2-陆蔚萱-肺动脉高压进展

肺动脉高压诊治进展 陆慰萱 肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是由多种疾病所共有的肺动脉血流动力学异常综合征，是继冠脉综合征、高血压之后的第三个常见的心血管疾病，其临床特征为右心室后负荷增加，严重者可因右心衰竭而过早死亡，因此PH是严重的有潜在破坏力的慢性肺循环性疾病。PH发病率尚不清楚，在美国和欧洲国家估计为1－2/1万人，在德国每年新增约200－400例，其中半数是原因不明的PAH。肺循环系统是一个高容量低阻力系统，动脉壁薄，有弹性易伸展，如肺血量增大达正常容量的3倍时，虽右心后负荷增加，但肺血管阻力并不增加。正常人静息平卧位呼吸海平面空气时肺血管床的阻力仅为体循环阻力的1/10，约90－120dyne.s.cm-5，平均肺动脉压力（MPAP）14±3mmHg（1mmHg＝0.133kpa）。肺动脉压力（PAP）主要受三个因素的影响：肺血管阻抗（PVR）、心排出量（CO）和左房压（PLA），其关系可用以下公式表示：MPAP=[PVR×CO]+ PLA(PLA相当于肺毛细血管楔压)。任何影响上述因素的疾病均可能导致PAH。美国国立卫生研究院（NIH）规定，静息状态下心导管测定MPAP≥25mmHg，或运动状态下MPAP≥30mmHg，而肺毛细血管楔压（PAWP）或左房压PLA≤15mmHg，即可诊断PH。最近世界卫生组织（WHO）定义PH的标准为：肺动脉收缩压（SPAP）>40mmHg（相当于多普勒超声检查三尖瓣血液返流速度>3.0米/秒）。根据静息状态下MPAP的水平，PAH可分为轻度（26-35mmHg）、中度（36-45mmHg）和重度（>45mmHg）。 一、肺动脉高压新的分类 根据近年对PH病理生理和诊断技术的研究及新治疗方法和预防的认识，2003年威尼斯第三届世界PH会议上，在维持1998年Evian分类的基本框架和精神的基础上，修订了肺动脉高压（Pulmonary hypertension,PH）的临床分类标准（见表1）。与前相比，作为工具的PH新分类方法更全面、操作更容易，更有利于临床医师评估病情及制订规范化治疗和预防措施，也更便于推广。新分类方法有以下特点。 1. 停止使用“原发性肺动脉高压”（primary pulmonary hypertension,PPH）的诊断名称:PPH最初用于描述肺血管硬化引起的PH，近50年来PPH用于病因不清的PH，而食欲抑制剂、结缔组织病、门脉高压等已知病因引起的PH都归为继发性PH。由于继发性PH这一概念包含病因庞杂，易引起使用的混乱，因此在第二届世界PH会议Evian分类中已被停止使用，而PPH的诊断名称在临床和科研使用时间长达50多年，并为医学界广泛熟悉和接受，因此当时的仍被保留。近年在部分PPH患者中骨形成蛋白II型受体（Bone morphogenetic protein receptor-II, BMPR-II）基因突变的发现，促使新的分类标准中用特发性肺动脉高压“IPAH”的诊断名称取代“PPH”。 2. 增加以遗传学为基础的家族性肺动脉高压分类：约有50％的FPAH和10－26％左右的散发性IPAH存在染色体2q33上的编码BMPR-II基因突变。BMPR-II属于TGF-ß受体超家族成员,BMPR-II激酶结构异常可引起受体功能发生显性失活效应，肺动脉平滑肌细胞（PASMs）异常增殖及凋亡抵抗，引起PAH。已发现46种BMPR-II基因突变类型，其中60％的BMPR-II基因突变可提前中止转录过程。但是BMPRII基因突变的外显率不高，携带BMPR-II基因突变人群中仅有15－20％可发生PH，迄今世界上也只有70例BMPR-II基因突变发生IPAH的报道，因此其他遗传及环境因素在PAH发病中的作用还有待进一步研究。 