抗结核病用药及其市场分析

勃 交：．MARKETING INVESTIGATION 抗结核病用药及其市场分析 沈思红 耿娓琴 (上药集团抗生素事业部 上海 200052) 中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006—1533(2009)01—0019—05 l 流行病学现状 结核病是由结核杆菌引起的慢性传染性疾病，其治疗 较一般细菌感染困难得多，需长期服药治疗。原因与很多 因素有关，包括这类细菌生长、繁殖十分缓慢，对治疗药物 不敏感；大部分致病菌存在于细胞内；感染病灶复杂；致病 菌菌体组成与其他细菌有很大不同，脂质成分高等。 20世纪80年代以来，一度销声匿迹的结核病再度活 跃起来，尤其在一些不发达国家，结核病已成为威胁人们健 康的主要疾病。WHO显示，全球近20亿人口受到结 核杆菌感染的威胁，已确诊的活动性结核病人数超过2 000 万人，其中70％分布在亚洲国家，印度与中国居亚洲结核 病发病率 的前两位。世界每 年新感染者数 达 800万 一 1 000万人，每年约 300万人死于结核病。如不采取有效的 控制措施，今后 l0年内可能有3亿人将受到结核杆菌感 染，9 000万人发展成结核病，3 000万人死于结核病。 我国属世界上22个结核病高流行国家之一，全国约有 3亿以上人口受到结核杆菌感染威胁。据卫生部统计，我 国目前约有500万活动性结核病人，其中传染性肺结核患 者数达200余万人，每年新增 l13万新结核病人，另有大量 肺外结核病人存在，每年因结核病死亡者数达25万人。结 核病在我国仍然是一个危害人民健康的严重公共卫生问 题 。 2 抗结核病药物发展史 最早出现的有效抗结核病药是链霉素(SM)。对氨基 水杨酸钠(PAS)被应用于临床后发现，SM加 PAS的治疗效 果优于单用SM或 PAS，而且可以防止结核杆菌产生耐药 性。发明异烟肼(INH)后对单用 INH和联用 INH+PAS或 SM进行对比试验，结果再次证明了联合用药的优势。于是 在此基础上产生了著名的结核病”标准”化疗，即 SM +INH+PAS，后者可根据药源和患者的耐受性将其中的 PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲 (TB1)。20世纪 7O 年代，随着利福平(RFP)进入临床应用以及对吡嗪酰胺 (PZA)的重新认识，短程化疗成为结核病治疗研究的最大 上海医药 2009年 第3O卷 第1期 热点，并取得了令人瞩目的成就。 迈人21世纪，抗结核病药物研究获得了进一步的发 展，其中最引人注目的是利福霉素类(包括利福布丁、苯并 曙嗪利福霉素和利福喷丁)和氟喹诺酮类(包括氧氟沙星、 环丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星)这两大类药 物，尤以后者更为突出。 其他常用的抗结核病药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类抗 生素(阿米卡星、巴龙霉素)、结核放线菌素 N一吩嗪类药 物(氯苯吩嗪)、13一内酰胺类抗生素(氨苄西林、阿莫西 林)、B一内酰胺酶抑制剂(克拉维酸)、新大环内酯类抗生 素(罗红霉素、甲红霉素和阿奇霉素)以及一些复合制剂 (力排肺疾、卫肺特和卫肺宁)。 3 研发中的抗结核病药物 目前，HIV感染患者的结核病发病率上升，耐多药结核 杆菌流行，故急需开发新的抗结核病药物，以发现更为高效 的杀菌剂或(和)灭菌剂。以下是国外近年来上市或未来 几年内有望上市的抗结核病新药。 表 1 国外2005—2015年间上市或可望上市的抗结核病新药 药品名称或种类 上市或可能上市年份 加替沙星 莫西沙星 LL3818(吡咯化合物) PA824(硝基咪唑类物质) SQ—lO9(二元胺类化合物) Pleuromuhillins 日本大冢公司专利化合物 TMC207(二芳基喹啉化合物) 新喹诺酮类药物 新硝基咪唑类物质 新大环内酯类抗生素 异柠檬酸裂合酶抑制剂 Inha抑制剂 阿里斯康公司开发化合物 甲基转移酶抑制剂 l9 n n ¨ n n ：。 ：2 砌 加 加 加 加 加 加 加 加 加 加 加 加 加 目前，国内、外研发的抗结核病药大多存在副作用大 (尤其对肝、肾的毒、副作用较大)和易发展耐药性等缺点。 每年耐药和多重耐药菌感染患者数持续上升，多重耐药菌 和药物的毒、副作用已成为抗结核化疗失败的主要原因。 近年来，国内研究者在中药对结核病的治疗作用、对结核杆 菌体外抑菌活性、对结核杆菌感染免疫力影响等方面进行 了大量研究，如猫爪草、苦参碱、大蒜素、白头翁和啤酒花等 都已被证实具有抗结核杆菌活性并试用于临床取得了良好 疗效。因此，有理由相信，从中药中寻找有效的抗结核病药 物前景光明。 4 国内临床用药 我国目前生产及临床应用的抗结核病药物分为三大 类：一是抗感染药物(如链霉素、利福霉素类抗生素，喹诺 酮类药物等)；二是化学合成药(如异烟肼、乙胺丁醇、对氨 基水杨酸钠、吡嗪酰胺等)；三是纯中药制剂。其中临床一 线治疗药物主要有异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪 酰胺和利福霉素类抗生素等；二线治疗药物有对氨基水杨 酸钠、乙硫异烟肼、卷曲霉素和环丝氨酸等。近几年，氟喹 了重要作用。随着抗结核病药物临床研究的深入，此类药 物的产品结构也在不断地调整，目前利福布丁、利福喷丁和 喹诺酮类药物已成为抗结核病治疗的重要药品。另外，抗 结核病用传统中成药的研发和应用也获得了一定进展。 总体来看，国内市场呈现由传统抗结核病药品种占主 导地位，同时老品种问竞争激烈等特点，抗生素类药品和化 学合成药占据了该市场95％以上的份额，中药制剂仅占百 分之几的份额。 5 国内医院用药状况 近两年，国内抗结核病常用药物市场呈现出上升趋势， 全国抗结核病药物市场销售额为3亿～3．3亿元，且每年以 5％一6％的幅度增长，与全球抗结核病药的增长率相近。 我国医院市场统计的抗结核病药主要是传统药物，如 利福平、异烟肼等。据IMS全国医院用药数据库统计，抗结 核病药用药金额近5年来经历了“w型”发展，2007年达到 历史新高(1．66亿元)。鉴于医院用药未将氟喹诺酮类药 物统计在抗结核病药大类中，故使得以传统药物为主统计 的抗结核病药增长幅度远低于抗感染药大类，用药金额统 诺酮类药物也被用于抗结核杆菌治疗，在联合治疗中发挥 计额也远低于实际金额。 表2 近几年抗结核病药用药情况 IMS全国医院抗结核病药用药统计数据显示，生物制 的份额最大，其后分别是乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等，临 剂草分枝杆菌混合液的市场份额最大。化学药中，利福平 床一线治疗药在整个抗结核病药市场中占主导地位。 表3 主要抗结核病药市场份额 抗结核病药中，利福平的增长势头最为强劲，其用药金 额年平均增幅超过20％。此外，利福喷丁也以大于 15％的 幅度在增长。相对而言，生物制剂的用药金额在减少。另 外，随着氟喹诺酮类药物在结核病治疗中的应用普及，链霉 20 素因副作用大等缘故，其用药金额明显萎缩，连年20％以 上的降幅在递减，2007年在抗结核病药市场中的份额已退 居末位。 制剂剂型方面，注射剂和口服制剂所占份额相当。因 上海医药 2009年 第3O卷 第1期 医院用药以中、重度患者为主，需药物起效迅速，因而注射 持平稳。 剂与口服制剂的比例分别为56％和44％，且此比例多年保 表4 主要抗结核病药用药金额增长情况 6 主要品种分析 6．1 链霉素 链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取得到的抗生 素，是临床最早应用的抗结核杆菌药物，能与结核杆菌核糖 核酸蛋白体蛋白质结合，起到干扰结核杆菌蛋白质合成的 作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌的生长。