胰高血糖素样肽—1受体激动剂对中枢神经系统的作用

国际内分泌代谢杂志2011年7月第 31卷第4期 Int J Endocrinol Metab，July 2011，Vo1．31，No．4 胰高血糖素样肽一1受体激动剂对中枢 神经系统的作用 傅铮 匡洪宇 郝明 【摘要】 胰高血糖素样肽一1受体(GLP一1R)激动剂通过 GLP一1R刺激胰岛素分泌并改善胰岛细 胞的状态，现已成为糖尿病领域研究热点。已证实 GLP一1R在中枢神经系统有广泛表达，中枢应用 GLP一1R激动剂后其可发挥保护神经细胞、调节食欲、调节认知功能等一系列作用，体现了其在中枢神 经系统应用的潜质与价值。 【关键词】 胰高血糖素样肽一1受体；胰高血糖素样肽一1；中枢神经系统；神经病变 Effects of glucagon—like peptide-1 receptor agonists on the central nervous system FU Zheng，KUANG Hong—yu，HAO Ming．Department of Endocrinology，The F n Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150001，China Corresponding author：KUANG Hong—yu，Email：kuangzou2010@ yahoo．COrn．cn 【Abstract】 Agonist of glucagon—like peptide一1 receptor(GLP一1R)can stimulate insulin secretion and improve the physiological state of islet(．．ells effectively though binding its receptor．It has become a hot topic of diabetes．Studies have shown that GLP一1 R was widely expressed in the central nervous system．Agonist of GLP一1 R nlay play some effects in the central nervous system，such as protection of nerve cell，regulation of appetite，influence of cognitive function，etc．These can reflect its potential applications and value． 【Key words】 Glucagon like peptide一1 receptor；Glucagon like peptide—l；Central nervous system；Neu— ropathy (／nt J EndocrinoZ Metab，2011，31：264—267) 胰高血糖素样肽．1(GLP．1)由正常人体的肠道 内分泌细胞和中枢神经元产生，是重要的肠促胰岛 素。GLP一1受体(GLP一1R)属于G蛋白耦联受体 B 家族中的胰高血糖素受体亚家族。GI P一1与不同部 位的受体结合后可产生不同的作用，与表达于胰腺 上的受体结合后可刺激胰岛素分泌，有效降低血糖 水平，改善胰岛细胞的生理状态。目前多项研究证 明 GLP一1及GLP一1 R在中枢系统广泛表达并发挥多 种重要的生理作用。本文就 GLP一1R激动剂在中枢 神经系统的作用进行综述。 1 GLP-1及其受体在中枢神经系统的分布 GI P．1 R主要表达于脑干、穹隆下器官、下丘脑、 大脑脚问核、下橄榄体和孤束核等区域的神经细胞 上。而GLP．1大多局限于延髓的孤束核和脑干的 DOI：10．3760／cma．j．issn．16734157．20l1．04．015 基金项目：国家自然科学基金资助项 目(30873392)；中国博士 后科学基 金面上 资助项 目(20090451019)；省 博士 后基金项 目 (LRB08-4(15) 作者单位：150001 哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科 通信作者：匡洪字，Email：kuangzou2010@yahoo．com．cu · 综 述 · 延髓腹外侧核 J¨。GLP．1可通过血一脑屏障，但因其 药效短不作为药物的最佳选择。相比之下其类似物 如exendin的结构稳定并能通过血脑屏障，鼻内给 药也很容易进入脑，分布并作用于中枢神经组织，因 此具有较好的用药前景。 2 GLP．1及其受体激动剂在中枢神经系统的作用 2．1 保护中枢神经细胞 糖尿病所引起的内环境 紊乱会促进 中枢神经系统疾病 的发生和发展。 GLP．1不仅调节血糖还会对中枢神经系统有直接的 保护作用，GLP．1可调节中枢神经细胞的轴突生长 及存活，并能抵御兴奋性细胞死亡和氧化应激，降低 脑内p淀粉样多肽(Ap)水平，改善胆碱能神经传 递，调节神经细胞内钙稳态等 。 GLP．1R激动剂对中枢神经系统的保护作用已 于多种疾病的模型中得到证实。在阿尔兹海默病模 型中，GLP．