3. 对肺静脉闭塞病（PVOD）和肺多发性毛细血管瘤（PCH）重新进行分类：在1998年PH的Evian分类标准中，PVOD和PCH被分别划分在两个不同类别中，现已发现PVOD和PCH不仅在肺实质均有肺含铁血黄素沉积、间质性肺水肿、淋巴管扩张,肺动脉内膜增厚、血管中层平滑肌增生及动脉丛样改变,而且在应用前列环素治疗时，两者又都可能发生肺水肿，在病理特点和临床表现方面很相似，这提示这两种疾病可能重叠存在。由于两者均具有肺小动脉组织学改变，临床表现也类同与IPAH，因此在PH新分类中被共同列在“因肺静脉和/或毛细血管病变所致的PAH”这个亚类。PVOD和PCH病情凶险，病况常急转直下、预后差，用扩血管药易发生肺水肿，因此一旦诊断，应考虑肺移植手术。 4. 对先天性体－肺循环（S-P）分流性疾病进一步分类: S-P分流性疾病PH发生率差异很大（10－90％），心内缺损的部位和大小有关。根据先天性体－肺循环分流性疾病缺损的位置、大小，是否属于复杂型及手术后缺损纠正的程度进行划分,可以解释不同病因的先天性心脏病，其PH的发展和对血管扩张治疗反应的不同。PH发生时间在单纯的先天性心脏缺损中，如动脉导管未闭和室间隔缺损要早于房间隔缺损，而在联合房室间隔缺损或大动脉共干等其他复杂先天性心脏病则PH发生的时间更早。除心内缺损部位外，PH发生也与缺损大小及分流量大小有关。在室间隔缺损直径小于或等于1.5cm分流量较小时， Eisenmenger综合征发生率仅为3％，而当缺损直径大于1.5cm分流量较大时,发生率则高达50％，因此对心内畸形进行早期纠正可防止PH发生。 二、PAH的易患因素 1、结缔组织疾病（CTD）：PH是结缔组织疾病重要的并发症，发病率约2％，以妇女和老年者多见。其中进行性系统性硬化（尤以CREST综合征）最多见，发病率为9％，其次为系统性红斑狼疮和混合结缔组织疾病。类风湿关节炎、皮肌炎和原发性干燥综合征发生PH的较少见。目前尚无CTD发生PH的确切流行病学资料，但在美国NIH登记的236例不能解释的PH中，18例确诊为结缔组织疾病引起。CTD相关性PH发病机制不明，可能与肺的雷诺氏现象-肺血管痉挛有关，而抗核抗体、类风湿因子、IgG抗体在肺血管壁的沉积说明免疫反应也发挥了重要作用。 2、门脉高压和肝病：慢性肝病和门脉高压容易发生PH，美国NIH和法国的两组门脉高压患者中分别有8%和13%存在PH；一项回顾性尸检材料表明，PH发生率在肝硬化和门脉高压者中高达0.73%，而PH在总的尸检者中发生率仅为0.13%，前者是后者的近六倍；在两组因肝病行肝移植患者的研究发现：PH发生率分别为4%和5%；另外两项前瞻性研究也表明：2%的肝硬化和门脉高压患者有PH。其发生机制尚不清楚，可能是正常情况下由肝脏清除的血管收缩物质和血管增殖物质由门—体分流直接进入肺循环，从而产生PH。 3、HIV感染：自1987年Kim和Factor首先报道一例同性恋HIV感染者发生PH以来，文献上已有近200例相关报道，根据一组1200例HIV感染者的报告材料，PH发生率0.5%；而瑞士（3349例）和法国的HIV感染者中，5年PH发生率分别为0.57%和0.1-0.2%。可能是HIV通过逆转录病毒有关介质（如细胞因子和生长因子等）的释放，激活巨噬细胞和淋巴细胞，引起PH。在HIV感染者中，以静脉注射药物吸毒者较易发生PH，约占42%-56%，其原因可能与静脉注射异物使肺动脉栓塞，同时存在感染（如病毒性肝炎）、肝病、门脉高压等有关。 4、抑制食欲药物：服用阿米雷司、氟苯丙胺、右苯丙胺等抑制食欲药物可能导致PAH。二十世纪六十年代末期瑞典、澳大利亚、德国因服用阿米雷司，不明原因的PAH病例报告增加了20倍。