肠黏膜肥大细胞参与感染后肠易激综合征内脏高敏感机制的研究进展

胃肠病学2011年第 16卷第 7期 肠黏膜肥大细胞参与感染后肠易激综合征内脏高敏感机制的研究进展 颜秀娟 综述 陈胜 良 审校 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001) 435· 摘要 感染后肠易激综合征(PI—IBS)是肠易激综合征(IBS)的常见临床类型。内脏高敏感是PI．IBS的核心机制 之一．其形成可能是源于胃肠道传人神经通路的敏感化和抑制性调控内脏痛反应的神经通路功能减退。肠黏膜肥大 细胞可通过其脱颗粒产物如 5．羟色胺(5-HT)等参与调节内脏高敏感 ，目前相关制剂已用于IBS的治疗，但疗效尚不 确定。因此．深入了解肠黏膜肥大细胞功能改变在 PI．IBS内脏高敏感发生机制中的作用，将为阐明PI．IBS的病理生 理机制及其临床治疗提供新的思路 关键词 肠易激综合征； 感染； 内脏高敏感 ； 肥大细胞 Research Progress of M ucosal M ast Cells in M echanism of Visceral Hypersensitivity in Postinfectious Irritable Bowel Syndrome YA N Xi~uan,CHEN Shengliang．Department of Gastroenterology,尺e Hospital,Shanghai Jiaotong University School ofMedicine Shanghai Institute ofDigestive Disease，Shanghai(20o001) Correspondence to：CHEN Shen~iang，Emaih chenslmd@yahoo．com．cn Abstract Postinfectious irritable bowel syndrome (Pi—IBS)is a common clinical type of irritable bowel syndrome (IBS)．Visceral hypersensitivity，which is a core mechanism of PI·IBS，might be related to sensitization of gastrointestinal afferent nerve and dysfunction of nerve negatively modulating visceral pain response．Mucosal mast cells participate in the regulation of visceral hypersensitivity through their degranulation products such as 5一hydroxytryptamine (5一H1')，and relevant preparations have already been used in curing IBS，while their efficacy remains uncertain．Therefore，in·depth research on functional changes of mucosal mast cells and their roles in viscera1 hypersensitivity in PI—IBS would provide new insights into pathophysio10gical mechanism and clinical treatment of P1一IBS． Key words Irritable Bowel Syndrome； Infection； Visceral Hypersensitivity； Mast Cells 肠易激综合征(IBS)是一组以腹痛或腹部不适伴排便习 惯 改变为临床表现 ．且 常规 检查未能发现 可以解释上述症 状的胃肠道器质性疾病．其发病机制涉及 胃肠动力、内脏感 觉、脑．肠轴神经内分泌等多个因素。以往研究多关注 IBS患 者的肠道运动和分泌功能．但很多 IBS患者无明确的肠道运 动或分泌异常证据．或其轻度肠道运动和分泌异常与症状 无明显相关性I1】 近期有观点认为内脏高敏感能在一定程度 上解释 IBS患者排便急迫、肠胀气、腹痛不适等症状的发生 ， 内脏高敏感有望成为 IBS的特征性指标之一目 越来越多的临床流行病学调查资料表明．IBS可能是感 染性 胃肠道炎症 急慢性发作后 的结局之一 ．即所谓 的感染 后 IBS(postinfectioUS IBS，PI．IBS)。