18胡豫-惰性淋巴瘤治疗现状

nullnull卫星会议时间：2011年6月3日 11:20-11:50 主席： 黄河 教授 讲者： 胡豫 教授 讲题： 惰性淋巴瘤治疗现状 惰 性 淋 巴 瘤 治 疗 现 状 惰 性 淋 巴 瘤 治 疗 现 状 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 胡豫 null 常见的NHL类型Lichtman MA. Williams Hematology. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill. 2006;1408.粘膜边缘区淋巴瘤 (7.5%)T/NK淋巴瘤(12%)其他类型 (9%)Burkitt淋巴瘤 (2.5%)套细胞淋巴瘤 (6%)弥漫大B细胞淋巴瘤 (30%)滤泡性淋巴瘤 (25%)小细胞淋巴瘤 (7%)淋巴结边缘区淋巴瘤 (<2%)淋巴浆细胞淋巴瘤 (<2%)惰性淋巴瘤的主要类型惰性淋巴瘤的主要类型传统的一线化疗（CHOP、COP等）完全缓解率仅20-30%null滤泡性淋巴瘤治疗目标及时机 初始治疗化疗方案选择 滤泡性淋巴瘤新的治疗模式 outline滤泡性淋巴瘤---流行病学及特征滤泡性淋巴瘤---流行病学及特征发生率: 20%-30% 欧美国家为 35%, 中国 5.5-11% 中位年龄: 多见于老年男性, 20岁以下罕见 生物学特征: 惰性 中位OS: 8-10 年 BM受累: > 70% 转化(10y): 30%转化为侵袭性的DLBCL 遗传特征: 80%常见 t(14;18）， bcl-2/IgH基因 提高生活质量 安全、有效地最大限度延长无进展生存期惰性淋巴瘤治疗目标：Gribben JG. Blood. 2007;109:4617-4626nullwatch and wait ?观察等待？ “Watchful waiting” a viable option for some patients 延迟治疗的标准： maximum < 7-cm disease diameter, < 3 nodal sites, no systemic symptoms, no circulating lymphoma cells, no marrow compromise滤泡性淋巴瘤治疗时机的选择？Gribben JG. Blood. 2007;109:4617-4626“观察等待” vs 美罗华立即诱导和维持治疗: 试验设计A组 观察等待 n = 187B组 美罗华®单药 375 mg/m2/周 x 4 n = 84C组 美罗华单药 375 mg/m2/周 x 4 + 每2个月维持治疗共 2年 n = 192终止“观察等待” vs 美罗华立即诱导和维持治疗: 试验设计主要终点: 至开始新治疗时间 (化疗或放疗) 对生活质量的影响无症状的 2、3 或 4 期滤泡性淋巴瘤 1、2 、 3a级 骨髓储备功能良好 X随 机 分 组 Ardeshna KM, et al. Blood 2010; 116:Abstract 6.A组 观察等待 n = 187B组 美罗华单药 375 mg/m2/周 x 4 n = 84C组 美罗华单药 375 mg/m2/周 x 4 + 每2个月维持治疗共 2年 n = 192对低肿瘤负荷患者进行“观察等待”的消极态度是否应该改变？探讨之中对低肿瘤负荷患者进行“观察等待”的消极态度是否应该改变？探讨之中 该试验结论： 与观察等待相比，美罗华能显著延长低肿瘤负荷的 无症状性FL患者至开始新治疗时间，并改善其无进 展生存（观察期：二年） 生活质量数据仍需等待 null滤泡性淋巴瘤治疗目标及时机？ 初始治疗化疗方案选择？ 滤泡性淋巴瘤新的治疗模式？ outline Option of FL therapy 常 规 化 疗 +/-RT 造血干细胞 移 植单克隆抗体,RIT干扰素新治疗方法 Option of FL therapy烷化剂，蒽环类，核苷类烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤CVP完全缓解率低加用蒽环类可提高疗效加用蒽环类可提高疗效ILI 回顾性分析提示含蒽环类方案疗效更好 Rigacci Leuk Lymph 2003;44:1911–7Fludarabine为主的一线方案的疗效（初治）： Fludarabine为主的一线方案的疗效（初治）： FM± Rituximab对比CHOP± Rituximab ： 初治滤泡性淋巴瘤随机对照研究FM± Rituximab对比CHOP± Rituximab ： 初治滤泡性淋巴瘤随机对照研究Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661+:bcl2阳性 -:bcl2阴性15个意大利合作单位参加CR-FM对比CHOP： 显著提高临床、分子学完全缓解率FM对比CHOP： 显著提高临床、分子学完全缓解率FM 临床及分子学缓解率均明显高于CHOP组 FM基础上采用Rituximab单抗巩固可进一步提高分子学完全缓解率FM对比CHOP：延长疾病无进展生存FM对比CHOP：延长疾病无进展生存无论是否联合Rituximab ，FM与CHOP相比均提高3年疾病无进展生存率FM对比CHOP：耐受性显著提高FM对比CHOP：耐受性显著提高Zinzani et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2654-2661两组无一例出现III/IV级贫血或血小板减少 两组无一例因毒性或感染而死亡FM+/-R较CHOP +/-R高效安全 FM+/-R较CHOP +/-R高效安全FM 作为一线治疗滤泡性淋巴瘤，完全缓解率和分子学完全缓解率均优于CHOP。 FMR较CHOP-R(后续R)具有更高分子学缓解率。 FM 与CHOP的血液毒性相似，但FM方案的非血液毒性（脱发、恶心呕吐和周围神经毒性）发生率明显低于CHOP方案，耐受性更好Zinzani et al, JCO 2004 FL分子缓解率 FL分子缓解率Peter McLaughlin, Progress and promise in the treatment of indolent lymphomas. The oncologist 2002;7:217-225 滤泡性淋巴瘤治疗Meta分析 滤泡性淋巴瘤治疗Meta分析*化疗方案不含福达华， 2006 ASHMeta分析（ASH 2006, Abstract 2754）从2001－2006年的 临床研究: 32个治疗方案、25篇临床文献、2421例病例2011 NCCN指南 FL一线治疗2011 NCCN指南 FL一线治疗福达华与美罗华联合的优势福达华与美罗华联合的优势Josiah N，Emory U，ASH 2006, Abstract 3330 1996-2006年的临床研究 11个临床试验 3135篇临床文献综述 3144例初治III-IV期FLnull滤泡性淋巴瘤治疗目标及时机？ 初始治疗化疗方案选择？ 滤泡性淋巴瘤新的治疗模式？ outlinePRIMA 研究设计:滤泡性淋巴瘤中最大随机试验 >1,200 患者PRIMA 研究设计:滤泡性淋巴瘤中最大随机试验 >1,200 患者 PD SD 研究结束维持 12 x 美罗华 ( 2个月1次，持续24个月)观察 未治疗的滤泡性 NHL 高肿瘤负荷诱导 8 x美罗华化疗 (8 x CVP 或6 x CHOP 或 6 x FCM)+CR CRu PR1217 例患者1018 例患者Salles GA, et al. J Clin Oncol 2010;28:摘要 8004.PRIMA 最新结果: 美罗华维持治疗与观察组相比，可显著改善PFSPRIMA 最新结果: 美罗华维持治疗与观察组相比，可显著改善PFS美罗华维持治疗使淋巴瘤进展的危险度显著下降45% (HR = 0.55; 95% CI 0.44–0.68)Salles GA, et al. Blood 2010;116:摘要 1788.PRIMA 研究结论:PRIMA 