中药虫草制剂抗肾纤维化的动物实验研究进展

·190· 中药虫草制剂抗肾纤维化的动物实验研究进展 徐敢风仲维娜宋立群 【关键词l肾纤维化；中药；虫草 肾纤维化是各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的 共同通路。近年来，对中药虫草及其复方在抗肾纤维化研究 方面取得了一定成果，体现了中医药抗肾纤维化的优势。随 着现代科学研究手段的不断进步，特别是对中药虫草复方制 剂实验研究的进一步深入，有望从中开发出具有抗肾纤维化 的新型药物应用于临床，现就中药虫草制剂抗肾纤维化的动 物实验研究进展进行综述。 包括肾小球纤维化、肾间质纤维化(renalinter-stitialfi— brosis，ⅪF)、肾血管纤维化在内的肾纤维化几乎是所有肾脏 疾病进展到终末期肾衰竭的共同通路和共同病理改变⋯。 影响肾脏纤维化因素很多，寻找肾纤维化启动的核心因子， 以及如何调控(信号转导等)将是目前动物实验研究的热点。 肾纤维化形成涉及到炎性细胞浸润，肾内固有细胞损伤、活 化增殖及型转化，致纤维化因子如转化生长因子Bl(trans- forminggrowthfactor．B1，TGF．B1)、结缔组织生长因子(c伽． nectivetissuegrowthfactor，CTGF)、单核细胞趋化因子蛋白1 等表达上调及细胞外基质(extraceUularma-trix，ECM)的聚积 与降解失衡等多个环节。近年来，随着现代医学对肾纤维化 发病的深入研究，确立了多种抗肾纤维化的方法，如抗 TGF．8抗体、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体 拮抗剂、吡非尼酮、肝细胞生长因子等。尽管上述药物从不 同环节具有不同程度的抗肾纤维化作用，但其治疗效果并不 理想，然而中药治疗注重整体调节，强调在多个环节发挥作 用。具有西医不可比拟的优越性，特别是对单味中药及其有 效提取物的研究，已在临床运用中取得了一定的疗效。近年 来，中药复方抗肾纤维化的研究虽然大部分限于动物实验研 究阶段，但亦取得了一定的成果，在抗肾纤维化的研究中具 有良好的前景。目前研究较多的有丹参、大黄、冬虫夏草、慢 肾康、大黄蛰虫丸等BJ。其中，虫草对肾炎、肾衰竭、药物和 缺血造成的肾损伤均有一定的防治作用，且表现多样的作用 机制，从而减轻肾损害，减缓肾纤维化的发生，笔者就此作一 综述。 冬虫夏草为麦角菌科虫草属真菌冬虫夏草菌(Cordyceps sinensisSacc)的子座及其寄主蝙蝠科昆虫蝙蝠蛾(Hepialus armoricanusOberthuk)的幼虫尸体的复合物，为我国名贵中药 材，具有补肺益肾、扶正益损等功效。诸多研究表明，冬虫夏 草能抑制肾小球代偿性肥大，有确切的抗纤维化作用，冬虫 夏草不仅有增强细胞免疫功能，促进蛋白合成和降低血脂的 扶正固本作用，而且能促进肾小管上皮细胞修复、抑制。肾小 管萎缩和间质纤维化，促进肾功能恢复的作用，对急性和慢 性肾毒性损害有一定的保护作用，并可以降低5／6部分肾切 除制备大鼠慢性肾衰竭模型血尿素氮及肌酐水平，对模型大 鼠肾小球肥大有明显减轻作用，并能明显减轻肾组织炎症与 ECM沉积。虫草有良好的抗纤维化作用，主要体现在以下几 方面。 1减轻炎症细胞浸润 肾损害初期，巨噬细胞和CIM+T淋巴细胞浸润，释放 细胞因子与趋化因子，导致肾脏纤维母细胞与肾小球系膜细 作者单位：150036黑龙江省中医研究院(徐敢风)；黑龙江中医 药大学(仲维娜宋立群) 胞激活，以及肾小管上皮细胞转分化。冬虫夏草可减轻肾脏 的损伤、T淋巴细胞和巨噬细胞等炎症浸润，从而抑制肾纤 维化。