心脏淀粉样变性诊断与治疗(附病例介绍与分析)

· 1150· 2006年 12月第34卷第 12期 Chin J Cardiol~Decerr !： ：! 心脏淀粉样变性诊断与治疗(附病例介绍与) 马爱群 吴格如 心脏淀粉样变性 (cardiac amyloidosis)指淀粉样物质在 心脏内沉积，临床上常表现为限制性心肌病或难治性心力衰 竭伴有或不伴有各种类型传导阻滞。心脏淀粉样变性见于 多种系统性淀粉样变性。 根据淀粉样蛋白质前体物质的化学性质系统性淀粉样 变性可分类为：免疫球蛋白轻链(AL)导致的原发性淀粉样 变性(骨髓瘤相关性淀粉样变性)；transthyretin(A13"R)相关 的遗传性淀粉样变性；老年性系统性淀粉样变性；反应性(继 发性)淀粉样变性；B 微球蛋 白(AI3 M)导致的透析相关的 淀粉样变性。其中 AL导致的原发性淀粉样变性是最常见 的心脏淀粉样变性，其次是 ATrR型遗传性淀粉样变性和老 年性系统性淀粉样变性，其余两种类型少有心脏受累。淀粉 样变性预后差，心脏受累后预后更差。近 l0年来新的治疗 方法已能成功阻断少数系统性淀粉样变性的发展，改善部分 患者临床表现，但对心脏淀粉样变性患者改善不显著。 一 、淀粉样变性分型及特点 1．原发性淀粉样变性(骨髓瘤相关性淀粉样变性)：淀 粉样物质前体为免疫球蛋白轻链蛋白N末端，由5％一10％ 单克隆增殖的浆细胞产生。浆细胞数量、克隆程度和骨髓浸 润程度与患者预后负相关。以往认为多发性骨髓瘤导致的 AL淀粉样变性与原发性 AL淀粉样变性不同，其骨髓活检 浆细胞 比例 >20％ ，表现幼稚，存在溶骨性骨质破坏。但近 年研究表明，以往认为的所谓原发性淀粉样变性，随时间推 移大多转变为多发性骨髓瘤，故又称之为骨髓瘤相关性淀粉 样变性。 原发性淀粉样变性为最常见的淀粉样变性类型，平均发 病年龄60岁左右，男女比例接近。至少 25％患者有慢性心 力衰竭，50％患者有心脏表现，近 2／3患者超声心动图异常 提示心脏受累。常有低血压和体位性低血压表现。大部分 人死于心力衰竭或心律失常。常同时并存一些特异临床表 现，超过40％患者有肾原性蛋白尿(I>3 g／d)，28％患者有腕 管综合征，还可有感觉-运动周围神经病、肝脏肿大、脾脏肿 大和相对少见 的巨舌症。确诊后平均生存 期为 1．08年 (0．83～1．25年)，但合并有 心力衰竭患者平均生存期为 0．75年(0．59～1．00年)，明显短于无严重心脏受 累患者 [2．34年(1．58～2．92年)]。服用秋水仙碱或马法兰，联合 应用强地松龙和秋水仙碱治疗并不明显改善患者预后。近 年来大剂量静脉应用马法兰加干细胞移植治疗明显改善患 者预后：Boston医学中心 701例患者中312例患者进行心脏 作者单位：710061陕西省西安交通大学医学院第一医院心内科 ． 继 续 教 育 园地 ． 移植，平均随访 4年 ，54％治疗患者存活，平均存活期为 4．6 年，而对照组仅为1年，其中有心脏受累患者平均存活期为 1．6年，对照组5个月。但是合并严重心脏淀粉样变性的患 者因为化疗的心脏毒性作用和激素导致的水钠潴留而不能 耐受这一治疗。少数患者进行了心脏移植，但术后5个月又 发现移植心脏有淀粉样物质沉积，患者30个月后存活期较 其他心脏移植患者明显缩短，因此该治疗对于 AL淀粉样变 性仅仅是姑息治疗。 2．遗传性淀粉样变性 ：常染色体显性遗传，最常见致病 基因为 transthyretin，已发现 100多种突变，生成淀粉样物质 前体 transthyretin(1TrR)变异体。其他突变蛋白包括纤维蛋 白素原 Aa、溶菌酶、载脂蛋白A—I和肌动蛋白。通常表现有 周围神经病变、自主神经功能障碍(胃肠道症状)、肾脏损害 和心肌病。没有巨舌症，肾脏和心脏损害较 AL淀粉样变性 少见，预后也较好。临床表现因突变不同而不 同，30位点缬 氨酸替换甲硫氨酸最常见 (Val30Met)，由此分为 Val30Met AITR型和非 Val30Met A13"R型。