureteralobstruction[J].AmJPhysiolRenalPhysiol, 2007.292(4):F129l—F1301. DixonA,MaricC.1713.estradiolattenuatesdiabetickidney diseasebyregulatingextraeellularmatrixandtransforming growthfactor-~proteinexpressionandsignaling[J].AmJPhysiol RenalPhysiol,2007,293(5):F1678一F1690. TakabatakeY,IsakaY,MizuiM,eto1.ExploringRNAinter- ferenceasatherapeuticstrategyforrenaldisease[J].GeneTher, 2005,12(12):965—973. PetersenM,ThofikayM,DeckersM,eta1.Oraladministration ofGW788388,aninhibitorofTGF—BtypeIandIIreceptor kinases,decreasesrenalfibrosis[J].KidneyInt,2008,73(6): 705-715. (收稿日期:2010—10—15)