口服国产及进口盐酸特比萘芬片的药动学

2� 18例健康志愿者口服单剂量 80 mg 替米沙坦片后的主 要药动学参数( �x � s, n= 18) T ab 2 � Main pharmacokinetics parameter s of telmisa rtan after a sing le o ral do se o f 80 mg( �x � s, n= 18) 药动学参数 国产替米沙坦片 进口替米沙坦片 T *max / h 1. 4 � 0. 8 1. 0 � 0. 6 C*max / �g L- 1 894. 2 � 421. 7 931. 0 � 367. 7 AUC0- t/ �g L- 1 h 3 920 � 2 199 4 085 � 2 313 AUC0- ! /�g L- 1 h 4 352 � 2 569 4 751 � 2 742 T 1 /2�/ h 26. 97 � 10. 78 28. 1 � 14. 1 F 0- t/ % 97. 5 � 15. 6 F 0- ! / % 96. 5 � 15. 8 注: * 为实测值 表 3� 替米沙坦参比制剂与受试制剂主要药动学参数的双向单 侧 t检验 Tab 3 � The results of two one�sided t test stat istical analy sis for lgAUC0- t , lg AUC0- ! and lgCmax � 参 数 t 1 t 2 t0 . 05 90%可信限 结 论 l g AU C0- t 5. 041 7. 059 1. 746 90. 3~ 102. 8 生物等效 l g AU C0- ! 4. 548 7. 253 1. 746 88. 9~ 101. 5 生物等效 l gCmax 2. 538 5. 374 1. 746 80. 1~ 100. 8 生物等效 3 � 讨论 � � 替米沙坦人体血浆药物浓度测定及药动学研究国 外已有报道[ 1~ 4] , 但国内尚未见该药的人体药动学及 生物等效性的报道。本试验参考国内外文献[ 1~ 5] , 建 立了便捷、灵敏、重现性好的高效液相色谱- 荧光检测 法,测定了 18例健康志愿者单剂量口服替米沙坦参比 制剂与受试制剂 80 mg 后替米沙坦血浆浓度。结果 表明,替米沙坦片口服吸收迅速,但个体差异较大(见 表 3) , 18 例受试者 Cmax为240. 8 ~ 1 968 . 3 �g L- 1 , AUC0- t为 917~ 10 155 �g L- 1 h;文献报道[ 2]健康受 试者、肝损伤患者口服 120 mg 替米沙坦后的个体差 异也较大,故临床应用替米沙坦时应个体化给药。 本试验研究结果表明, 18例健康志愿者单次口服 替米沙坦受试制剂与参比制剂 80 mg 后, 两药的吸 收、分布过程相似,方差分析和双向单侧 t检验证明两 种制剂具有生物等效性。国产替米沙坦片剂的相对生 物利用度 F0- t 为 ( 97. 5 � 15. 6 ) % , F0- ! 为 ( 96. 5 � 15. 8 ) %。 试验期间 18名健康受试者均无明显不良反应发 生。文献报道 [ 1, 2] 肝损伤患者口服替米沙坦 120 mg 后 Cmax、AUC 与健康受试者相比有所升高, 总清除率 有所降低; 肾功能不全患者服用替米沙坦后 Cmax、 AUC与健康受试者相比有所降低,但均无明显不良反 应发生,故替米沙坦可较安全用于伴肝、肾功能不全患 者高血压病的治疗。 参考文献: [ 1] � S tangier J, S u CA, Brickl R, et a l . Pharmacokin et ics of single� dose telmisartan 120 mg given during and b etw een hemodialysis in subject s with s evere renal insuf f iciency: comparison w ith health y volu nteers[ J] . J Clin Pharm acol , 2000, 40: 1365~ 1372. [ 2] � S tangier J, Su CA, S chondorfer G, et al . Pharm acok inet ics an d safety of int ravenou s and oral telmisartan 20 mg and 120 mg in subject s w ith hepat ic impairmen t compared w ith healthy volun� t eers[ J ] . J Clin Pharmacol, 2000, 40: 1355~ 1364. [ 3] � S tangier J, S u CA, Fraun hofer A, et al . Pharmacokinet ics of ac� etamin op hen and ibu