冬虫夏草可以降低5／6部分肾切除制备大鼠慢性肾 衰竭模型血尿素氮及肌酐水平，对模型大鼠肾小球肥大有明 显减轻作用，并能明显减轻肾组织炎症与ECM沉积∞J，虫草 能明显增加离体灌注肾脏的菊糖清除率，明显增加钠钾离子 转运量，降低其血管阻力；减少肾皮质匀浆中丙二醛(maleic dialdehyde，MDA)含量增加葡萄糖异生能力，且其作用与其 浓度有密切关系Hj。冬虫夏草通过清除氧自由基、抗脂质过 氧化，减少细胞坏死、稳定细胞膜的作用机制，从而抑制胶原 表达与肾纤维化。 2调节免疫作用抑制免疫复合物沉积 免疫紊乱是肾纤维化形成的重要因素。冬虫夏草对免 疫功能有多种影响，首先可通过调节T淋巴细胞比例和功 能，提高巨噬细胞或枯否细胞的吞噬活性，增加毒性物质的 清除，抑制致纤维化细胞因子如IFN-1的释放及其胶原合 成。虫草水煎剂对刀豆蛋白(ConA)或细菌脂多糖(1ipopo- lysaccharide，LPS)诱导的小鼠脾淋巴细胞转化有抑制作用， 并呈剂量依赖性"j。虫草和Ps可显著提高ConA和LPS诱 导的小鼠脾淋巴细胞转化，但PS在高剂量反而抑制小鼠脾 淋巴细胞对ConA的应答。不同浓度虫草水煎剂均可抑制小 鼠脾细胞产生IL-2，但各浓度均能显著提高NK细胞的杀伤 力【6J。虫草多糖在高浓度几乎完全抑制植物血凝素(phyto- hemagglutinine，PHA)，PHA．P诱导健康人外周血淋巴细胞产 生IL-2和IFN-_y，随浓度降低，这种抑制作用减弱或者消退， 但对IL-2R的表达仍有促进作用⋯。虫草水煎剂腹腔给药， 可显著提高正常小鼠抗体形成细胞数和血清溶血素IsM水 平，并可拮抗环磷酰胺的抑制作用¨-。 3促进肾小管上皮细胞增生 冬虫夏草明显促进体外培养大鼠肾小管上皮细胞增殖。 其机制可能与诱导肾小管细胞持续高水平地表达c．myc原 癌基因mRNA有关∽J。大鼠环孢素A皮下注射复制肾毒性 模型，4周时大鼠血清白蛋白下降，血清肌酐及尿素氮轻度 升高，血清钠离子浓度明显升高，大鼠尿NAG酶与溶菌酶明 显升高，肾肌酐清除率降低。肾组织病理表现为片状小管七 皮细胞萎缩，空泡变性，并见明显的间质纤维化。而人工虫 草可明显降低大鼠尿NAG酶与溶菌酶，改善肾肌酐清除率。 体外实验发现人工虫草可以促进培养肾小管上皮细胞增生， 以水提部分小分子量组分的作用最强，并可改善环孢素A对 体外培养肾小管上皮细胞的细胞毒性作用¨⋯。 4抑制肾小球系膜细胞增殖 从虫草子实体甲醇提取物中分离得到的化合．麦角甾醇 类(H1一A)可抑制IL·1和IL-6诱导的人肾系膜细胞的增殖。 对IL-6mRNA和TGF-plmRNA的表达有抑制作用。动物实 验表明，活性部位F-2(含化合物H1．A)可显著抑制IgA肾病 小鼠模型肾系膜细胞的增殖，减少系膜区IgA免疫复合物和 c3的沉积，对模型小鼠的l临床症状有明显改善作用¨¨。氧 化低密度脂蛋白(oxidativelowdensitylipopm-rein。OX．LDL)可 与系膜外摹质相黏连，促进炎症介质的释放，同时可刺激系膜 细胞Ⅳ型胶原mRNA的表达，促进基质合成与肾小球硬化。 冬虫夏草对LDL引起的肾小球系膜细胞增殖有明显抑制作 万方数据 用¨2，131。且随药物浓度增加，3H-TdR掺入量呈下降趋势。冬 虫夏草含有3'-脱氧腺苷，结构类似脱氧腺苷，经磷酸化产生 3'-单磷酸腺苷和3'-三磷酸腺苷，前者抑制氨基酸转移酶，后 者抑制RNA聚合酶，导致细胞增殖过程中的mRNA受到抑 制，进而抑制了蛋白质的合成，从而使细胞增殖受到抑制。 5抗高脂血症纠正脂质代谢紊乱 高脂血症是促使慢性肾脏疾病进展的临床危险因素。 高胆固醇血症使肾小球内压增高、肾小球内巨噬细胞浸润和 系膜基质内LDL增多。