在服用阿米雷司者中近2%可发生PH，发生PH的相对危险性是未服此药者的52倍。在Brenot等报告的一组73例IPAH中近25%服用过抑制食欲的药物。 国际特发性肺动脉高压研究组织（IPPHS）发现，抑制食欲药物和PH存在明显相关关系，相对危险为6.3(95%可信限3-13.2)，且与服药时间呈明显相关，大于3月者相对危险估计23.1(95%可信限6.9-77.7)。阿米雷司等抑制食欲药物产生PH的机制可能是：促使5羟色胺(5-HT)从血小板释放，并抑制5-HT的再摄取。游离的5-HT使肺血管强力收缩和肺血管平滑肌增殖，并通过促进血小板聚集使肺循环局部微循环血栓形成，从而使一些遗传易感者发生PAH。 5、其他： （1）性别：PH发病率在女性至少是男性2倍，IPAH在育龄女性多见。IPPHS的材料表明IPAH中近期有妊娠史者比一般女性人群要多，在妊娠期间也有发生IPAH的报告。 （2）脾切除：现已发现一些溶血性贫血者（如地中海贫血、遗传性裂口红细胞症等）脾切除后发生PH危险性较大，可能由于脾切除后因脾过滤作用丧失，使血循环中长期滞留的异常红细胞激活血小板，后者进入肺血管床中发生血栓栓塞。最近Hoper等报告61例脾切除者，11.5%有PH（此7例患者因特发性血小板减少性紫癜、球形红细胞症和创伤原因而切脾），确诊时病情一般较重，自脾切除到PAH诊断时间间隔为4－32年。脾切除发生PH者的肺组织病理改变与IPAH相似，表现为肺动脉内膜纤维化、丛状损害和多发小肺动脉内血栓形成。 （3）现已发表的系列病例或个案报道表明PH其他可能的易患因素还包括甲状腺疾病、血红蛋白病（如镰刀细胞病、地中海贫血、慢性骨髓增生性疾病）和罕见的遗传性或代谢性疾病如I型糖原贮积病（Von Gieerke’s病）脂质贮积障碍（Gaucher’s病）和遗传出血性毛细血管扩张症（HHT）等。 三、IPAH的发病机制: IPAH发病机制尚不完全清楚，目前认为主要与以下因素有关： 1、遗传因素：大约10%IPAH系家族性，美国NIH登记的94个家庭2320人中，有224人患IPAH，因此IPPHS认为有PH家族史是发生PH的高危人群，当家族中有一个成员患IPAH，估计第一代发生PH的可能性是0.6%-1.2%,而家族中有两个成员患IPAH，发生PH的危险可达5％－10。BMPR-2基因突变是发生IPAH病因之一，而活化素样激酶I型（activin-like kinase type-1,ALK-1）基因和5－HT载体基因的突变也与IPAH有关，可分别引起肺动脉内皮细胞（PAECs）增生（血管新生）和PASMs增生，发生PH特征性的病理改变。 2、肺动脉血管舒缩失衡：PAECs前列环素（PGI2）合成酶以及一氧化氮（NO）合成酶减少, 导致内原性血管扩张剂PGI2（由PGH2转化）和NO合成减少，而PGI2具有抑制血管中层平滑肌细胞，成纤维细胞增殖作用，以及抗炎和抑制血小板、激活的中性粒细胞和巨噬细胞的聚集作用，NO是强力的血管扩张剂。肺循环异常活化的血小板则可释放内皮素（ET）-1、5-HT、血栓素A2（TXA2）等肺血管收缩物质，舒缩血管的物质失衡使肺血管收缩和肺血流减少，引起反应性PAH。 3、血管内皮损伤：与缺氧、炎症、机械剪切力损伤及遗传易感者接触某些毒物或药物等因素有关。当原始PAECs被激活增殖, 使成簇的PAECs集聚血管腔，肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功能破坏使一些血管活性物质如血清生长因子通过，进入内皮下激活内生性血管弹力酶和细胞外基质中如转化生长因子β（TGF-β）使PASMCs大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端非肌性血管肌化和胶原蛋白合成, 导致肺血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。 