由于链霉素肌 肉注射的疼痛反应比较小，故适宜临床使用。只要使用对 象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人能够耐受其长期 注射(一般2个月左右)治疗。所以，数十年来，链霉素一直 是抗结核疗法的主要用药之一。 1958年，链霉素在国内开发成功，产品包括链霉素和 双氢链霉素等，近年来主要由华北制药、鲁抗医药、上海新 先锋四药和乐山三九长征药业这4家企业生产。2006年， 我国链霉素和双氢链霉素的产量合计为 1 910吨，较上年 增长 43．39％，其 中出 口量为 1 378吨，占总产 量的 72．18％，较上年增长 59．23％。 国内注射用链霉素主要由石家庄制药、华北制药、大连 美罗、上海新先锋、国药集团国瑞制药、山东瑞阳制药和山 东鲁抗医药生产，2006年这 7家药厂注射用链霉素的总产 量为1．495亿支，产量较上年增长 11．71％。从总体上看， 链霉素产品的集中度较高，前 3家企业占总产量的 84％。 华北制药与美国合资建成的河北华胜制药是世界上最大的 上海医药 2009年 第30卷 第 1期 链霉素生产基地，该公司的链霉素产量已居世界首位。 链霉素有较严重的副反应，特别是容易损害听觉神经， 甚至出现耳聋。所以，其在医院市场的用药规模已明显缩 小，目前正逐步淡出抗结核疗法一线用药范围。 6．2 利福平 利福平是利福霉素的半合成衍生物，对结核杆菌有高 度活性，对革兰阳性和阴性菌均有抑制作用，并且与其他抗 生素无重叠性副反应，口服吸收良好。 自1998年起，利福平原料药市场容量以年均20％的幅 度递增，2006年国内产量达419吨，其中沈阳抗生素厂和河 北新港药业是骨干企业，这两家企业的产量占总产量的 97％。来自海关的数据显示，2006年，利福平和衍生物及其 盐的出口量为 177．74吨，原料药年出口量接近总产量的一 半。我国利福平制剂生产厂较多，2000年生产厂有56家， 随着国家实施 GMP认证，2006年减少到24家。2006 年，全国总产量为 76 896万粒，较上年减少 28．70％，主要 生产厂上海延安万象、福建古田、成都锦华、上海衡山药业、 沈阳红旗制药和乐山三九长征药业这6家企业的产量约占 总产量的60％。 利福平是目前临床用量最大的结核病治疗一线用药品 种，近两年在全国大城市样本医院中都拥有较好的市场。 2007年，利福平的用量约占全部抗结核病药物的1／4，用药 21 金额占18％左右，位居用药金额排行的第2位。 6．3 利福喷丁 利福喷丁是上世纪 90年代上市的抗结核病新药，作用 比利福平强2～10倍。由于临床显示高效、低毒等优点，利 福喷丁在上市短短 10年间即已成为医院治疗结核病的常 用一线药物，2005—2007年的年均复合增长率达21．36％。 2005年以来，利福喷丁的国内主要生产商为无锡山禾 集团福祈制药和四川乐山三九长征药业。2006年，原料药 总产量6．85吨，目前国内供不应求，主要供应国内制剂厂 加工成片剂(胶囊)，基本上不出口。随着我国城乡居民收 入的不断提高和“新农合”的全面推广，预计利福喷丁的年 需求增长率将保持在 15％左右，原料药产量在3年内有望 超过 lO吨大关。 6．4 异烟肼 异烟肼由瑞士罗氏公司在20世纪5O年代初开发上市 后，迅速成为国际抗结核病药市场上的畅销药物。异烟肼 的问世彻底改变了结核病的治疗方案，被认为是医药工业 发展中的一大里程碑，在当时曾拯救了无数肺结核患者的 生命。直到现在，异烟肼仍被 WHO指定为第三世界国家 的一线抗结核病药，其临床用药量在所有抗结核病药中居 首位。 2002年 ，鉴于耐药性结核杆菌在世界各地蔓延 的事 实，WHO建议将异烟肼与其它抗结核病药联合使用，组成 “多联药物疗法”。值得一提的是 ，“异烟肼 +利福平 +乙 胺丁醇+吡嗪酰胺”四联药物疗法的价格最便宜，且对耐药 结核病人的疗效也好。 