研究结论: 需要治疗的一线滤泡性淋巴瘤患者的标准治疗: 利妥昔单抗加化疗诱导治疗+利妥昔单抗维持治疗 对治疗目标的重定义: 提高缓解的长度和深度对治疗目标的重定义: 提高缓解的长度和深度临床控制目前治疗方法注释：概念图对我们治疗目标的重定义: 提高缓解的长度和深度注释：概念图对我们治疗目标的重定义: 提高缓解的长度和深度肿瘤负荷疾病进展临床控制分子缓解诊断目前治疗方法疾病进展临床控制分子缓解诊断诱导和维持诱导美罗华/利妥昔单抗化疗维持肿瘤负荷小 结小 结滤泡性淋巴瘤低肿瘤负荷患者是否进行“观察等待” 尚在探讨之中 常规化疗仍是滤泡性淋巴瘤治疗——基石 福达华联合化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤完全缓解率高，较安全，对于提高临床和分子水平缓解率至关重要。 福达华联合利妥昔单抗诱导治疗较CHOP联合利妥昔单抗方案具有更高的完全缓解率。 利妥昔单抗加化疗诱导治疗+利妥昔单抗维持治疗是目前滤泡性淋巴瘤推荐治疗模式 nullB-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤形态特点 小的成熟淋巴细胞 免疫表型特征 CD5+CD23+CD19+FMC-7- 弱表达表面免疫球蛋白(smIg） 轻链(或)限制表达 临床特点 西方最常见类型的白血病 多发于老年人 临床病程及预后多样问 题 问 题 目前慢淋最推崇的一线治疗方案 慢淋的预后分层和治疗选择 Fludarabine是CLL的一线治疗药物 Fludarabine是CLL的一线治疗药物 1 Rai et al. N Engl J Med 2000;343:1750-7; 2 Rai et al. Blood (ASH). 2009 114: Abstract 536 3 The French Cooperative Group on CLL et al. Lancet 1996;347:1432-8; 4Leporrier et al. Blood 2001;98:2319-25; 5 Eichhorst et al. Blood 2003;102:109a, abstract 369结果 比CHL1, 5, CAP3 和 ChOP4更高的完全缓解率 比CHL1,5和 CAP3更高的总体缓解率 比CHL1,2, CAP3,4和CHOP4更长的反应持续时间/疾病进展时间/总生存时间 副作用多为轻~中度1,3 Response rate [%] after Fludara® treatment CR PR OR Rai1，2 20 43 63 FCGCLL3 23 48 71 Leporrier4 40 31 71 Eichhorst5 13 72 85氟达拉滨 VS 烷化剂， VS苯丁酸氮芥的随机对照研究治疗CLL的Ⅲ期临床试验福达华的问世结束了CLL的治疗长期依赖于苯丁酸氮芥的局面FC VS F治疗CLL的Ⅲ期临床试验FC VS F治疗CLL的Ⅲ期临床试验氟达拉滨+环磷酰胺(FC)初治CLL：GCLLSG CLL8研究组 比较FC与FCR初治CLL：GCLLSG CLL8研究组 比较FC与FCR既往未治疗过 身体状况良好* 肌酐清除率 > 70 ml/min (n = 817)z随机分组Hallek M, et al. Lancet 2010： 376;1164–1174. 周期1: 利妥昔单抗 375 mg/m2 D1 氟达拉滨 25 mg/m2 D2-4 环磷酰胺 250 mg/m2 D2-4评估评估氟达拉滨 25 mg/m2 IV D1-3 环磷酰胺 250 mg/m2 IV D1-3 q4w × 6利妥昔单抗 500 mg/m2 D1 氟达拉滨 25 mg/m2 D1-3 环磷酰胺 250 mg/m2 D1-3 Q4w x 6*定义为累积疾病评定量表积分 < 6CLL8：FC vs FCR—治疗反应CLL8：FC vs FCR—治疗反应Hallek M, et al. Lancet 2010; 