相关性,表明该化合物有新的作用机制。最后, 在人
的小细胞肺癌 ( SCLC )、非小细胞肺癌 ( NSCLC )和
胰腺癌细胞建立的小鼠异种移植瘤模型上评价了
B IM 46174的抗癌效应。联合应用 B IM 46174和抗
肺癌药物顺铂导致 SCLC和 NSCLC肿瘤生长率显
著下降,且远大于任何单药产生的疗效。 B IM 46174
联合应用法尼酰基转移酶抑制剂治疗 SCLC, 或联合
应用拓扑异构酶抑制剂治疗胰腺癌, 也显示了显著
的抗肿瘤活性。在初步评价中除了体重减轻外没有
明显的毒性。
尽管 BIM 46174和相关化合物还没有进行临床
试验, 但这一研究证明异源三聚体 G蛋白亚基复合
体抑制剂可能用于治疗某些侵袭性、难治性肿瘤如
肺癌和胰腺癌。
(潘雪峰摘 )
023� 周细胞和基底膜:抑制血管再生的关键 [英 ] /
M cC arthy N�Nat R ev Cancer . �2006, 6( 11) . �828
血管内皮生长因子 ( VEGF)抑制剂能够破坏实
体瘤的大部分血管系统, 但是肿瘤血管真的死亡了
吗? M cDona ld等研究发现, 就像冬天里落了叶的
树,这些血管的基本结构仍然保留着,抑制剂一旦停
用,新的血管则迅速形成。
应用 VEGF抑制剂治疗肿瘤小鼠, 肿瘤血管发
生了戏剧性的变化,包括新血管形成的中止、肿瘤血
管的丧失和残余结构的正常化。但是治疗一旦停
止,肿瘤血管重新又迅速生长, 为何会这样呢?
VEGF抑制剂治疗导致死亡的是血管内皮细胞, 而
血管基底膜和周细胞 (血管支持细胞 )仍然保留着,
是否这些残余组织支持了血管的再生? 研究人员应
用 VEGF受体 ( VEGFR )酪氨酸激酶抑制剂 AG�
013736治疗转基因诱导的胰腺 �细胞瘤小鼠或者
种植了 Lew is肺癌的小鼠,治疗后 7 d分析肿瘤血管
再生情况。结果表明停用抑制剂肿瘤血管即迅速再
生,治疗停止后 7 d两种类型肿瘤血管完全再生。
更重要的是伴随着血管再生, 内皮细胞 VEGFR2表
达增加,提示血管再生是 VEGF依赖性的, 而再次应
用 AG�013736则导致这些血管退化。
观察到当内皮细胞死亡时, 周细胞和基底膜束
以 型胶原细胞的空袖形式保留着, 而血管再生时
周细胞数量和 型胶原水平都没有增加, 提示基底
膜束能够被新生血管再次利用,血管再生初期空的
基底膜束消失,在这些基底膜上长出新的血管内皮。
研究人员还发现, VEGF在空的基底膜中堆积, 可能
直接刺激了血管再生。
总之, 通过破坏对血管内皮细胞再生起关键作
用的周细胞和基底膜,可能进一步降低血管再生的
潜能,从而辅助抗 VEGF治疗。
(潘雪峰摘 )
024� 2型糖尿病和肥胖症病理生理学研究新进展
[英 ] /BrilA!�Curr Op in Pharmacol . �2006, 6 . �
577~ 579
世界上肥胖症和糖尿病的患病率已达到令人担
忧的水平, 分别有 3亿和 1. 7亿名患者。由于发病
率在发展中国家的显著增长, 这两种疾病的病理生
理学受到了企业和公众的大量关注, 以期能研发出
新的更有效的药物。目前的一系列研究提出糖稳态
控制和能量代谢方面的新发现, 及其在多大程度上
将成为新的治疗靶点。
脂肪细胞并不仅仅具有释放和存储非酯化脂肪
酸的功能,还能够分泌大量的细胞因子 ∀ ∀ ∀ 脂肪因
子, 在调节食物摄取、糖和脂肪代谢、胰岛素的生物
学活性和炎症等多方面起着关键的作用。来普汀和
脂联素 ( A crp30)是两个主要的脂肪因子。来普汀
降低食物摄取量和促进外周组织的脂肪氧化, 而脂
联素增加胰岛素敏感性。低血药浓度的脂联素和来
普汀耐药性在肥胖症和 2型糖尿病引起的胰岛素耐
受中均被观察到。有意思的是, 这两种脂肪因子代
谢作用的发挥是通过活化单磷酸腺苷激酶, 至少其
一部分作用是这样。而单磷酸腺苷激酶是胰岛素耐
受相关的机能紊乱的治疗靶标, 介导二甲双胍的部
分作用。这些数据激励了基于增加 /恢复血浆中脂
联素水平或发展脂联素受体激动剂的药理学手段。
一种植物防御蛋白 ∀ ∀ ∀ 调渗蛋白,对此研究有极大
的帮助。它是哺乳动物脂联素的同系物。
内源性大麻素系统 ( ECS)牵涉到食物摄取和能
量代谢的发现,毫无疑问是寻找治疗肥胖病和代谢
病新靶标的主要发现之一。ECS由内源性大麻、大
麻受体和与内源性大麻代谢的相关酶所构成。肥胖
病患者的内源性大麻的调控被过度活化。ESC在摄
食行为和能量平衡中所扮演的角色刺激了针对大麻
素受体# ( CB1)拮抗剂的研究。大麻素受体 #拮抗
剂在世界范围的 ∃期临床试验中被证明在降低体
重、改善与糖调控和血脂相关参数方面有效。利莫
那班目前正在接受美国食品与药品管理局的审查。
%150% Foreign M ed ical S ciences Section of Pharm acy� 2007 Apri;l 34( 2)