Val30Met AITR型有多种 心脏传导异常，常需要安装起搏器，但很少发生心力衰竭。 非 Val30Met ATrR型患者常有严重的心脏症状，包括难治性 心力衰竭，尤其是以腕管综合征为首发症状的患者。该型患 者大部分发病年龄较晚，没有明显家族史 ，常表现为散发并 被误诊为原发性系统性淀粉样变性。还有一些突变无心脏 受累。 遗传性淀粉样变性异常蛋白1TrR主要由肝脏产生，因 此肝脏移植成为其最重要和有效的治疗方法，可改善患者预 后。Val30Met AITR患者 5年存活率 比非 Val30Met ATI'R 患者好 (80％ 比59％)，主要是因为两类患者心脏受累程度 不同。部分患者移植前已有心脏受累，术后心脏仍进行性恶 化——超声心动图心室壁增厚，左室射血分数值降低。心脏 受累的家族性淀粉样变性患者进行肝脏和心脏联合移植，术 后存活患者没有心脏疾病进展或复发。 3．老年性系统性淀粉样变性(SSA)：SSA的淀粉样物质 为野生型(未突变)，ITm 。SSA与衰老有关，大于 80岁的老 年人 SSA发生率为 22％ ～25％。与其他器官 比较，SSA心 脏受累最常见并最严重，主要影响心房(9l％)，其次少见的 是主动脉或整个心脏。既往曾认为 SSA心脏受累是 良性过 程，但尸体解剖发现，它可导致心力衰竭 、心房颤动和其他传 导系统障碍，是严重心脏功能不全的原因之一。患者通常在 发现病因前数月到数年即表现有慢性心力衰竭。可有心房 颤动或传导障碍并需要安装起搏器。其他心电图表现为 QRS波低电压，类似急性心肌梗死表现。SSA心脏受累患者 维普资讯 http://www.cqvip.com 2006年 l2月第34卷第 l2期 Chin J Cardiol，December2006，Vol⋯34 No．12 预后较好，即使有心力衰竭，平均生存时间仍近5年。SSA 导致的心力衰竭对药物治疗的反应比其他型淀粉样变性好。 4．继发性淀粉样变性：由于全身感染急性期产生反应 性淀粉样纤维 ，如结核、麻风、风湿性关节炎、家族性地中海 热、感染性肠综合征、慢性肺部疾患和慢性感染。继发性淀 粉样变性心脏病变较其他类型少见，一旦超声心动图表现有 心室壁明显增厚、室壁运动异常，预后差。 5．透析相关淀粉样变性：见于慢性肾功能衰竭进行血 液透 析患 者，主 要是 B：微球 蛋 白淀 粉 样 亚单 位 纤维 (AI3：M)在骨骼 和关节沉积 ，引起 腕管综合 征和骨关节 病变。 二、心脏淀粉样变性临床表现 由于淀粉样物质浸润并在间质沉积，替代了正常的心肌 收缩成分，导致细胞代谢、钙离子转运、受体调节的改变和细 胞水肿。早期为心脏舒张功能障碍以后发展到限制性心肌 病，有右心衰竭的症状和体征 ：颈静脉压增高、右室奔马律、 肝脏肿大和外周水肿。部分患者发展为难治性充血性心力 衰竭。如果影响到心脏传导系统可导致多种难治性心律失 常，最常见的是传导阻滞和心房颤动，严重时需安装临时起 搏器。肺血管淀粉样变导致肺动脉高压和肺原性心脏病。 特征性心电图和超声心动图改变 ：心电图表现为 肢体导联低电压和胸前导联R波递增不良(类似于恢复期 前间壁心肌梗死波形)。常伴有心房颤动和传导阻滞。超声 心动图表现为心室壁和室间隔明显对称性肥厚 ，左室心腔正 常或缩小 ，左室舒张功能减退，合并有心肌特征性回声增强 (颗粒状闪烁样表现)。此外还可有心房扩大，瓣膜增厚或 反流，心包积液，和伴有心室充盈压增高的限制性表现(晚 期)。 心肌锝 99m焦磷酸盐(Tc-99Ill-PYP)闪烁照相表现为同 位素浓集的阳性影像 (因锝 99m焦磷酸盐可以结合到与淀 粉样纤维相关的钙分子上)。 其他：原发病的表现。 三、心脏淀粉样变性诊断 1．临床诊断线索 ：(1)限制性心肌病，明显右心衰竭患 者。(2)已知有系统性淀粉样变性而左心衰竭患者。(3)不 明原因的低血压或体位性低血压而心率固定患者。(4)明 显肾损害而血压不高患者。(5)确诊的淋巴浆细胞疾病患 者。