4、血管活性物质和生长因子：包括 ET1、血管活性肠肽（VIP）、5-HT、TXA2、白介素（IL）、血管紧张素II、血小板衍生生长因子（PDGF）、血小板活化因子（PAF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮细胞生长因子（EGF）等。 （1）ET1：是强力血管收缩因子和平滑肌细胞、成纤维细胞有丝分裂原，通过激活内皮受体使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用。此外ET1还对肺动脉的成纤维细胞有趋化作用。PH时ET1升高。 （2）VIP：可通过激活CAmp/cGMP系统发挥作用，扩张血管并抑制PASMCs增殖及血小板聚集。在IPAH时，VIP免疫活性下降使受体表达增加。 （3）5-HT：IPH时因5-HT在血小板储存量明显下降，血清浓度增高，游离的5-HT经肺血管床可使肺血管收缩，PASMCs增殖和局部微血栓形成。 （4）血管内皮生长因子（VEGF）：可促使肺血管新生血管形成，防止血管重塑，加速PAECs修复，防止血小板聚集，IPAH时因VEGF与5-HT、TXA2、ET-1等失衡，削弱抑制IPAH发展的重要保护作用。 （5）前钙调蛋白：前钙调蛋白基因相关肽, 主要存在气道神经纤维内，其受体主要位于肺动脉内皮细胞膜，IPAH时该肽类物质含量减少，促使PH。 5、凝血和自身免疫异常：血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系统和纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位血栓形成。10-30%IPAH患者抗核抗体阳性（小于1：160），血清IL-1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉致丛性病变中有炎性细胞浸润。部分患者可有雷诺氏现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。 6、钾通道缺陷：压力依赖性钾通道（Kv）对调节肺动脉血管张力、PASMCs增殖十分必要。IPAH患者的Kv1.5α链表达明显下调，使PASMCs内钙离子浓度增加引起肺动脉血管收缩和重构。 四、早期诊断PAH的策略 1．PH患者的筛选：PH预后差，患者在轻度PH无症状时，已存在肺血管弥漫性损伤，当出现明显右心室功能和结构改变时，已是PH病程晚期表现。因此，为了能早期诊断，及时治疗，防止疾病的进一步进展，应对具有PH易患因素的无症状患者进行筛选，仔细询问其家族史和个人史：如家族成员中有无PH史或其症状，有无CTD、VTE史、可疑HIV感染史，有无使用食欲抑制剂、有毒菜籽油或化疗药物如丝裂霉素、CTX、博来霉素等病史。对具有已知的易引起PH的基因突变、FPAH家族的一级亲属，硬皮病、肝移植前有门静脉高压或存在体－肺循环分流的先天性心脏病患者应注意筛查PH的发生。 2．PH辅助检查： （1）心电图（EKG）与胸片（CXR）：EKG对PH诊断缺乏很高的敏感性和特异性，但它可提供有关心脏解剖、心律失常等预后信息，如P波在II导联大于0.25mv或III导联每增加1mv，PH死亡危险性分别增加2.8倍和4.5倍。CXR对PH有辅助诊断作用，并有助于病因和鉴别诊断。 （2）多普勒超声心动图：是PH首选的无创筛选检查（虽在部分患者其精确度不如右心导管检查），它不仅可探测左、右室收缩压，肺动脉收缩压，而且可评估左、右室、收缩、舒张功能以及是否存在心脏房室增大、心脏瓣膜疾病，心内分流和心包积液。 （3）血清学检查：不能解释的PH患者应进行CTD的自身抗体和HIV感染的相关检查。此外肝功能、肝炎病毒标志物、甲状腺功能、血红蛋白电泳等检查可进一步除外怀疑继发于肝病、甲状腺疾病、血红蛋白病的PH。 （4）肺功能和血气：是早期评价所有PH患者的必要手段之一，并可评估有无低氧血症、呼吸系统疾病及睡眠呼吸障碍程度。对硬皮病（SS）患者，如肺弥散功能（DLco）小于45－55％预计值，表明患者将来可能发生PH，DLco异常而肺容量正常提示有早期PAH（或肺间质疾病）。 （5）肺通气/灌注扫描：是诊断或排除慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）最重要的手段（敏感性90－100％，特异性94－100％）。若提示CTEPH还应行肺动脉造影，以准确诊断并为评定手术可行性及病变解剖部位。肺增强CT或MRI不能用来排除CTEPH。 （6）右心导管检查：有创伤性，但可获取准确的肺血流动力学信息，对明确PH诊断、严重度评估、预后和指导治疗有重要价值。 （7）肺活检：开胸或胸腔镜肺活检对PH患者有一定的风险，不作为诊断PH的常规检查。在特殊情况，如间质性肺疾病、PVOD等，需组织活检标本明确诊断时可考虑。 五、PH诊断流程 可依据下列步骤进行（诊断流程见图1）：首先采用无创检查明确是否存在PH；进一步行相关检查明确病因；确诊的PH进行功能分级和运动耐力评价（进行6分钟步行距离试验）；采用右心导管检查获取准确的肺血流动力学资料（包括对血管扩张剂的急性反应情况）；确定PH诊断、严重程度、预后，并指导治疗。 对诊断明确的患者进行功能状态的分级，有助于监测PH的进展和疗效评估。1998年WHO按照纽约心脏学会(NYHA)心功能分级制定了PH分级标准，I级：无体力活动受限，日常体力活动不引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。II级：静息状态无不适，体力活动轻度受限，日常体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。III级：静息状态下无不适，体力活动明显受限，低于日常活动的运动量即引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥。IV级：静息状态下有呼吸困难和/或乏力，有右心衰竭表现，任何体力活动都可加重病情。 六、PH治疗 PH患者即使属于轻度，只要有症状就应尽早治疗，除给予针对治疗外，还应包括加强氧疗，强心利尿，节制活动，避免低氧环境，减少胸腹手术、全麻和创伤性检查，慎用抑制食欲药物、(-肾上腺类及非类固醇抗炎药物，避孕，预防和治疗呼吸道感染和并发症，开展心理治疗。同时应正确评估不同类型PH患者的严重程度，并根据急性肺血管反应性试验结果，选用适当治疗方法。 1、急性血管反应性试验： 在PH病变早期，肺血管平滑肌收缩，对治疗反应较好；而晚期肺血管内膜和中层纤维化及血栓形成等限制了血管扩张，对治疗反应不佳，甚至出现矛盾反应。因此，对无严重右心衰竭而病情稳定的PH患者在确定长期血管扩张药治疗前应进行急性血管反应性试验，不能单凭经验使用钙通道阻滞剂（CCB）治疗PH。 （1）试验药物和方法 ① PGI2（T1/2 3min）：2ng/kg.min静注，以后每10~15min加2ng/kg.min，直至耐受（最大量不超过16ng/kg.min），用药至少1小时；②依洛前列素（T1/2 30min）：8－10ug吸入，约10min；③ 腺苷（T1/2 5－10s）：50ug/kg.min静注，以后每2min增加50ug/kg.min直至耐受，最大量不超过200ug/kg·min。