1可降低内源性 AI3水平，抵御由al3和 铁离子诱导的神经细胞死亡。GLP-1及其长效类似 物 exendin-4可以完全抑制谷氨酸盐所引起的海马 神经细胞凋亡，减轻鹅膏蕈氨酸导致的基底前脑胆 国际内分泌代谢杂志 2011年7月第 3l卷第4期 Int J Endocrino]Metab，July 2011，Vo1．3l，No．4 碱能神经元乙酰胆碱转移酶的降低。在脑梗死的模 型中， 等 发现 exendin-4能减小梗死灶和改善运 动功 能。在 1．甲基_4一苯基一1，2，3，6四氢 吡 啶 (MPTP)诱导的帕金森病模型中，MPTP选择性损害 了多巴胺能神经细胞并影响了运动功能，exendin-4 的预先用药可以明显抑制这种损伤。严重的癫痫发 作导致脑损害的小鼠模型也显示，GLP-1对神经细 胞具有保护作用。GLP—i可以抑制因神经营养因子 而引起的神经细胞凋亡，这种凋亡正是神经变性疾 病的发病机制之一_5 。因此 GLP—lR激动剂可能会 对阿尔兹海默病、血管性痴呆和帕金森病等中枢神 经变性疾病有预防及治疗作用。 GLP．1 R激动剂对神经细胞作用机制的研究还 不是很明确，其主要通过磷酸化激活 cAMP相关蛋 白来实现。此外，还可维 持细胞 内钙离 子的稳 定 J。cAMP能进一步激活下游的信号转导系统， 主要为蛋白激酶 A(PKA)和 cAMP调节的鸟嘌呤核 苷酸交换因子(GEF)。研究发现 GLP一1对神经的 保护作用 可被 Rp—cAMP(可以阻断 cAMP激活 PKA)消除，提示 PKA参与其中。磷脂酰肌醇 3激 酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是另外 两个重要信号途径，exendin-4通过上述途径抑制 6一羟基多 巴胺 (6-OHI)A)诱导 的人 类神经 细胞 SH．SY5Y凋亡 E 3]。 此外，GLP一1 R激动剂还具有抗氧化和减低毒性 物质对神经细胞损害的作用。Cabou等 研究发现 侧脑室内灌注 exendin-4，可降低下丘脑的氧化型谷 胱甘肽与总谷胱甘肽的比值和活性氧的含量。体外 培养大鼠大脑皮质和中脑腹外侧细胞的实验发现， exendin-4可以减少低氧及儿茶酚胺能毒素对神经 细胞的致死作用，防止中枢神经元兴奋性中毒 J。 2．2 调节食欲 下丘脑是中枢调控摄食的基本部 位。目前认为 GLP一1是一种下丘脑抑制食欲因子，中 枢应用 GLP一1可显著抑制食欲和引起饱腹感，外周注 射 GLP一1可依赖中枢神经系统发挥厌食作用 J。 GLP一1R激动剂引起厌食的机制可能是通过调 节食欲中枢产生。生理性的 GLP．1及其受体分布 是其发挥厌食作用的基础，GLP．1的表达大多局限 于孤束核和延髓腹外侧区，随着这些神经细胞的伸 展，轴突分布脑的很多区域，包括室旁核(PVN)、弓 状核(ARC)和背内侧核(DMN)。GLP一1R表达于接 受GLP．1神经纤维的区域，包括PVN、DMN和ARC 等。Parkinson等 外周应用 GLP．1后使用锰增强 核磁共振(MEMRI)观察这些脑的信号强度变化，发 现 PVN区信号明显降低，问接证明了 GLP-1对食欲 中枢的调控作用。 但也有观点认为 GLP．1的这种厌食作用主要 是通过促进下丘脑促 肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)的释放来实现的。CRH也是下丘脑抑制食 欲因子，中枢应用 CRH可显著减少夜间摄食行为和 禁食诱导的摄食行为。解剖学上 GLP一1神经元轴 突从孤束核发出并与释放 CRH的神经元细胞形成 突触结构。Gotoh等 研究发现，脑室内灌注 GLP一1 可以产生厌食作用，同时检测到CRH在脑内的表达 量增加，而降低的食欲可以被 仅一hCRH(一种 CRH 抑制剂)所逆转，推测 CRH可能是 GLP-1发挥厌食 作用的重要环节。 另外，Williams等 研究发现，GLP一1具有神经 调节效应，通过影响投射于 胃的迷走神经背核 (DMV)和迷走神经复合体(DVC)来抑制胃的运动， 在一定程度上也引起厌食作用。GLP一1R激动剂在 中枢与外周都可抑制食欲，外周的抑制食欲作用也 不可忽视，GLP．1 R激动剂在周围神经主要通过调节 味觉敏感性来影响食欲 ¨。 另外，中枢应用 GLP．1可直接通过交感神经系 统介导影响脂肪细胞的代谢、降低脂肪的储备，所以 GLP．1R激动剂在减重药物研究方面也有很好 的 前景 “]。 2．3 调节认知功能 海马在学习和记忆的过程中 发挥重要作用，它参与近期记忆、情景记忆的形成， 还参与第一、二级记忆 的转移。GLP一1与 GLP．1R 都在海马内有表达，表明GLP一1R激动剂可能对认 知有调节作用。 用被动回避实验观察到脑室内给予 GLP．1可 缩短反应的潜伏期，转染 GLP．1R的大鼠表现出更 强的学习记忆和识别能力，说明 GLP．1R激动剂可 以影响学习记忆的形成和维持。Porter等 研究中 同样发现长效 GLP-1类似物利拉鲁肽(1iraglutide) 在调节糖代谢之外还有增强认知功能和保护海马细 胞突触的作用。