profen wh en coadministered w ith telmisartan in h ealthy volunteers [ J ] . J Cl in Pharmacol, 2000, 40: 1338 ~ 1346. [ 4] � Stan gier J, S chmid J, T urck D, et al . Absorption , metabolism , and excret ion of in t raven ously and orally adminis tered[ 14] t elmis� artan in healthy volunteers[ J] . J Cl in Pharmacol, 2000, 40: 1312 ~ 1322. [ 5] � 李晔, 赵志刚, 陈旭,等. 高效液相色谱法测定缬沙坦的血浆药 物浓度.药物分析杂志[ J] . 2000, 4: 404~ 406. [收稿日期] 2004�08� 19 [作者简介] 帅武平,男,主管药师,电话: 0571�56722167, E�m ail : wp shuai@hotmail. com 口服国产及进口盐酸特比萘芬片的药动学 帅武平1 ,申屠建中2 � ( 1 .杭州铁路中心医院,浙江 杭州 310009 ; 2 .浙江大学医学院附属第一医院,浙江 杭州 310003 ) [摘要] � 目的:研究盐酸特比萘芬片剂国产与进口产品在健康志愿者体内的药动学。方法:男性健康受试者 10 名, 随机分成二组, 采用单剂量双周期交叉试验,分别口服国产及进口特比萘芬片剂,以高效液相色谱法测定其血药浓度。结果:结果国产及进口 特比萘芬的 AUC0 ∀T分别为( 10 . 8� 1 . 0 ) , ( 11. 6� 1 . 9) mg L - 1 h; AUC0 ∀ ! 分别为( 15 . 0 � 2. 1) , ( 15. 6� 3 . 4 ) mg L- 1 h; Cmax为 ( 1 . 8� 0 . 4 ) , ( 1 . 9 � 0. 7 ) mg L - 1 , T max为( 2 . 0 � 0 . 9 ) , ( 2 . 3 � 1 . 1 ) h、K e分别为( 0. 047� 0. 017 ) , ( 0 . 058 � 0 . 026) h- 1 ; t1/ 2分别为 ( 16 . 9 � 7. 5) , ( 15 . 6 � 9 . 4 ) h; 国产特比萘芬的相对生物利用度为 AUC0∀ T为( 94 . 3 � 10. 3) % , AUC0 ∀ ! ( 99. 5 � 22 . 1 ) %。结论: 经 方差、双单侧及 90%可信限区间法统计分析表明,盐酸特比萘芬片剂国产与进口产品在健康志愿者体内的药动学参数( AUC、Cmax ) 差异无显著性。 [关键词] � 特比萘芬 ;药动学; 生物利用度;高效液相色谱法 [中图分类号] R969. 1 � � [文献标识码] A � � [文章编号] 1001� 5213( 2005) 04�0320� 03 Study on pharmacokinetics of domestic and imported terbinafine tablets 320 中国医院药学杂志 2005年第 25卷第 4期 Chin H osp Pharm J, 2005 Apr, Vol 25, No. 4 SHUAI Wu�ping1 , SHENT U Jian�zhong2 ( 1 . Hang zhou Railway central H ospital, Zhejiang H ang zhou 310009 , China; 2. The first A ffiliated H ospital o f Zhejiang Univ ersit y, Medical Co llege, Zhejiang H angzhou 310003, China ) ABSTRACT:OBJECTIVE� To study the pharmacokinetics of terbinafine tablets in healthy vo lunt eer s. METHODS � Ten male volun� teer s w ere adm inistrated w it h domestic and impor ted terbinafine tablets 500 mg respectively in random crossover study. Plasma con� centration was det ected by reverse�phase HPLC. RESULTS� The pharmacokinetics parameter s o f domestic terbinafine and impo rted terbinafine were as follows: AUC0∀ T= ( 10 . 8 � 1. 0) mg L- 1 h and ( 11 . 