④NO（T1/2 15－30s）（10－60PPm）吸入10分钟。 （2）结果判定 当MPAP下降至少10－40mmHg，同时CO增加或不变，血压和动脉血氧饱和度无明显变化，则可考虑试用CCB治疗(无右心衰竭)。 2、降PH药物和方法： （1）CCB：是目前治疗PH常用和较有效的口服制剂，对于急性血管扩张试验反应阳性者可首选CCB，既往主张在检测血压和心率前提下给予大剂量和长疗程CCB治疗，但目前大多数专家对此持谨慎态度，建议逐渐摸索个体的耐受剂量。常用的CCB包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，而异博定心脏有明显负性肌力作用，因此对合并左心功能不全因禁用。对心动过缓者可选择硝苯地平，心动过速者选择地尔硫卓。经治疗数月后PH功能分级改善至I或II级，并且血流动力学接近正常可定义为对CCB持续敏感者。如果缺乏血管扩张试验阳性证据，不能仅凭经验对PAH患者使用CCB治疗。 （2）PGI2及类似物：是强力的扩张血管和抗血管增殖药物，对维持肺血管松弛状态，预防血管壁增厚和血小板凝集有重要作用。此外还有助于肺对ET-1清除和增加骨骼肌对氧的利用，是治疗重度PH，特别是IPAH和继发于结缔组织疾病PAH的首选药物。包括多种剂型，有依希列醇（epopsoetenol）皮下注射或微量泵给予UT-15，口服贝前列素（benapnost）、吸入依洛前列素（iloprost），它们对降低PAP、PVR，增加CO和6分钟步行距离，提高生活质量和生存时间，效果肯定。 （3）内皮素受体拮抗剂：内皮素是强力的血管收缩剂和促PASMCs分裂剂，引起肺血管张力增加和增生，在PH患者中ET-1表达增加，在血浆和肺组织中浓度增加，并与PH严重度相关。ET-1有ET-A和B两个受体， ET-A激活使血管收缩和PASMCs增殖，ET-B激活释放NO和血管扩张。目前有口服选择性ET-A受体拮抗sitaxsentan和ambvisentan（此药尚在III期临床试验中）和ET-B受体拮抗剂波生坦（bosentan），是目前治疗PH最有前途的药物，长期使用能改善血液动力学指标和生活质量。 （4）NO或L-精氨酸：吸入NO（20ppm，4小时/日）使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，从而选择性使肺血管扩张，降低PVR和PAP，而不影响全身动脉血压，但因需要持续吸入装置使临床推广应用受限。口服或注射L-精氨酸可促进内源性NO合成，使PAEC舒张因子水平增加而扩张肺血管。 （5）磷酸二酯酶-5抑制剂：西地那非（sildenafil）和pennsantine可选择性抑制肺组织磷酸二酯酶-5，使细胞内环磷酸鸟苷水平增高，引起血管平滑肌松弛，扩张肺血管，此外还可增强和延长NO和PGI2及类似物的扩血管作用。目前在较有限的临床病例中有效，需进一步观察。 （6）经皮球囊房间隔造瘘术（arterial septostomy，AS）：通过减压降低失代偿的右室压力，增加心脏指数，改善严重IPAH的临床症状和血流动力学指标。迄今全世界已对64例IPAH患者实施AS，手术主要用于经规范化的内科治疗无效的NYHA分级III或IV级，有反复发作性晕厥和难治的严重右心衰竭的IPAH患者。AS也可作为心肺移植术前的过渡治疗。由于与手术相关的死亡率可高达16%，因此应严格掌握手术适应证。 （7）肺和心肺移植：包括单肺移植、双肺移植以及心肺联合移植。近10余年来已成为治疗PH重要手段。主要用于内科治疗无效者，无论肺部病因如何，双肺移植较单肺移植的总体生存率在三年之后更好。 （8）基因治疗、弹力酶抑制剂和VIP治疗：以PH的相关或调节基因，如内皮NO或PGI2的合成基因作为药物，通过重组DNA技术在体内表达，已试用于临床IPAH治疗。弹力酶抑制剂可抑制血管基质弹力酶的过多产生，现已进行I期和II期临床, 有望将来成为PH治疗的新的有效手段。其他新型药物包括5－羟色胺转运体抑制剂（serotonin－transporter inhabitor）、血管形成素－1（angiopoietin-1）抑制剂等目前尚在研究阶段。 （9）儿童PH治疗：除抗凝外，成人PH治疗同样适用于儿童。当合并右心衰竭或高凝状态应接受华法林抗凝治疗。对5岁以下儿童推荐较低目标INR值。 3、不同类型PH的治疗： （1）肺动脉高压型：应用扩血管药—PGI2及类似物、内皮素受体拮抗剂或PDG-5抑制剂，对肺动脉增殖性PAH有较好疗效，可使重构的肺小动脉和肺前毛细血管发生结构和功能变化，降低PVR，但对PVOD和PCH可能有害，甚至致命，应积极行肺移植手术，而对相关疾病所致的PAH应进行病因治疗。 （2）左心疾病相关性PH：本类型PAH多属轻度和中度，减轻心脏后负荷及时纠正瓣膜病变引起的血液动力学障碍，去除肺静脉淤血PAH可恢复正常。 （3）呼吸系统疾病和/或低氧血症性PH：长期氧疗，针对病因给予支气管扩张剂、激素及免疫抑制剂，纠正低氧血症，使SaO2>90%，对降低PAH有效。 （4）慢性血栓和/或栓塞性PH：需终身进行有效抗凝，对肺动脉内大的机化血栓可行肺动脉内膜血栓剥脱术，对周围血栓的肺动脉栓塞可考虑药物治疗、球囊扩张或肺移植。 4、IPAH治疗流程(见图2): 5、PH治疗效果评定： 除传统的多普勒超声心动图、右心导管、NYHA功能分级和一些功能锻炼测试如6分钟步行距离测验、心肺功能运动试验，复查以下无创检查指标，可用于评定扩血管疗法的疗效，并作为选择新疗法和疗程的指标。 （1）血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）：由心室肌纤维细胞合成分泌，在心力衰竭、右心功能不全和心源性休克的血浆BNP水平显著升高，与血流动力学不稳定持续时间呈正相关，BNP水平降低或正常提示疗效明显，预后好。 （2）血清尿酸（UA）：是嘌呤代谢的终产物，可作为氧代谢障碍的标志，与肺的总阻抗、平均右房压呈正相关，与CO、6分钟步行距离呈负相关，随IPH临床严重程度的增加，血清UA水平呈比例升高，是IPH预后的独立相关因子。 （3）肌钙蛋白I：与累计生存率负相关，大于0.01ng/ml者，8个月生存率小于40％，而小于0.01ng/ml者，2年以上生存率达80％。 6、PH预后 IPAH自然病程差异很大，平均中位生存时间是2.8年，3年存活率48％。在先天性心脏病、结缔组织病、HIV感染和门脉高压相关的PH患者中，3年生存率分别为77％、37％、21％和64％。近十年来，随着PH药物治疗的研究进展，尤其是前列醇类等药物的应用，PH的预后有了明显改善。依前列醇治疗的IPAH3年生存率在60％以上。IPAH预后不良的因素包括（1）NYHA功能分级高；（2）6分钟步行距离短；(3)合并心包积液；（4）MPAP高；（5）心脏指数低；（6）心肺运动试验测定最大耗氧量降低和血压最高水平下降；（7）心电图II导P波增高、V1导联呈qR型、右室肥厚；（8）血浆脑钠素>180pg/ml；（9）接受依前列醇治疗3个月，NYHA分级仍持续III或IV级；（9）硬皮病相关PAH患者DLco<45％预计值。 参 考 文 献 1.Simonneau G, Galie N,Robin LJ,et al.Clinical classification of pulmonary hypertension.J Am Coll Candio 2004,43:5S-10S. 2.Richard JH,Trembath RC, Morse JA et al. 