并有研究发现预先给予 GLP一1类 似物 Val(8)一GLP一1(7-36)可以有效的逆转 ABl40 对空间学习和记忆的损害 引¨。 2．4 调节 自主神经功能 2．4．1 调节迷走神经 中枢应用 GLP一1R激动剂 可抑制胃的排空功能，此作用与迷走传入神经有关， GLP一1R激动剂也能通过中枢的促肾上腺皮质激素 国际内分泌代谢杂志2011年 7月第 3l卷第4期 Int J Endocrinol Metab，July 201l，Vo1．31，No．4 释放因子(CRF)促进结肠的运动[14]。外周灌注 GLP·1可以明显的抑制低血糖引起的胃运动、胃酸 分泌、胰腺碳酸氢盐和蛋白酶的分泌，这与 GLP一1 对脑内迷走神经运动核的抑制有关。Wan等H 发 现 GLP一1对投影于胰腺的迷走神经元突触间电位 ， 具有兴奋和抑制的双重作用。但也有研究发现， GLP一1同样可抑制去迷走神经传人动物的胃运动， 这种抑制作用可能是中枢神经系统直接作用的结 果 。¨ 。以上作用提示 GLP．1R激动剂在自主神经 病变中可能有一定的临床应用价值。 2．4．2 调节交感神经 GLP。1R激动剂的中枢给药 可呈剂量依赖性的增加血压和心率，使大鼠自主神 经控制区的儿茶酚胺神经元(把冲动传给交感神经 节前元)的 c．f0s表达增加等，反映了中枢 GLP．1R 激动剂能通过调节交感神经冲动影响心血管系统。 也有研究发现在中枢大剂量应用 exendin-4可以通 过激动交感神经引起急性血糖升高 ¨。GLP一1的 中枢给药也可以增加脂肪组织内交感神经电活动， 这可能是此药物减少外周脂肪沉积的一种机制 。 2．5 其他 2．5．1 通过神经调节血糖平衡 GLP．1 R及激动剂 在调节血糖平衡方面起重要作用，一般认为 GLP一1 R 激动剂通过作用于胰岛 B细胞引起胰岛素的分泌， 进而引起血糖的下降。而 Knauf等 研究发现中 枢应用exendin-4可以通过调节脑内DMV神经元引 起胰岛素分泌和肝糖原的储存。说明 GLP．1R激动 剂可通过中枢神经系统调节能量代谢 ¨。 2．5．2 参与觉醒 GLP．1能刺激下丘脑释放 hypocretin(睡眠觉醒系统的一种神经肽)并增加神 经元的电位活动，这可能是由 GLP一1R介导所产生 的，说明GLP一1参与了下丘脑的觉醒系统。 2．5．3 调节精神神经系统 研究认为海马神经元 的糖皮质激素受体的表达会影响抑郁症 的发病。 Fan等 。 研究发现大鼠肌内注射可合成 GLP．1的 DNA质粒增加了海马神经元糖皮质激素受体的表 达，进而影响焦虑行为。 总之，生理性 GLP．1作为一种神经递质／调质 在中枢系统发挥着多种不同的作用，预示着 GLP一1R 激动剂在神经系统的重要研究价值。鉴于 GLP-1R 激动剂对中枢神经的保护作用，其可用于治疗阿尔 兹海默病等中枢神经系统退行性疾病。GLP一1R激 动药物在糖尿病治疗领域的应用有利于验证 GLP一1 及类似物在神经系统的价值。由于药物作用的广泛 性，外源定向给药及提高受体表达将是未来研究的 重点。 参 考 文 献 [1] Vrang N，Hansen M，Larsen PJ，et a1．Characterization of brain— stenl preproglucagon projections to the paraventricular and dorso- medial hypothalamic nuclei．Brain Res，2007，1 149：1 18-126． [2] Cabou C，Campistron G，Marsollier N，et a1．Brain glucagon—like peptide-1 regulates arterial blood flow，heart rate and insulin sen- sitivity．Diabets，2008，57：2577-2587． [3] lJi Y，Perry T，Kindy MS，et a1．GLP-1 receptor 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大会主席。届时将邀请多位著名呼吸病学专家作大会精彩学术报告、专家答疑和临床病例讨论。参加会议 的代表将获得继续医学教育 I类学分。 一 、研讨 内容 呼吸专科医师应作控烟的先锋和表率；临床路径；感染菌抑／或定植菌的鉴别；2009年 IDSA念珠菌病临 床治疗指南解读；哮喘新药物研究进展；ARDS机械通气新策略；COPD表型研究进展；肺功能研究新进展；肺 癌的介入治疗；OSAS系统性损害；病例讨论。 二、会议时间：2011年 10月28日至 1 1月4日(10月28日全天报到)； 三、会议地点：福建省厦门市 四、会议费用：培训费980元／人(福建省内代表500元)，10月 10日前报名者获赠2012年《国际呼吸杂 志}24期。 五、联系方式 联系人：联系人：中国医师协会呼吸医师分会网站办公室 刘扬 地 址：北京崇文区花市枣苑 11楼 711室(邮 编：100062) 电 话：(010)67115086 传 真：(010)67117126 E．mail：huxiyishi@126．com 报 名：自www．cacp．cn下载报名表 中国医师协会培训部