(6)原(自)发性骨折而伴心力衰竭患者。(7)超声心动 图心室壁和室间隔明显对称性肥厚 ，左室心腔正常或缩小， 左室舒张功能减退，而血压不高者；心肌回声增强(颗粒样闪 烁)者，对于心脏淀粉样变性诊断的敏感性为 87％。特异性 达81％。(8)标准肢体导联低电压和胸前导联 R波递增不 良(类似于恢复期前间壁心肌梗死波形)伴房室传导阻滞和 心房纤颤者。 2．心脏淀粉样变性确定诊断的依据 ：(1)超声心动图表 现为心室壁和室间隔明显对称性肥厚、左室心腔正常或缩 小、左室舒张功能减退、而血压不高患者，伴心肌回声增强 (颗粒 样闪烁)，对 于心脏 淀粉样 变性诊断 的特异 性达 100％。(2)心电图表现为QRS波低电压，与心室壁明显增 厚、心肌回声颗粒样闪烁相结合，即可诊断心脏淀粉样变性， 因为其他原因导致的左心室肥厚 QRS波为高电压。(3)病 理确诊：以往认为证实淀粉样物质在活检组织中沉积是心 脏淀粉样变性的惟一方法。心内膜活检是心脏淀粉样变性 最直接的确诊方法。但如果在心脏以外活检发现淀粉样物 质沉积 ，结合超声心动图、心电图特征性改变，也可诊断，无 需再做心内膜活检。这些部位包括舌头、皮下脂肪垫、肾脏、 骨髓、胃黏膜、直肠黏膜等。皮下脂肪垫活检结合骨髓刚果 红染色对淀粉样变性患者组织学诊断率达 9o％。确定淀粉 样物质沉积可用 HE、龙胆紫、结晶紫和硫磺素染色，但刚果 红染色在偏光下产生苹果绿样折射是淀粉样变性最特异的 染色。也可在电子显微镜下观察淀粉样物质沉积。 3．组织分型：用针对不同淀粉样物质的抗体进行免疫组 织化学染色来区分不同类型的淀粉样变性：淀粉样物质相关 蛋白(AA)、淀粉样物质 K(AK)、淀粉样物质 (A )、AB：M 和淀粉样物质、transthyretin(ATTR)。一些特异蛋 白类型可 通过免疫电子显微镜染色 AK、Ah、血浆淀粉样物质 A、ATYR 和载脂蛋白A-I确定。对于遗传性淀粉样变性还需要对淀 粉样蛋白前体物质进行基因分析。 四、治疗与预后 心脏淀粉样变性治疗包括基础病治疗和心脏对症治疗。 基础病治疗根据淀粉样物质产生和类型而采用化疗 、自体干 细胞移植和心肝联合移植等，均能改善患者预后。心脏对症 治疗只缓解症状，并不能明显改善预后。对于限制性心肌病 舒张功能障碍，右心衰竭患者可小心应用血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)，长效硝酸盐和利尿剂。钙离子拮抗剂和 B 受体阻滞剂由于负性肌力作用而慎用。地高辛通过淀粉样 纤维与细胞外膜结合，敏感性和毒性增加，应禁用或慎用。 心房颤动可用伊布利特和胺碘酮治疗 ，同时应进行抗凝治 疗。对有症状的心动过缓和高度心脏传导阻滞 ，应安装起搏 器治疗。 淀粉样变性预后较差 ，无论何种治疗方法，出现心脏受 累后预后更差，发生慢性心力衰竭后平均存活期为6个月。 左心室壁增厚与存活率负相关并与心力衰竭严重程度密切 相关。右心室扩张说明心脏受累更严重，平均存活期仅4个 月。血浆脑钠尿肽水平 (BNP)，前脑钠尿肽(pre．BNP)N端 和心脏肌钙蛋白水平是心脏淀粉样变性患者预后判断的敏 感标志物。 五、病例报告分析 患者女性，58岁。气短伴下肢水肿2个月人院。超声 心动图示“肥厚型心肌病”。近5天患者气短加重，不能平 卧。发病后有间断慢性腹泻。 查体：体温 37~C；脉搏 82~／min；呼吸 20~／min；血压 110／70 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。半卧体位。前胸皮 肤少量出血点。浅表淋巴结不大。舌体胖大，双侧颈静脉充 盈，甲状腺 I度肿大。胸廓对称，左侧呼吸动度减弱，语颤减 弱，第8后肋下叩实音，呼吸音低，右肺正常。心尖搏动位于 维普资讯 http://www.cqvip.com 2006年 12月第 34卷第 12期 Chin J Cardiol，December 2006，Vol⋯34 No．