PI．IBS是 IBS的常见临床 类型．内脏高敏感是 PI．IBS发生的核心机制之一，但形成这 种高敏感状态的确切机制尚未明确 ．可能是源于胃肠道传 入神经通路的敏感化和抑制性调控内脏痛反应的神经通路 功能减退。近年研究发现肥大细胞．特别是肠黏膜肥大细胞 可通过其脱颗粒产物如 5．羟色胺(5．HT)等参与调节内脏高 敏感。目前相关制剂已用于 IBS的治疗．但疗效尚不确定 因 此．深入了解肠黏膜肥大细胞功能改变在 PI．IBS内脏高敏 DOI：10．3969~．issn．1008—7125．2011．07．012 本文通信作者．Emaih chenslmd@yahoo．com．an 感发生机制中的作用．将为阐明PI．IBS的病理生理机制及 其临床治疗提供新的思路 本文就肠黏膜肥大细胞参与 P1． IBS内脏高敏感形成机制的相关研究进展作一综述 一 、 IBS胃肠道内脏感觉的神经调控机制 IBS内脏高敏感是指 IBS患者对来 自胃肠道的阈值下 刺激(在健康人中不引起症状)产生过敏反应．表现出IBS症 状 综合最新研究进展．参与内脏感觉的神经调控通路主要 有两条[3,41：一是兴奋性疼痛调控通路．主要包括脑(前扣带回 皮质、岛叶、海马、杏仁核等)以及脊髓的感觉和运动神经， 在 内脏高敏感状态下，该通路功能呈易化(敏化)状态 ：二 是抑制性疼痛调控通路 ．主要为包括迷走传入神经通路在 内的疼痛抑制系统等．在 内脏高敏感状态下．该通路呈功 能低下状态旧 目前对第一条神经调控通路的研究相对较多．较为一 致的结论是脑和脊髓的感觉与疼痛调控通路功能易化有 关[7-10]。其中，基础研究多采用精神应激动物模型．但临床实 践中仅少数 IBS患者有明显的精神应激病史．多数 IBS患者 的症状系由胃肠道原始刺激所触发lll】．其中继发于胃肠道细 菌或其他病原体感染者尤为常见 第二条神经调控通路在 IBS内脏痛觉形成中的作用近年亦 日益受到关注[41．特别是 迷走传人神经通路．其抑制性调控内脏高敏感的功能更易 436· 受胃肠道原始刺激的影响 临床流行病学研究结果表明．诸 多 IBS患者存在内脏自主神经功能紊乱．间接提示 IBS患者 的迷走传人神经通路功能可能有所减退。有研究[61发现．切 断支配胃肠区域的膈下迷走神经可加剧机体对躯体和内脏 疼痛的反应 本课题组的前期研究 亦显示以低频电刺激膈 下迷走神经可抑制由结直肠扩张(CRD)诱发的内脏运动 反射 (VMR)。以上研究结果均可直接证实迷走传入神经通 路可抑制性调控由胃肠道刺激所致的疼痛反应 因此 ．研究 PI．IBS迷走传人神经通路相关内脏高敏感 形成机制 ．既能克服精神应激动物模型忽视 胃肠道原始刺 激的缺陷．又可直接关注内脏疼痛反应的抑制系统．是 PI． IBS内脏高敏感神经调控机制研究的良好切人点 二、肠黏膜肥大细胞参与迷走传人神经通路 的结构 基础 胃肠道肥大细胞 的主要功能 为防御肠 腔抗原 、参与保 护性内在免疫反应．同时在脑一肠轴信息传递中亦起重要作 用[1引 生理状态下 ．肠黏膜 中约 47．1％±6．1％～77．7％±4_3％的 肥大细胞紧邻神经纤维 ．且与邻近神经纤维的轴突间存在 细胞膜．细胞膜接触 肥大细胞与迷走传入神经之间紧密的 解剖学联系．为肠黏膜神经一免疫系统的相互作用奠定了结 构基础 免疫组化研究嗍发现．迷走传入神经末梢分布于含 大鼠肥大细胞蛋白酶(RMCP)Ⅱ阳性肥大细胞的空肠黏膜． 至少 10％～15％的肥大细胞可能与迷走传人神经末梢存在联 系 电刺激迷走神经可使肠黏膜肥大细胞内组胺含量升高． 而膈下迷走神经切断术或以辣椒素阻断迷走神经可致肠 黏膜肥大细胞密度明显降低．提示迷走神经可能对肥大细 胞具有营养作用【 三、肠黏膜肥大细胞参与迷走传入神经通路的功能学 特征 当机体受到伤害性刺激时 ．传递该刺激信号的感觉神 经纤维通常为无髓鞘辣椒素敏感性 C纤维。由肥大细胞释 放的伤害感受性分子，如 5-HT、组胺 、血小板活化因子、前列 腺素(PG)、白三烯(LT)、细胞因子等 ，能直接作用于邻近的 伤害感受性神经纤维．由此间接改变初级传人神经元的感 觉阈值。研究M发现迷走神经 C纤维含 5-HT 受体(5．H R) 和组胺 H 受体 ，由此提示 5-HT、组胺与迷走传人神经纤 维之间的相互作用可能在胃肠道伤害性感受方面起一定 作用 目前研究资料显示．肥大细胞释放的5-HT与内脏感觉 调控机制的关系最为密切 5．HT是肥大细胞脱颗粒释放的 主要神经递质．肥大细胞释放的5．HT是肠黏膜 5-HT的主 要来源．亦是 5．HT局部浓度变化的主要调控机制之一。人 体约 95％的 5-HT及其受体分布于消化道 ，研究证实 5-HT 可通过 5．HT2R、5一HT4R调控胃肠运动，通过 5．HT3R调控内 脏感觉。