6 � 1. 9) mg L- 1 h; AUC0∀ ! = ( 15. 0� 2 . 1 ) mg L - 1 h and ( 15 . 6 � 3. 4) mg L - 1 h; Cm ax= ( 1 . 8� 0 . 4 ) mg L - 1 and ( 1 . 9� 0 . 7 ) mg L - 1、T max= ( 2 . 0 � 0. 9) h and ( 2. 3� 1 . 1 ) h; K e = ( 0 . 047 � 0. 017 ) h- 1、( 0 . 058 � 0 . 026 ) h- 1、t1 / 2= ( 16 . 9 � 7. 5) h and ( 15 . 6 � 9 . 4 ) h. The r elativ e bio availability of domestic terbin� afine tablets was ( 94. 3� 10. 3) % ( AUC0∀ T ) and ( 99 . 5 � 22 . 1 ) % ( AUC0 ∀ ! ) . CONCLUSION � The pharmacokinet ic par ameter s ( AUC、Cmax ) o f domestic terbinafine t ablets and impor ted terbinafine tablets w ere of no stat istical differ ence. KEY WORDS: terbinafine; pharmacokinetics; bio availability; rever se� phase HPLC � � 盐酸特比萘芬是一种烯丙胺类抗真菌药,对治疗 毛癣菌、念珠菌引起的皮肤感染和皮霉菌引起的甲癣 有显著疗效 [ 1]。特比萘芬由瑞士山德士药厂研制开 发,近年来国内仿制药相继问世,为比较国产与进口片 的制剂质量,本课进行了药动学的研究,为国产制剂 的临床用药提供依据。 1 � Waters 2690高效液相色谱仪, 996检测器, M ille� nium 32工作站。对照品:盐酸特比萘芬(山东齐鲁制 药厂,批号 20020614s 含量: 99. 80 % ) ; 对照药品: 盐 酸特比萘芬片剂 ( 瑞士山德士药厂, 批号 PBKD/ 020123A,规格: 250 mg/片, 含量: 93. 94% ) ; 受试药 品: 盐酸特比萘芬片剂 (山东齐鲁制药厂, 批号 0211021, 规格: 125 mg/片, 含量: 100 . 44% )。地西泮 为化学纯,甲醇为优级纯,盐酸、氯仿均为分析纯。 2 � 方法与结果 2. 1 � 研究对象 � 10名健康男性志愿者, 年龄 20~ 25 岁。受试者经生化检验, 证明肝、肾功能均正常。实验 前两周至整个实验过程未服任何其他药物, 实验期间 禁烟酒。受试前签署知情同意书。 2. 2 � 实验设计 � 采用单剂量双周期交叉实验设计, 10 名志愿者随机分组后, 一组服用瑞士山德士药厂的特 比萘芬片剂 ( A ) , 另一组服用国产的特比萘芬片剂 ( B) ,清洗期为 7 d,然后交叉给药。健康志愿者空腹 12 h, 晨起用 200 mL 温开水送服 500 mg 特比萘芬。 采血时间点为 0 , 0. 5, 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24 h, 肘静 脉采血 3~ 4 mL,离心 10 min( 5 000 r min- 1 ) ,血浆 置- 20 # 冰箱贮存。 2. 3 � 生物样本测定 2. 3. 1 � 色谱条件 � 色谱柱: Symmetry C18 ( 150 mm ∃ 4. 6 mm, 5 �m) ; 流动相: 甲醇�水%5%氢氧化钠�4�乙 基胺( 597 . 4%400%2. 6) ;检测波长: 283 nm ;流速: 1 mL min- 1。 2. 3. 2 � 血样处理方法 � 取血浆样品0 . 5 mL, 加入内 标(地西泮) 1 . 0 �g , 1 mo l L- 1盐酸0. 1 mL, 混匀, 加 入氯仿 5 mL, 2 500 r min- 1离心, 取下层氯仿液, 水浴 蒸干, 用 30 �L 甲醇溶解,进样 10 �L。特比萘芬和地 西泮的保留时间分别为7 . 30 min和9. 11 min。 2. 3. 3 � 曲线 � 取健康人空白血浆 0. 5 mL 共 7 管,分别加入特比萘芬对照品,使其浓度分别为0 . 05, 0. 1, 0. 2, 0. 5 , 1, 2 , 5 mg L- 1。样品同血样处理, 以 A s / A i 为纵坐标( Y ) ,浓度 C ( mg L- 1 )为横坐标( X ) , 得回归方程: Y = - 6. 92 ∃ 10- 3 + 0. 396 X , r = 0. 999 7 ,表明浓度在0. 05~ 5 mg L- 1范围内线性关 系良好。 2. 3. 4 � 回收率 � 将血浆与药物配成浓度为 0. 