生物可降解血管内支架_希望和挑战2009

�主综述� 生物可降解血管内支架:希望和挑战 李 � 可综述 � 卢才义审校 �摘要� � 生物可降解血管内支架( BDS)具有较好的生物相容性和可吸收性, 能在短期内支撑 血管,达到血运重建的目的。由于完成使命后可在体内降解,生物可降解支架可以避免金属永 久支架引起的并发症。目前的研制主要包括可降解聚合物材料、金属镁和铁。上世纪 80年代 BDS 已经进入临床且取得了一定的效果,它使血管成形术向前跨进了一步。目前的生物可降 解血管内支架存在着一些缺陷,需要进一步改进和验证。 �关键词� � 血管成形术; 生物可降解支架;血管再狭窄 � 作者单位: 100853 � 北京,解放军总医院老年心血管病研究所 � � 冠状动脉内支架术已成为冠状动脉介入的标 准治疗方法。药物涂层支架( DES)兼有抗血管重 塑和抗增殖作用, 已使再狭窄率降低到 10% ~ 20% [ 1�3] 。雷帕霉素和紫杉醇涂层抑制血管的再 内皮化,导致血管的延迟愈合,是迟发血栓形成的 重要原因。生物可降解血管内支架 ( biodegr ada� ble stent , BDS;又称为生物可吸收支架, bioab� sorbable stent)的基于克服金属祼支架、药物 涂层支架永存的缺陷,比如内皮修复延迟、支架内 血栓形成、CT 和 MRI 等影像检查伪影、再次血 运重建困难等。自 1988 年 Stack 等[ 3] 研制出第 一个生物可降解性支架,大量的基础和临床研究 显示出 BDS在冠状动脉介入治疗方面广阔的前 景,同时也存在一些缺陷,需要进一步探索革新。 1 � 生物可降解支架的特点 1. 1 � 生物可降解支架的优势 BDS 一方面能在短期内支撑血管, 达到血运 重建的目的,另一方面最终能在体内降解。因此, 理论上 BDS短期可减少血管弹性回缩和急性闭 塞,预防再狭窄, 长期可减少支架内血栓形成,缩 短抗血小板治疗时间,降低再次血运重建率, 消除 随访时 CT 和 MRI等影像检查的伪影,避免金属 永久支架引起的不良并发症。在普通支架易受挤 压或断裂的复杂部位, BDS也可以发挥作用。 1. 2 � 生物可降解支架的材料学特性 目前适合临床使用的 BDS 品种较少, 其原因 主要在于可降解材料的选择。BDS 应具备以下 材料学特性[ 4] : ( 1) 良好的生物可降解性和生物 相容性, 即无明显的炎症反应、免疫性和细胞毒 性,在体外以及植入体内后降解和吸收的速度应 与细胞和(或) 组织生长的速度相匹配; ( 2) 具有 足够的机械支撑力, 在血管狭窄扩张后弹性回缩 的高危阶段提供理想的机械支撑, 患者正常的活 动中不会塌陷; ( 3) 支架面理化性质有助于细 胞的黏附、增殖和分化; ( 4) 可以加工成各种形状 和结构,易于重复制作; ( 5) 材料易于消毒。 目前可降解支架材料主要分为两类: 可降解 聚合材料和可降解合金。可降解聚合材料包括: 聚乳酸( PLA) 、聚左旋乳酸( PLLA) 、聚羟基乙 酸/聚乳酸共聚物( PGLA) 、聚已酸丙酯( PCL) 、 聚羟基丁酸戊酯( PHBV) 、聚乙酰谷氨酸( PA� GA) 、和聚正酯( POE)等。可降解金属合金主要 有:金属铁和镁。 2 � 生物可降解支架的研究进展 2. 1 � 可降解聚合材料支架 PGLA 和 PLA 是较为常用的聚合材料, 突 出优点是生物相容性良好、降解速度可调、降解产 物易于代谢、排除以及材料易于消毒。