如何规范习惯性流产的病因筛查及治疗

习惯性流产专题讨论 如何规范习惯性流产的病因筛查及治疗 林其德,金 妍,, ,, ,, ,, ,, ,,, ,, ,, ,, , 生殖道解剖结构异常所致习惯性流产的病因、病机及诊治 梁家智, 赵清平,熊 庆, ,, ,, ,, ,, 生殖道感染与习惯性流产 刘伯宁, ,, ,,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, , 自身免疫型习惯性流产的病因、病机、诊断和治疗 肖云山,林其德,, ,, ,, ,,, ,, ,, ,, , 同种免疫异常所致习惯性流产的病因、病机及其诊治 赵爱民,林其德,, ,, ,,, ,, ,, ,, , 习惯性流产与染色体异常 吕淑兰,曹缵孙,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,,, ,, ,, ,, , 文章编号: 1003- 6946( 2005) 02- 066- 03 如何规范习惯性流产的病因 筛查及治疗 林其德, 金 妍 (上海第二医科大学附属仁济医院, 上海 200001) 中图分类号: R714. 21 文献标识码: B 自然流产是指妊娠在 28周以前终止、胎儿体重在 1000g以下者。复发性流产过去指自然流产连续发生 2次或 2次以上者。近来国外不少学者将习惯性流产 与复发性流产等同,即凡自然流产连续 3次或 3次以 上者均可称习惯性流产( habitual abortion, HA)或复发 性流产。习惯性流产病因复杂,容易复发,实际上是一 种难以治愈的不育症。近十年来, 随着免疫学的进展, 该病的病因筛查和治疗有很大的发展[ 1]。但是临床筛 查方法和治疗原则还尚存在很多值得探讨并努力统一 的问题,并应当有一个规范化的诊治。 1 病 因 1. 1 染色体异常 1. 1. 1 胚胎染色体异常 46% ~ 54%的自然流产与 胚胎染色体异常有关。流产发生越早, 胚胎染色体异 常的频率越高, 在早期流产中为 53% , 晚期流产为 36%。 染色体异常包括数目异常和结构异常。数目异常 包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异 常主要是染色体易位、嵌合体等, 染色体倒置、缺失和 重叠也有报道。近年来, 在动物研究中发现, 有一些单 基因突变可以直接导致胚胎死亡, 这类基因也称致死 基因。 1. 1. 2 夫妇染色体异常 国内外文献表明,习惯性流 产者夫妇染色体异常发生频率为 3. 2% , 其中常见的 是染色体相互易位, 占 2% , 罗伯逊易位占 0. 6%。着 床前配子在女性生殖道时间过长, 发生配子老化, 流产 的机会也会增加。 1. 2 母体生殖道解剖结构异常 1. 2. 1 子宫畸形 单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫 纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境, 造成流产。 1. 2. 2 Asherman综合征 由宫腔创伤(如刮宫过深)、 感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响 胚胎种植,导致习惯性流产。 1. 2. 3 宫颈机能不全 宫颈机能不全在解剖上表现 为宫颈管过短或宫颈内口松弛, 是导致晚期习惯性流 产的主要原因。 1. 2. 4 其他 子宫肿瘤可影响子宫内环境,导致习惯 性流产。 1. 3 母体内分泌失调 1. 3. 1 黄体功能不全 黄体中期孕酮峰值低于 28. 62 nmol/L, 或子宫内膜活检与月经时间不同步, 相差 2天 以上,即可诊断为黄体功能不全,黄体功能不全在习惯 性流产中发生率为 23% ~ 60%。孕酮分泌不足,可引 起妊娠蜕膜反应不良, 影响孕卵着床和发育, 导致流 产。 1. 3. 2 多囊卵巢综合征 在习惯性流产中,多囊卵巢 综合征的发生率高达 58%, 而且其中有 56% 的患者 LH 呈高分泌状态。现认为,多囊卵巢综合征高浓度的 LH 可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、印母细 胞过早成熟,排卵时已是/老龄卵0,从而影响受精和着 床过程[ 2]。 1. 3. 3 高催乳素血症 高水平的催乳素可直接抑制 黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要 表现为闭经和溢乳, 当催乳素处于正常值上限时则可 表现为黄体功能不全。 1. 3. 4 糖尿病 妊娠早期( 21 天内) , 血糖控制良好 的糖尿病患者, 流产的发生率与非糖尿病组无差异,但 血糖控制不良者流产发生率可高达 15% ~ 30%。另 #66# 实用妇产科杂志 2005年 2月第 21卷第 2期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 February Vol . 