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Repir Med, 2003; 97:130-133. 表1 肺循环高压的临床分类（WHO 2003年） 1．肺动脉高压 1.1特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH） 1.2家族性肺动脉高压（familial pulmonary arterial hypertension, FPAH） 1.3危险因素或相关疾病所致肺动脉高压（APAH） (a) 结缔组织疾病 (b) 先天性体－肺循环分流性疾病 (c) 门静脉高压 (d) HIV感染 (e) 药物和毒物 （f）其它：甲状腺疾病、糖原贮积病、Gaucher病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增生异常综合征、脾切除后 1.4肺静脉或毛细血管病变 肺静脉闭塞病（pulmoanry veno-occlusive disease, PVOD） 肺毛细血管瘤（pulmoanry capillary hemangiomatosis, PCH） 1.5新生儿持续性肺动脉高压（PPHN） 2．左心疾病相关肺动脉高压 2.1主要累及左房或左室的心脏疾病 2.2二尖瓣或主动脉瓣疾病 3．呼吸系统疾病和/或低氧血症相关肺动脉高压 3.1慢性阻塞性肺疾病 3.2间质性肺疾病 3.3睡眠呼吸障碍 3.4肺泡低通气综合征 3.5慢性高原病 3.6新生儿肺病 3.7肺泡－毛细血管发育不良 4．慢性血栓和/或栓塞所致肺动脉高压 4.1肺动脉近端血栓栓塞 4.2肺动脉远端血栓栓塞 4.3远端肺动脉梗阻 4.3.1非血栓性肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物） 4.3.2原位血栓形成 5．混合性肺动脉高压 5.1结节病 5.2肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症 5.3淋巴管肌瘤病 5.4肺血管受压（淋巴结肿大、肿瘤、纤维素性纵隔炎） 是 可能存在PH 超声心动图检查 否 无须进一步作有关PAH检查 怀疑PH？（病史、症状、易患因素、家族史） 体检、胸片、心电图 PAH（NYHA分级II/III/IV） 一般性治疗（抗凝＋利尿剂＋吸氧＋地高辛） 急性血管扩张试验 阳性 阴性 口服CCB 持续敏感(1) 是 否 继续CCB治疗 NYHAIII级 NYHAIV级 内皮素受体拮抗剂或长期静脉应用依前列醇或前列环素类似物皮下注射或吸入 长期静脉应用依前列醇或波生坦或曲前列环素 长期静脉应用依洛前列环素 磷酸二酯酶－5抑制剂 西地那非（2） 房间膈造瘘术、肺移植 左心疾病？ UCG 无改善或恶化 先天性心脏病？ 心脏声学造影 如有必要进一步行心导管检查 是 否 否 有无CTD、肝病或HIV感染？ 血清学检查 进一步评价并寻找可能病因，包括右心导管 是 是否疑有CTEPH？ 肺通气/灌注扫描 是否有呼吸疾病或低氧血症？ 肺功能检查、动脉血氧饱和度 CTEPH是否明确并可行手术 肺动脉造影 是 进一步评价并寻找其他可能病因，包括胸部HRCT、呼吸睡眠监测等，必要时右心导管检查 否 否 是� 是� 是� 否 图1.PH诊断流程 图2 PH治疗流程 (1)持续敏感:CCB 治疗数月后PAH分级稳定于I或II级，血流动力学指标正常或接近正常水平。（2）对治疗无效或不适宜其它治疗的PAH可选用西地那非治疗。 IPAH功能分级 6分钟步行试验 否 准确的血流动力学信息？ 右心导管检查 1 8