2, 1, 5 mg L- 1溶液各 5 份, 同血样处理, 结果见表 1。在 0. 2, 1, 5 mg L- 1 3个浓度水平测得的回收率分 别 为 ( 89. 1 � 7 . 2) % , ( 99 . 8 � 9. 5) %和( 96. 3 � 4. 6) % ( n= 5)。 2. 3. 5 � 精密度 � 日间、日内精密度分别在 0. 2 , 1, 5 mg L- 1 3个浓度水平上进行(结果见表 2)。0 . 2, 1, 5 mg L- 1日间精密度 RSD 分别为 8. 92% , 9. 14% 和 8. 56%;日内精密度 RSD 分别为 7. 56%, 9. 30% 和 4. 76%,方法检测限为 10 ng。 2. 3. 6 � 数据分析 � 采用 3P97程序处理血药浓度�时 间数据。 2. 4 � 药动学参数 � 两种制剂交叉给予 10 名受试者 后,主要药动学参数见表 1, 平均药时曲线见图 1。 2. 5 � 国产与进口盐酸特比萘芬片的主要药动学参数 比较 � 国产及进口特比萘芬的 AU C0∀T分别为( 10. 8 � 1. 0 ) , ( 11. 6 � 1. 9 ) mg L- 1 h; AU C0∀ ! 分别( 15. 0 � 2. 1) , ( 15. 6 � 3. 4 ) mg L- 1 h; Cmax为( 1. 8 � 0. 4) , ( 1. 9 � 0. 7 ) mg L- 1 , T max为( 2. 0 � 0. 9 ) , ( 2. 3 � 1 . 1) h, K e 分别为( 0. 047 � 0. 017 ) , ( 0 . 058 � 0 . 026 ) h- 1 , t1/ 2分别为( 16. 9 � 7. 5) , ( 15 . 6 � 9 . 4) h。经方差、双 单侧及 90%可信限区间法统计分析表明, 盐酸特比萘 芬片剂国产与进口产品在健康志愿者体内的药动学参 321 中国医院药学杂志 2005年第 25卷第 4期 Chin H osp Pharm J , 2005 Apr, Vol 25, No. 4 表 1� 口服特比萘芬片剂 500 mg 的主要药动学参数( n= 10) T ab 1 � Main pharmacokinetic parameters o f terbinefine tablets after administration of 500 mg o ral dose( n= 10 ) 受试者 AUC0- n/ m g L - 1 h国产 进口 AUC0- ! / mg L- 1 h 国产 进口 Cmax / m g L- 1 国产 进口 Tm ax 国产 进口 T1 /2 / h 国产 进口 1 9. 993 9. 446 13. 276 11. 132 1. 060 1. 284 2. 000 2. 000 13. 075 7. 216 2 12. 542 15. 489 19. 747 18. 366 2. 366 3. 024 1. 000 1. 000 24. 127 11. 330 3 10. 858 9. 715 13. 530 18. 808 2. 170 2. 086 1. 000 1. 000 13. 231 30. 466 4 11. 520 13. 353 13. 770 15. 949 1. 558 1. 520 4. 000 4. 000 9. 513 7. 845 5 10. 930 10. 658 14. 404 13. 660 2. 539 1. 622 3. 000 2. 000 15. 948 14. 251 6 10. 912 12. 870 13. 687 18. 598 1. 765 2. 561 2. 000 2. 000 9. 814 21. 006 7 10. 999 12. 109 16. 161 21. 056 1. 745 2. 931 2. 000 2. 000 21. 952 32. 812 8 10. 058 10. 597 13. 070 13. 948 1. 659 1. 490 2. 000 2. 000 13. 301 12. 423 9 8. 756 10. 198 16. 675 11. 954 1. 497 1. 264 2. 000 3. 000 33. 674 9. 588 10 11. 327 11. 356 15. 466 13. 332 1. 776 1. 469 1. 000 2. 000 14. 637 8. 893 �x � s 10. 8 � 1. 0 11. 6 � 1. 9 15. 0 � 2. 1 15. 6 � 3. 34 1. 8 � 0. 4 1. 9 � 0. 7 2. 0 � 0.9 2. 3 � 1. 1 16. 9 � 7. 5 15. 6 � 9. 4 � 图 1 � 口服特比萘芬片 500 mg 后药时曲线( n= 10) Fig 1 � Plasma concent rat ion�t ime cu rves of terbinafin e tablets af ter oral administ rat ion( n= 10) 数( AU C、Cmax )无显著差异。