PLA 相对 于聚羟基乙酸( PGA) 具有疏水性大、结晶性低和 降解速度慢等特点, 通过改变无定形共聚物中 PLA 和 PGA 的配比关系可调节共聚物的降解 速度。 Hehrlein等 [ 4]设计的早期可吸收、自膨胀的 PLLA支架在猪冠状动脉植入后显示出少量的炎 症反应,此支架维持 1 000 mmH g 的轴向支撑力 1个月, 9个月基本完全降解, 且只有极少的血栓 �193�国际心血管病杂志 2009年 7月第 36卷第 4期 � Int J Cardiovasc Dis , July 2009, Vol. 36, No� 4 形成证据,中等程度内膜增生。Lincof f等 [ 5]报道 低相对分子质量的 PLLA( ~ 80 000) 在冠脉内可 引起血管内膜的炎性增生,而高相对分子质量的 PLLA( ~ 321 000) 则无明显的炎性反应。 Tamai等 [ 6]应用高相对分子质量 PLLA(相 对分子质量为 183 000)制作了 Ig aki�T amai自扩 型 BDS, 与 Palmaz�Schatz 支架比较, 6 个月内支 架内血栓形成和管腔直径没有显著性差异,病理 结果显示 Igaki�T amai组没有明显的炎症反应和 极少量的内膜增生。 Guidant 公司的 BVS 支架采用依维莫司药 物涂层,以此来抑制炎症反应和细胞增殖, BVS 预期在 18个月左右完全降解,且局部没有药物存 留。A BSORB试验入选 30例患者进行植入 BVS 支架,初步的研究结果显示急性回缩率为6. 85%, 与药物涂层支架 XIENCETM 的 4 . 27% 比较也 是可以接受的[ 7] 。 REVA 支架是一种球囊扩张支架, X线不可 穿透,因此定位更加容易, 且适合行 CT 和 MRI 检查,具有良好的轴向支撑力,可根据病变的不同 需要选择合适降解速率的 REVA支架。 上述已经商业开发的聚合物 BDS 基础和临 床研究取得了初步的可喜结果, 但是也有一些研 究表明 BDS相对于金属支架没有明显改善治疗 效果。Uurto 等[ 8] 对支架的对比初步研究表明, 将自扩张生物可降解性 PLA 支架和裸金属支架 植入 2头猪和 3只小猎犬的髂总动脉, 发现血管 损伤及血管炎症反应两组无明显差异, 但PLA支 架血管内管腔丢失及内膜增生较金属支架更为明 显,表明 PLA 支架促进血管内膜增生, 支架的机 械特性和支架植入装置都还有待改进。 2. 2 � 铁支架 铁是人体内重要元素(如血红蛋白) ,参与体 内代谢,具有多种生理功能,被认为是可以吸收的 安全金属材料。同时, 使用金属铁制备的支架相 对于聚合材料及镁合金支架具有比较强的支撑 力,能有效预防早期弹性回缩,且具有 X 线不可 穿透性。 Peuster 等[ 9] 首先研究了金属铁支架在血管 内的应用, 他们以纯铁(铁含量> 99. 8% ) 为原 料,制成与临床上使用的金属支架形状相似的易 腐蚀性支架( PUVA2A S16 ) ,植入到 16只新西兰 兔的降主动脉处,结果在 6~ 18 个月内没有血栓 并发症,无不良事件发生,病理检查证实局部血管 壁无炎症反应, 平滑肌细胞无明显增殖。Waks� man等[ 10]将生物可降解铁支架和传统的钴铬合 金支架随机植入 8头猪的冠状动脉内, 28 d的观 察发现,两种支架植入均未出现支架内血栓,没有 局部炎症出现, 无纤维增殖。病理分析显示铁支 架开始出现降解趋势。 2. 3 � 镁合金支架 镁合金支架被认为是目前最有希望的 BDS, 镁是可被人体吸收的常量元素。