21 , No. 2 外,妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。 1. 3. 5 甲状腺功能异常 以往认为,甲状腺功能减退 或亢进与流产有关,但是这一观点一直存在争议。有 研究表明,甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能 异常,并见流产发生率显著升高, 但也有研究表明, 在 习惯性流产者中甲状腺自身抗体与流产率并无显著的 相关性。 1. 4 生殖道感染 能引起习惯性流产的病原体往往 持续存在于生殖道, 但很少产生症状,并且这些病原体 能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发 生在妊娠 12周以前。细菌、沙眼衣原体、人型支原体、 解脲支原体、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹 病毒及人免疫缺陷病毒等感染均可导致流产。 1. 5 自身免疫 自身免疫型习惯性流产主要与三种 疾病(抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合 征)及其相关的三种自身抗体(抗磷脂抗体、抗核抗体、 抗可抽提的核抗原抗体)有关。抗磷脂抗体(主要是狼 疮抗凝因子和抗心磷脂抗体)占 13. 5%, 这类患者可 称为早期抗磷脂抗体综合征。抗磷脂抗体综合征主要 通过激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓 塞,也可通过直接损伤滋养叶细胞使胚胎受损,从而导 致流产。 1. 6 原因不明(同种免疫因素) 经过对上述病因的 筛查,严格地排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌 失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因的习惯性流 产,临床上称为不明原因习惯性流产。根据现代生殖 免疫观点,可认为这类习惯性流产与同种免疫有关,又 称为同种免疫型习惯性流产。现代生殖免疫学认为, 妊娠是成功的半同种移植过程, 孕妇由于自身免疫系 统产生一系列的适应性变化,从而对宫内胚胎移植物 表现出免疫耐受, 而不发生排斥反应, 使妊娠得以继 续。目前已知这一免疫调节过程, 包括胎母界面滋养 细胞HLA- G、HLA- C和 HLA- E 抗原的表达, 蜕膜 免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等起着十分重 要的作用。另外,母体血清中,存在一种或几种能够抑 制免疫识别和免疫反应的封闭因子, 也称封闭抗体。 如果出现免疫耐受状态失衡,胚胎可遭受母体的免疫 打击而被排斥。 2 病因筛查方法 目前,临床上至少从上述六个方面对习惯性 流产的病因进行系统筛查,即染色体异常、母体生殖道 解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾 病和病因不明(同种免疫因素)。筛查应做到全面, 避 免遗漏,以达到病因学诊断水平。前 5种病因都有明 确的实验室诊断指标, 而不明原因习惯性流产至今尚 无明确的实验室检测指标,实际上为排除性诊断, 也就 是说要在确切排除上述前 5种原因的情况下,方能作 出/不明原因0的诊断。因此,要求对各种病因的筛查 要全面、仔细。 病因筛查中,除了详细询问病史和常规妇科检查 外,还应做以下项目的实验室检查。 2. 1 染色体核型 包括夫妇外周血及胚胎染色 体核型分析(临床上难以做到的就是对流产胚胎的染 色体核型分析)。 2. 2 对母体生殖道解剖结构有无异常的检查 2. 2. 1 先天性发育异常、后天因素如子宫肌瘤等造成 的宫腔结构异常,目前主要采用超声波检查, 个别情况 下还需要腹腔镜或子宫输卵管碘油造影。 2. 2. 2 宫颈机能不全的检查 孕前: ¹ 宫颈扩张试 验。通过 8号宫颈扩张器无阻力,提示宫颈机能不全。 º宫颈气囊牵引试验。将 Foley导尿管插入宫腔,囊内 注入 1 ml 0. 9%氯化钠,如重量小于 600 g 即可牵出, 提示宫颈机能不全。 »子宫输卵管碘油造影。宫颈管 缩短,管径大于 6 mm,提示宫颈机能不全。孕期: ¹ 宫 颈指检。宫颈阴道部较短, 甚至消失,内外口松弛, 可 容1指通过, 有时可触及羊膜囊或见有羊膜囊突出于 宫颈外口。º B型超声检查。孕 12周时对宫颈长度、 宽度和宫颈管内径三条径线进行测量, 如三条径线中 有一条异常,即提示宫颈机能不全, 这包括: 宫颈长度 < 25 mm, 宽度> 32 mm和内径\5 mm。 2. 3 内分泌检查 于子宫内膜增生期早期和黄体中 期行全套性激素检查。此外,还包括甲状腺功能检查 及血糖测定。 2. 4 感染因素筛查 主要包括弓形虫、巨细胞病毒的 检查。 2. 5 自身抗体检查 主要包括抗磷脂抗体、抗可抽提 的核抗原抗体、抗核抗体,其中抗磷脂抗体至少检查 3 次,每次间隔 6周,结果2次或2次以上阳性者才能确 诊。 2. 