国产特比萘芬的相对生 物利用度为 AUC0∀T = ( 94. 3 � 10 . 3) % , AU C0∀ ! = ( 99. 5 � 22. 1) %。 3 � 讨论 盐酸特比萘芬口服吸收良好, 文献报道血浆蛋白 结合率高, 2 h即达峰浓度, t1/ 2约为 11~ 16 h, 在剂量 50 ~ 750 mg 范围内 AU C 与剂量成正比关系[ 1~ 4]。 本研究结果与文献报道基本一致。 试验过程中,若给药后 2 h内进食则达峰时间延 迟,表明受试者空腹一定时间与实验结果关系密切,故 试验时应严格控制。 参考文献: [ 1] � Julia A. T erbin af inel [ J] . Drugs , 1992, 43( 2) : 260, 281~ 284. [ 2] � Steph en A. Terbinafin e: Init ial clin ical result s[ J ] . J. R. Prous Sci� ence publish ers S. A. pp. 511~ 520 Bar celona, 1987. [ 3] � J ens en JC. Clinical Ph armacok inet ics of T erbin af ine Cl in[ J ] . Ex� per. Demato, 1989, 14: 110~ 113. [ 4] � Jensen JC. Phar macokinet ics ofLam isil in humans [ J] . Demato. T reatment , 1990, 1( su pp1. 2) : 15~ 18. [收稿日期] 2004�05� 10 [作者简介] 朱明霞,女,学士,副主任医师,电话: 13977296759, E�mail: zhu�m�xia@163. com 低分子量肝素治疗进展型脑梗死及对血流变影响 朱明霞,彭佳,皮永前,胡 � (广西柳州铁路中心医院, 广西 柳州 545007 ) [摘要] � 目的:探讨低分子量肝素对进展型脑梗死的疗效及血流变影响。方法: 将 80 例进展型脑梗死患者,随机分为治疗组 40 例,对照组 40 例。两组在治疗前后均行神经功能缺损评分和临床疗效评定, 并观察其疗效及有关实验室指标, 追踪随访 1 年。结 果:治疗组的有效率明显高于对照组, 不良反应轻微, PLT、APTT 无明显变化 ,但血流变指标明显下降, 1年内复发率明显小于对照 组。结论:低分子肝素治疗进展型脑梗死疗效肯定, 对于减少复发亦有一定作用, 并可改善血流变。 [关键词] � 低分子量肝素;进展型脑梗死; 临床及血流变 [中图分类号] R969. 4 � � [文献标识码] A � � [文章编号] 1001�5213( 2005) 04�0322�03 Study of hemorrheology on low molecular weight heparin in treatment of acute ischemic stroke ZHU Ming�xia, PEN G Jia, PI Yong�qian, HU Yang ( Department o f H ematolog y, Railw ay 's Centr al Hospit al, Guangx i L i� uzhou 545007, China) ABSTRACT:OBJECTIVE� To investig ate the curat ive effect and hemo rrheo log y effect of low mo lecular w eight heparin ( LMWH) in the treatment of acute ischemic stroke. METHODS � 80 cases of acut e ischemic str oke patients w ere studied by comparison r andomly. There w ere 40 cases in ther apy g roup and 40 cases in comparison g roup. The patients then were evaluated according t o neuro log ic def� icit and disability , the patients wer e observ ed for one year.RESULTS � The validit y rate of therapy g roup w as higher than compar ison 322 中国医院药学杂志 2005年第 25卷第 4期 Chin H osp Pharm J, 2005 Apr, Vol 25, No. 4