我国在 1956年开始投产异烟肼，至2000年，我国异烟 肼的总产量已达1 800吨，出口量约占3成左右，获得国家 生产批文的原料药生产商多达数十家。近几年的出口市场 萎缩明显，2006年的原料药总产量仅231吨，生产商主要是 北京赛科药业和浙江台州江北药业。异烟肼片剂产量则连 续多年保持增长，2005年、2006年分别增 长 88％ 和 11．87％，说明国内原料药产能远远超过制剂需求水平，而 结核病发病率回升导致异烟胼片剂的需求增加。 6．5 乙胺丁醇 目前，我国乙胺丁醇原料药主要由上海五洲药业等少 数几家企业在生产 ，2006年的总产量为 19．09吨，近几年增 长平缓。 研究发现，将乙胺丁醇与左氧氟沙星、加替沙星等其它 抗结核病药物配伍使用，能明显提高对耐药结核杆菌的治 疗效果，所以国外将乙胺丁醇视作为新型抗结核病药的“增 效剂”。预计今后几年，乙胺丁醇仍将保持现有的市场份 额。 6．6 喹诺酮类药物 左氧氟沙星：该药具有出色的抗鸟型分枝结核杆菌作 22 用，已成为国际抗结核病药市场上的一个重要药物，年销售 增长率达20％。我国在2002年正式投产左氧氟沙星，由于 当时国内医院普遍对结核杆菌的耐药性感到棘手，故对耐 药结核杆菌有活性的左氧氟沙星一上市，即受到了临床医 生的欢迎。再加上左氧氟沙星的价格大大低于利福霉素类 抗生索，因此，左氧氟沙星很快成为国内抗结核病药市场上 的新宠。 2007年，我国左氧氟沙星原料药产量突破400吨大关， 达到474吨，其中40％用于出口，年增幅达30％。 加替沙星：加替沙星的作用与左氧氟沙星相当，但价格 比后者贵一些。尽管如此，加替沙星在国内市场上仍有不 俗的表现。 2003年，国家食品药品监督管理局共计批准 l8家药厂 生产加替沙星原料药。2007年，全国加替沙星原料药产量 已接近83吨，比上年增长 17％，我国已成为全球加替沙星 的主要生产国之一。虽然加替沙星的零售价比左氧氟沙星 贵60％ ～80％，但由于其具有耐药性潜力低于左氧氟沙星 及体内生物利用度较高等优点，加替沙星在上市后短短几 年间的销量已增长了 10倍。 加替沙星作为一线抗结核病药，如与乙胺丁醇、异烟 肼、吡嗪酰胺等老药组成复方合剂则效果更好。在可以预 见的将来，加替沙星有望超过左氧氟沙星而成为抗结核病 药中增长最快的品种之一。 7 市场前景展望 全球结核病发病情况至今仍极严重。为此，WHO已将 结核病列为目前发展中国家的主要传染病种之一。 2006年1月，包括 WHO在内的“控制结核伙伴关系” 启动了2006—2015年“控制结核全球计划”。该计划的目 标包括：治疗5 000万例结核病患者；拯救 1 400万人的生 命；使300万例艾滋病毒／结核杆菌合并感染者获得逆转录 酶抑制剂；治疗 80万例耐多药结核病患者；到2010年上市 40年来第一个新的抗结核病药物；到2015年研制出一种新 的疫苗；在保健服务点提供快速、廉价的诊断检测服务。 中国卫生部在2006年4月公布，我国现有500万例结 核病患者。根据此数据，有专家预测，国内抗结核病药市场 规模在20亿元以上。然而，现实的市场用药总额距离理论 上的市场容量却有相当大的差距，这是因为我国结核病患 者中有80％在农村，真正在接受治疗的结核病患者数只有 60万。接受治疗的患者比例低，一个很重要的原因是有些 患者尚未被发现。此外，患者尚未认识到已患病及自身环 境难以接受到正规治疗也是不可忽视的原因。截至2005 年年底，WHO的目标是传染性结核病人发现率达到70％， 我国的传染性结核病人发现率估计明显低于这一目标。 按照国务院要求，“2010年结核病的全民知晓率达到 上海医药 2009年 第30卷 第1期 _。l 0 · l|t 。 | | ‘' ．． Il 攀 囔≥GENERAL INVESTIGATION 医药行业2008年回顾与2009年展望 干荣富 (国药控股股份有限公司 上海 200002) 2008年大事不断，医药行业也不例外。从年初的“肝素 钠事件”，到人血白蛋白的紧缺、原料药涨价，几乎连续不断。 同时，自然灾害和重大疾病也对医疗、医药行业产生了重大 影响，其中最重大的要算地震和手足口病的发生。