镁合金支架包括 镁、稀土( < 5% )、铱( < 5%)、锆( < 5%)等元素, 具有理想的机械支撑力, 良好的生物相容性,且容 易降解,其降解产物参与新陈代谢,还具有新生内 皮化快速、低致血栓性和合适的降解时间( 1~ 3 个月)等优点。并且有报道证明镁离子对于改善 心肌代谢、控制心绞痛症状发作具有积极的意义。 已经报道的几个临床试验的结果前景乐观。 Bosier s等 [ 11]对 20例由于下肢血管闭塞需要截 肢的跛行患者成功植入镁合金支架。随访 12 个 月后,植入的镁合金支架全部降解,没有发现有血 液和血管方面的毒性反应,植入支架处的血管通 畅率达到 72 . 4 % ,大多数的患者保全了患肢。 3 � 生物可降解性支架面临的挑战 3. 1 � 生物可降解性支架缺乏理想标准 冠状动脉支架植入术后需要多长时间的机械 支撑力? 目前仍是未知[ 12, 1 3]。理想的 BDS 应在 血管完全内皮化后完全降解, 但如果降解时间过 短,可由于早期弹性回缩出现再狭窄,降解时间过 长则引起内膜过度增生,且支架内血栓发生的可 能性增大。如果可降解时间过长, 需要 2~ 3年, 与药物涂层支架比较, BDS 是否还具有减少支架 内血栓的优势? 目前还没有超过 3年的支架内血 栓形成风险的可靠数据[ 13] 。因此 BDS 的存留时 间应该是在预防再狭窄和预防支架内血栓之间的 一个平衡点。目前的 BDS 降解时间多控制在6~ 24个月左右,主要基于 6个月以后经皮冠状动脉 腔内成形术( PTCA)术后再狭窄的发生率明显减 少,但在冠状动脉不同性质的病变,再狭窄发生的 关键时间是不同的, 因此 BDS 的合适降解时间应 �194� 国际心血管病杂志 2009年 7月第 36卷第 4期 � Int J Cardiovasc Dis, July 2009, Vol. 36, No� 4 cy 高亮 该是不同的。 关于支架支撑力目前仍没有明确的结论。加 之各研究使用的测试方法及标准不统一,所用比 较的支架类型不相同,病变性质不同,因此很难进 行绝对数值的比较。 3. 2 � 可降解材料存在的问题 与金属永久支架相比,聚合物支架最大的不足 就是其机械特性。聚合物支架不能保证有同样支 撑力,并且更容易发生早期弹性回缩, 同时支架材 料相对比较松散,限制了其在小血管的应用[ 14]。 其次聚合物支架有较多的局部炎症反应,它们的降 解速率相对较慢易导致再狭窄。且多数聚合物支 架是 X线可透性的,没有标志物存在,很难对支架 进行准确定位。金属铁支架具有良好的轴向支撑 力,但支架的降解速率、组织相容性、预防血栓形成 等问题还需要长期的预后观察,目前还没有人体研 究证实。镁合金支架的安全性已经得到验证,但伴 有一定程度的内膜增生和弹性回缩, 支架径向支撑 力较铁支架差,需要进一步改进工艺。 4 � 结论 经过十几年的基础实验, BDS 已经进入临床 且取得了一定的效果, 它使血管成形术向前跨进 了一步。随着材料科学和制作工艺的发展, BDS 在临床治疗领域可望在不久的将来替代永存的血 管内金属支架, 具有广阔的应用前景。因为 BDS 再狭窄的原因主要是晚期的血管重构和内膜增 生,因此改变支架的材料设计,调整至合理降解速 率和支撑力,进行抗炎和抗增生药物涂层,通过转 基因技术加速血管内皮修复过程, 促进血管愈合, 这些或许是未来 BDS 获得突破的道路。 参 � 考 � 文 � 献 [ 1 ] � S ton e GW , El lis SG, Cox DA, et al. 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