12 第5肋间左锁中线外 1 cm，心界向左扩大，心率82~／min， 律齐，S，不低，A2>P2，心尖部及胸骨左缘 3、4肋间2／6级收 缩期吹风样杂音，不传导。腹平软，肝肋下可触及，脾未触 及。双下肢轻度水肿。入院后胸片示心影普大，左侧胸腔积 液。心电图电轴左偏，肢导联低电压，一度房室传导阻滞，左 前分支阻滞。超声心动图示心室壁增厚、左房增大，舒张功 能障碍、心肌回声增强、颗粒样闪烁，少量心包积液。头颅正 侧位片、骨盆平片未见异常。肝 、胆、胰、脾、双肾 B超未见异 常。肝肾功能、血脂、OGIT、胰岛素释放试验、凝血四项、结 缔组织全套、免疫球蛋白、甲状腺功能均大致正常；血 132一MG 3078 mug／m]、尿 132．MG>2500 mug／IIll。病理检查：腹壁脂 肪和皮肤活检示表皮轻度萎缩，真皮小血管周围可见炎性细 胞浸润 ，纤维脂肪及皮肤组织刚果红染色阴性。心内膜活检 示心肌间质及小动脉壁有粉红色淀粉样蛋白沉积，部分心肌 细胞明显受压萎缩，血管壁明显增厚。刚果红及高锰酸钾氧 化刚果红染色均阳性。 临床诊断：心肌淀粉样变性(原发性 AL型淀粉样变 性)。 患者拒绝马法兰治疗 ，给予利尿剂对症治疗 出院，5个 月后随诊死亡。 诊断思路：(1)中年女性患者，主要表现为胸闷、气短伴 下肢水肿和胸腔积液，入院后常规心脏超声检查发现患者主 要为心室壁明显增厚，限制性舒张功能障碍。此类心脏可见 于肥厚型心肌病、高血压性心脏病、心脏淀粉样变性及嗜酸 。 ．r波依定。 ．r’ t●■●托膏尔一■冀．一券一童 ■^—■- ●■■■■默 性粒细胞增多症等疾病。心电图示肢导联低电压伴传导阻 滞，基本可除外肥厚型心肌病和高血压性心脏病等常见病， 因为这两型心电图应为高电压。血常规正常除外嗜酸性粒 细胞增多症，需高度怀疑心脏淀粉样变性。(2)结合患者其 他系统表现：舌体胖大，慢性腹泻和体位性低血压(自主神经 障碍)，皮肤出血点(小血管受累)，血尿 B2一MG增高(肾脏 受损)，免疫球蛋白正常，头颅和骨盆x片未见异常，基本可 考虑为系统性淀粉样变性。(3)确诊先取心外组织(腹部皮 下脂肪和皮肤)活检染色，未能发现淀粉样物质。最终取心 内膜活检刚果红染色确诊。(4)患者由于心脏受累严重，又 拒绝化疗，仅给予心脏对症治疗，故预后差，存活5个月死 亡。 多选思考题： 1．病例报告患者最有可能的诊断是： A．肥厚心肌病；B．结核性心包胸膜炎；C．肾小球肾炎； D．心脏淀粉样变性。 2．心脏淀粉样变性的诊断依据是： A．心电图表现低 电压 ；B．超声心动图表现心室肥厚 ； c．超声心动图表现回声增强，颗粒样闪烁 ；D．以上全是。 3．治疗药物是 ： A．马法兰；B．皮质激素；C．利尿剂；D．以上全是。 (收稿 日期：2006—10-26) (本文编辑 ：宁田海) 本栏目由阿斯利康赞助 本刊继续教育园地答题卡第 12期幸运读者 ． 读 者 ．作 者 ．编者 ． 为鼓励和感谢广大读者积极参与本刊的继续教育活动，在每月的例行定稿会上，由参会编委从前一个月收到的数千份答 题卡中抽取 10名幸运读者，这 1O名幸运读者除获得学分证书外 ，还将获得本刊赠送的奖品一份(本期奖品为中华心血管病杂 志2006年第34卷增刊)。现将20o6年 12月的幸运读者名单公布如下： 李志刚(山东省宁津县人民医院内科)；李青(陕西省商洛市中心医院内三科)；张瑞保(安徽省寿县寿春镇沙果巷寿县疾 病预防控制中心地病慢病预防控制科)；杨勇(江苏省苏州市盘胥路855号苏州化工职业病防治院内科)；桂平[北京海淀区中 央党校(北医三院中央党校院区)医院内科]；肖荣玲(杭州市萧山区第一人民医院急诊科)；左斌(四川省宜宾市文星街一医 院高知楼3单元6号)；王群让(陕西省咸阳市渭阳西路52号核工业咸阳215医院心血管内科)；陈宝伟(河北省廊坊市安次 区东沽港镇桃园村华康诊所)；马健(山东省齐河县人民医院内科)。 维普资讯 http://www.cqvip.com