虫草制剂治疗能有效降低血肌酐、尿 素氮水平，减轻内生肌酐清除率的下降，降低尿NAG、尿蛋 白、血脂同时，对于纠正尿蛋白和高脂血症造成的肾小球滤 过膜通透性增加、血凝固性增加等均有良好的影响。病理显 示虫草制剂可减少肾小球基膜厚度、系膜区宽度和电子致密 物的沉积量，减轻内皮细胞损伤，从而改善肾组织病理¨“。 冬虫夏草可以纠正5／6肾切除大鼠的脂质代谢紊乱，延缓慢 性肾衰竭‘151。 综上所述，肾纤维化几乎是所有肾脏疾病发展到终末期 肾衰竭的共同通路，因而及早阻止甚至逆转肾纤维化对防治 终末期肾衰竭有重大意义。最近研究发现，BMP7与肾脏纤维 化关系密切，是一个重要的抑制肾纤维化的细胞因子，其活性 减低是促使肾纤维化发生的机理之一。BMP7是通过与其受 体(BMFTreceptor，BMP7R)结合后再作用于相应的下游信号分 子Smads蛋白来传递信号，发挥生物学效应。目前有关BMP7 和BMP7受体的特征及相关的信号转导机制已逐渐明确，但 BMP7及其受体的生物学意义在肾纤维化中的作用尚少见报 道。鉴于中药虫草制剂具有多成分与多环节作用的特点，在肾 纤维化等复杂病理变化的疾病中往往具有综合优势，故虫草 制剂抗肾纤维化的研究在对其如何调空下游信号分子Smads 蛋白传递信号，从而发挥生物学效应确切的物质基础与作用 机制尚有待进一步探明，以促进临床疗效的提高。 参考文献 [1]吴兆龙．肾纤维化防治．中国实用内科杂志，1998，18(12)： ·19l· 750-752． [2]卢玲，梁冰．中医药抗肾纤维化的研究进展．广西中医药，2001。 24(6)：5．7． [3]程庆乐，于力方，师锁柱，等．冬虫夏草对5／6肾切除大鼠肾脏 病理改变的影响．军医进修学院学报，1994，15(1)：39-42． [4]杨俊伟，黎磊石．冬虫夏草与肾冷缺血．再灌注损伤的研究．肾 脏病与透析肾移植杂志，1995，4(1)：21埘． [5]王旭丹，周勇．冬虫夏草对小鼠免疫功能的影响．北京中医药 大学学报，1998，21(6)：34-36． 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在常规药物治疗的基础上，进行药学服务干预，随访6个月，运用SF-36量表，于实验前后对两组患者分 别进行生活质量评分，分值越高，表示生活质量越好。结果 药学服务干预组生活质量评分在躯体功 能、情感功能、一般健康与实验前相比均有明显提高(Po．05)，而实验后药学服务 干预组在躯体功能，情感功能，一般健康3个方面分值明显高于对照组(P<0．01)，身体疼痛，社会功能 方面变化不明显(P>0．05)。结论药学服务可以改善患者的生活，提高患者的生活质量。 【关键词】原发性高血压；药学服务；SF-36量表；生活质量 lAbstract】ObjectiveToevaluatetheeffectofpharmaceutieMc哪onthequalityoflife(QOL)ofpafients withprimaryhypertension(PH)．MethodsInarandomizedclinicaltrial，60pafien协witllPHwereenrolledina pharmaceuticalcareinterventiongroup(n=30)orincontrolgroup(n=30)．Eachpatientunderwentdrugtreat- ment，andpatientsininterventiongroupwerealsofoUowedupbypharmaceuticalca托．After6months，QOLwas 作者单位：450006郑州市第七人民医院 万方数据