此外，10 月份公布的《关于深化医药卫生体制改革的意见(征求意见 稿)》在医药生产、流通与使用领域已成为讨论的焦点，政策 和制度的变化在全国老百姓中成为关注的热点。 1 2008年医药行业之回顾 1．1 世界医药市场概述 医药行业不属于周期性的行业，其应对经济变化的能 力较强。故而与美国次贷危机引发的全球金融危机相比， 医药市场所受的影响相对较小。据美国权威医药咨询机构 IMS 10月29日最新发布的2009年全球医药市场发展预测 报道，2009年全球医药市场的增速将与2008年相当，保持 在4．5％ ～5．5％的水平，市场销售额将超过8 200亿美元。 2008年对于我国药企来说是充满商机的一年，在全球 医药制造中心向亚洲转移的趋势带动下，我国会有越来越 多的企业仿制到期的专利产品，更多地承接原料药、制剂等 产品的国际生产、研发外包，开展药品委托临床试验，更广 泛地参与国际分工与更细分化的协作。 1．2 我国医药工业概况 1．2．1 医药工业总体情况 总产值持续增长。1—10月累计，医药制造业完成工 业总产值6 414．66亿元，同比增长26．45％；医疗设备及器 械制造业 同比增长 31．82％；化学药 品制造业 同比增 长 25．16％；中成药制造业同比增长22．46％；生物、生化制品 制造业同比增长29．87％。 销售产值保持增长。1—10月累计，医药制造业实现 销售产值6 110．93亿元，同比增长27．66％；化学药品制造 业同比增长26．21％；中成药制造业同比增长 24．04％；生 物、生化制品制造业同比增长30．01％；医疗设备及器械制 造业同比增长 31．49％。 出口下滑。1—10月累计，医药制造业完成出口交货 值607．38亿元，同比增长 18．53％。10月是我国医药产业 出口受影响较明显的一个月，当月实现出口交货值为57．4 亿元，同比增长5．72％，是年度内最低水平。 据国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所预 测：到2008年末，药品生产销售收入约8 000亿元，药品生 产利润总额约850亿元，出口交货值约 770亿元，可望创造 新的历史最好水平。 运用国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所 “中国医药经济分析系统”数学模型进行的定量预测显示： 2008年医药七大子行业工业总产值约为 8 300亿元，同比 增长24．3％左右；化学药品制剂工业总产值为2 300亿元， 同比增长约22．2％左右；中成药工业总产值为 1 790亿元， 同比增长 21．6％。 1．2．2 医药工业生产分类统计 根据中国化学制药工业协会的统计数据，无论是原料 药生产或出口，还是制剂的生产，都有不少的大类出现不同 程度的负增长(表 1)。笔者在制剂生产统计表中特将上海 的情况予以罗列，可以发现上海医药生产不尽人意，被统计 的制剂共有 14类，但有 10类的同比增长低于全国水平，其 中有8大类出现负增长(表2)。 金融海啸的蔓延波及到加人W'I'O的世界各国，中国也 不例外，我们的实体经济医药产业也受到了影响，特别是在 出口贸易方面，出现了明显下滑。根据中国健康网的汇总 报道，笔者把2008年1—10月份我国医药产业的部分指标 汇总成表3。而表4则是把总产值与出口交货值按区域排 序，统计表除了列出大区域外，还列出前 l0位以及上海和 位序最后的地区，由此可以发现上海地区完成的情况的确 不理想。 80％”。如果能达到这个目标，到2010年，抗结核病药市场 的规模将会得到大大扩展。假设500万例结核病患者全部 就医，农村的抗结核病药市场就将增至现在市场规模的8 倍。更重要的是，国家对建设社会主义新农村的高度重视， 上海医药 2009年 第3O卷 第1期 以及第三终端市场的逐步活跃，相信抗结核病药在农村市 场将迎来重大机遇。 (收稿 日期：2008—11—14) 23