376：1164–1174 FC方案联合美罗华完全缓解率较单独FC方案提高1倍CLL8：FCR vs FC 无进展生存期延长了19个月CLL8：FCR vs FC 无进展生存期延长了19个月Hallek M, et al. Lancet 2010; 376：1164–1174P = 0.000007中位时间随访3年 FC = 32.8月 FCR = 51.8月无进展生存率%月P ＜ 0.0001null中位观察 25.5 月P=0.18CLL8：FCR vs FC OS延长nullKeating J Clin Oncol 2005;23:4079–88R-FC 一线治疗（ Michael Keating） Michael Keating： Summary Michael Keating： SummaryRituximab 联合 FC, 是目前CLL 首选一线治疗方案 靶向治疗和细胞毒药物各自发挥不可替代的作用 问 题 问 题 目前慢淋最推崇的一线治疗方案 慢淋的预后分层和治疗选择 CLL新的预后因素 (NCCN 2011)CLL新的预后因素 (NCCN 2011)免疫球蛋白可变区突变（IgV）和流式检测替代标志间期细胞遗传学（荧光原位杂交,FISH）nullOscier DG,et al. Blood,2002,100:1177IgVH突变/P53异常与患者预后（月）null细胞遗传学异常与患者预后（月）Dohner H,et al.N Engl J Med,2000,343:1910null治疗后MRD结果与OSSayala Haematologica 2007早期CLL根据预后因素分层早期CLL根据预后因素分层Shanafelt TD, et al. Ann Intern Med,2006,145:435-447推荐治疗方案推荐治疗方案Leukemia 2010;24:500-11烷化剂在11q-慢淋的初始治疗中的地位？ 烷化剂在11q-慢淋的初始治疗中的地位？ M.D, Anderson Cancer Center 对一组69位11q缺失的慢淋患者的分析发现: FR+环磷酰胺有更高的反应率和更长的无进展生存期 推荐在11q-慢淋的初始治疗应包括环磷酰胺 2010 ASH2011 NCCN指南 CLL一线治疗2011 NCCN指南 CLL一线治疗2011 NCCN指南 CLL一线治疗（17p-）2011 NCCN指南 CLL一线治疗（17p-）nullCLL的分层治疗病人的生理情况决定治疗选择 适合 R-FC 不适合 无标准方案： CLB. CLB+R? Bendamustine+R? R-FC-lite ? 分子遗传学改变与治疗选择 Del(17p)  Alemtuzumab.适于治疗伴有遗传学高危因素17p- 的患者。 可选择R-FC、R-F、HDMP-R、B-R. Not FC, not CLB, not F Del(11q)  R-FC, FC，B-R Not F （推荐在11q-慢淋的初始治疗应包括环磷酰胺，ASH 2010） MRD阴性= 适合治疗病人的临床试验的终点。 MRD阴性的缓解状态，患者生存率延长年轻慢淋患者的治疗？年龄≤55岁年轻慢淋患者的治疗？年龄≤55岁年轻患者治疗的目的： 获得CR，提高生存，尽可能消灭微小残留病灶 （缓解质量与生存时间相关） 异基因造血干细胞移植在年轻CLL中的应用 异基因造血干细胞移植在年轻CLL中的应用 GVL 效应确实存在，是控制疾病的主要因素 可获得长期DFS甚至治愈 有1/3~2/3的预后差的CLL患者可进行移植. 移植是年轻CLL患者的二线治疗选择，如伴多种高危因素的、17P异常的复发患者，尽早行非清髓异基因造血干细胞移植 Leukemia (2007) 21, 12–17小 结小 结慢淋推崇的一线治疗方案:R-FC CLL的分层治疗（综合年龄、体能状况、细胞分子遗传学等） 治疗后MRD阴性的缓解状态与较好的PFS、OS相关，临床试验的终点 年轻CLL，如伴多种高危因素的、17P异常的复发患者，尽早行非清髓异基因造血干细胞移植 null 谢 谢！