本课题组的前期研究 发现，5-HT R途径是迷走传 入神经抑制性调控胃肠道内脏感觉的主要机制。在由食物 过敏原引发的黏膜轻度慢性炎症和内脏高敏感大鼠模型 中．肠黏膜肥大细胞数目增加．5-HT浓度增高[3]。 Chin J Gastroenterol，201 1，Vo1．16，No．7 PI—IBS内脏高敏感机制研究 的最前沿成果之 一是发现 5-HT R神经信号途径可能在 PI．IBS症状的产生中发挥主要 作用[19,20]．该作用直接与肠黏膜肥大细胞的数 目和功能改变 相关。感染或其他原因造成的胃肠道炎症．可使肠黏膜增生 的肥大细胞释放 5．HT增加 慢性高浓度 5．HT作用于局部 肠黏膜可使迷走传人神经抑制性调控胃肠道刺激引起的疼 痛反应的功能减退．可能在 PI—IBS内脏高敏感的产生中发 挥关键作用．此效应可被膈下迷走神经切断术或 5-HT R拮 抗剂所阻断 本课题组的研究[31更直接地揭示了肠黏膜迷走 传入神经通路经由 5．HT R途径发挥的此种作用 该研究 发现每天予大鼠十二指肠灌注小剂量 5-HT(10-5 mo1)，可使 CRD诱发的VMR强度呈时间依赖性改变：先降低 ，于第 3 d 起升高：而 5-HT3R选择性拮抗剂格拉司琼预处理可阻断此 效应 由此证实迷走传人神经通路 5一HT R途径是参与内脏 高敏感形成的重要机制 关于慢性持续性肠黏膜 5-HT升高致迷走传人神经通 路抑制性调控功能下降期间是否伴肥大细胞脱颗粒功能或 所释放介质成分的改变 ．目前尚未明确。此外 ．本课题组的 研究[31表明体循环 5一HT对内脏疼痛反应亦有易化作用 ．但 对体循环肥大细胞是否参与了内脏高敏感易化的发生尚无 定论 。 四、影响肥大细胞功能的因素 作为肠道抵御外界微生物入侵的第一道防线 ．肥大细 胞的功能受中枢至肠道局部多种因素的影响 肠道食物过 敏原可通过肥大细胞表面的高亲和力 IgE受体 FcsRI激活 肥大细胞．经过敏原或 IgE激活的肥大细胞可释放一系列 介质如 5-HT、RMCPⅡ，并将信息传人中枢，使胃肠道敏感性 增高。 肠黏膜肥大细胞在肠道感染时起保护机体、传递感染 信息的作用。动物实验【2l】证实大鼠在感染旋毛虫后(动物内 脏高敏感模型)，肠黏膜肥大细胞增生 、RMCPⅡ水平升高； 而予肥大细胞稳定剂酮替芬处理的大鼠与未感染大鼠的 表现相似 推测感染所致肥大细胞激活可能通过迷走传入 神经传递感染信息 ．以辣椒素阻断迷走传入神经可消除此 效应。对 PI．IBS患者的研究[221发现．回肠肥大细胞数 目较正 常对照组明显增多．5-HT阳性迷走神经纤维密度亦明显增 加．且环绕于肥大细胞周围 流行病学调查资料显示 PI．IBS多发于女性 ．提示女性 激素水平可能与 PI．IBS的发病相关 免疫组化研究[2-3]证实肥 大细胞表面有雌激素受体表达．雌激素可通过改变肥大细 胞功能对胃肠道产生影响．由此提示肠黏膜雌激素亦可能 依赖 5-HT R途径发挥作用。但雌激素在迷走传入神经通路 中的作用是否主要涉及肥大细胞 ．此效应主要通过何种受 体途径发挥作用等问题均尚未明确 ．有待进一步探索 五、结语 综上所述 ．炎症状态下肠黏膜肥大细胞的数目和脱颗 粒功能有所改变．由此影响局部肠黏膜 5一HT浓度和其他可 能与内脏感觉调控相关的介质水平 ．可能在 PI．IBS内脏高 胃肠病学2011年第 l6卷第 7期 敏感 的发生 中发挥 一定作用 。对肠黏 膜肥大细胞功 能的研 究，特别是其参与 PI．IBS内脏高敏感形成机制的研究．将有 利于揭示相关介质参与IBS发生的核心机制的具体环节．由 此推动治疗 PI—IBS的相关制剂的开发 。 2 3 4 5 6 7 8 9 l1 参考文献 侯 晓华．胃肠 功能性疾 病与 内脏感 觉过 敏．见：周 吕． 柯美云主编．神经胃肠病学与动力：基础与临床．北京： 科学 出版社．2005．354．368． Zhou Q，Price DD，Caudle RM，et a1．Visceral and somatic hypersensitivity in a subset of rats following TNBS—induced colitis．Pain，2008，134(1-2)：9-15． Chen S，Li J，Zhang L，et a1．5-HT3 receptors mediate the time—dependent vagal afferent modulation of nociception during chronic food allergen—sensitized visceral hyperalgesia in 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