6 与同种免疫相关的特殊免疫学检查 对于经上 述前 5种病因筛查均未发现异常的病例, 即临床认定 /原因不明0的患者, 应做进一步检查,以明确女方体内 是否存在封闭抗体, 以便指导治疗。目前,比较常用的 检测封闭抗体的方法是微量抗丈夫淋巴细胞毒试验。 阴性结果表示女方血清中缺乏此封闭抗体, 易发生习 惯性流产。 3 治 疗 3. 1 染色体异常 #67#实用妇产科杂志 2005年 2月第 21卷第 2期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 February Vol . 21 , No. 2 3. 1. 1 胚胎染色体异常 若每次流产均由于胚胎染 色体异常所致, 表明流产的病因与配子的质量有关。 男方精子畸形率过高者建议到男科治疗, 久治不愈者 可行供者人工授精。高龄女性胚胎的染色体异常多为 三体, 且多次治疗失败可考虑做赠卵体外授精- 胚胎 移植术。 3. 1. 2 夫妇双方染色体异常 男方染色体异常可做 供者人工授精, 女方染色体异常可作赠卵体外授精- 胚胎移植术。 3. 2 母体生殖道解剖结构异常 3. 2. 1 子宫异常 对子宫纵隔者可行纵隔切除术。 子宫粘膜下肌瘤可在宫腔镜下做肌瘤切除术,壁间肌 瘤可作经腹肌瘤挖出术。宫腔粘连可在宫腔镜下做粘 连分离术,术后放置宫内节育器3个月。 3. 2. 2 宫颈机能不全 宫颈环扎术是目前治疗宫颈 机能不全的常用方法。 3. 3 内分泌异常 3. 3. 1 黄体功能不全 主要采用孕激素补充疗法。 孕期可使用黄体酮 20 mg隔日或每日肌内注射至孕 10 ~ 12 周左右, 或 HCG 1000~ 2000 U, 隔日肌内注射 1 次。 3. 3. 2 如患者存在多囊卵巢综合征、高催乳素血症、 甲状腺功能异常或糖尿病等,均宜在孕前进行相应的 内分泌治疗,并于孕早期加用孕激素。 3. 4 感染因素 孕前应根据不同的感染原进行相应 的抗感染治疗。 3. 5 自身免疫型 自身免疫型习惯性流产的治疗主 要采用阿司匹林、肝素、肾上腺皮质激素等[ 3]。 3. 6 不明原因(同种免疫因素) 其治疗主要采用免 疫刺激,即主动免疫治疗[ 4, 5]。主动免疫治疗只适合 于不明原因性的、淋巴细胞毒试验结果阴性的习惯性 流产患者。特别要注意, 此法不宜用于抗心磷脂抗体 阳性或未做抗心磷脂抗体筛查的患者。方法:目前多 采用丈夫淋巴细胞或无关个体淋巴细胞经皮下注射免 疫疗法。淋巴细胞供者条件:应符合国家对献血员所 规定的健康条件,并在主动免疫治疗前做知情同意谈 话。 参 考 文 献 1 林其德.原因不明复发性流产的基础与临床研究进展.中华妇产科 杂志, 2003, 38( 8) : 481. 2 曹泽毅主编1 中华妇产科学1 第 1版1 北京:人民卫生出版社, 1999, 21801 3 林其德,周涵春,赵爱民,等. 复发性流产与自身抗体关系探讨.中华 妇产科杂志, 1993, 28( 11) : 6741. 4 林其德,周涵春,赵爱民,等.原因不明的习惯性流产免疫学诊断及 治疗.中华妇产科杂志, 1993, 28(3) : 143. 5 邱丽华,林其德,沈仲毅等.主动免疫治疗对原因不明习惯性流产患 者T 辅助细胞 1、2型细胞因子失衡的影响. 中华妇产科杂志, 2002, 37( 6) : 368. (收稿日期: 2005-01-06) 文章编号: 1003- 6946( 2005) 02- 068- 03 生殖道解剖结构异常所致习惯性 流产的病因、病机及诊治 梁家智,赵清平,熊 庆 (四川省妇幼保健院 四川省妇女儿童医院,四川 成都 610031) 中图分类号: R714. 21 文献标识码: B 女性生殖道解剖结构异常可引起习惯性流产, 特 别是子宫发育异常。现就女性生殖道解剖结构异常所 致习惯性流产的病因、病机及诊治现状归纳如下。 1 病 因 副中肾管发育与融合缺陷可产生不同程度的生殖 器官解剖异常。在胚胎 6 ~ 7周时,副中肾管在中肾 管外前方出现;胚胎第 10周, 双侧副中肾管向尾端延 伸,跨过中肾管前方,在中线与对侧会合后形成子宫体 和子宫颈; 12周时, 两侧副中肾管之间的间隔融合形 成单腔。在胚胎发育过程中, 若受内外因素影响, 副中 肾管发育受阻或被干扰, 则发生异常,出现各种不同程 度的畸形。 2 分 类 目前常用的分类是 1979年 Buttrum 按子宫发育异 常的形态,结合临床表现、治疗、胎儿预后的综合分类 法。 3 病 机 3. 1 供血不足 部分发育异常的子宫在妊娠后存在 血供不足,如双子宫、单角子宫,仅有一侧血管供血,妊 娠后蜕膜形成不良,影响胎儿发育成长而流产。有的 发育异常的子宫, 如纵隔子宫, 若受精卵着床于纵隔 处,纵隔粘膜血管形成差, 供给胚胎血液不足而致流 产。 3. 2 宫腔狭小 发育不良的子宫宫腔狭小,妊娠后宫 腔压力大,易发生中孕期流产及早产,如单角子宫。 #68# 实用妇产科杂志 2005年 2月第 21卷第 2期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2005 February Vol . 21 , No. 2