CIK细胞免疫治疗原发性肝癌的研究进展

国际消化病杂志 � 2011年 8月 � 第 31卷� 第 4期 � Int J Dig Dis, Augus t 25, 2011, Vol. 31, No. 4 �综述 � CIK 细胞免疫治疗原发性肝癌的研究进展 王惠成 � 冯 � 毅 � 戴国华 摘要: 细胞因子诱导的杀伤细胞( CIK)是人外周血单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的异 质细胞,兼有 T 淋巴细胞的强大抗瘤活性和自然杀伤细胞( NK)及主要组织相容性复合体( MHC)限制杀瘤 特点,被认为是一类杀瘤活性强和抗瘤谱广的新型抗肿瘤效应细胞。目前, CIK 细胞免疫治疗已成为继手 术、放射治疗、化学治疗之后的第四种治疗原发性肝癌的手段, 在肝癌的综合治疗中, CIK 细胞免疫治 疗在提高患者治愈率、改善患者生活质量、延长生存期方面起重要作用, 显示出良好的应用前景。此文从细 胞因子诱导的杀伤细胞的生物学特性、扩增培养、杀瘤机制、实验研究及临床应用的最新进展进行综述。 关键词:细胞因子;诱导; 杀伤细胞;肝癌;细胞免疫 DOI: 10 . 3969/ j. issn. 1673�534X. 2011 . 04. 012 � 作者单位: 402260 � 重庆市江津区中心医院肝胆外科 � 通信作者:冯毅, Em ail: cqfengyi2000@ t om. com � � 原发性肝癌 (以下简称肝癌)是世界范围内最 常见的恶性肿瘤之一, 每年大约有 63 万的新发病 例,而且近年来发病率有上升趋势。肝癌患者的病 程短,临床上较难早期发现, 确诊时往往病情已进 入中、晚期, 病死率高。目前肝癌的治疗主要是以 手术切除、肝移植、局部消融、化学治疗栓塞及其他 局部区域治疗、分子靶向治疗等, 但这些方法的治 疗效果并不理想, 因为肝癌患者体内天然免疫、特 异性免疫功能低下, 根治性手术切除率低, 手术后 复发率高,放射、化学治疗疗效差,易发生肝内播散 及肝外转移,因此急需寻找新的有效方法来治疗肝 癌。生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种 模式,越来越受到重视。目前用于肿瘤生物治疗的 免疫活性细胞主要有肿瘤浸润性淋巴细胞( T IL )、 树突状细胞 ( DC )以及细胞因子诱导的杀伤细胞 ( CIK)等。CIK 细胞是一种新型的免疫活性细胞, 其主要效应细胞的表面标志为 CD3+ CD56+ , 与其 他过继性免疫治疗细胞相比, 具有增殖速度快、杀 瘤活性高、杀瘤谱广等优点[ 1]。研究表明,过继细胞 免疫治疗对抑制肝癌的复发和转移、提高患者治愈 率、改善患者生活质量、延长生存期都具有重要作 用。此文简要概述 CIK 细胞免疫治疗肝癌的研究 进展。 1 � CIK细胞的生物学特性 1. 1 � CIK 细胞表型分析 CIK 细胞在肝脏中分布较多, 其次是外周血。 通过表面标志分析, CIK 细胞为 CD3、CD56双阳性 细胞群,但主要来源于 CD3+ CD56-的 T 淋巴细胞, 而非 CD3- CD56+的自然杀伤细胞。CIK 细胞的另 一重要来源是 CD4- CD8+的 T 淋巴细胞群。此外, CD4- CD8-的 T 淋巴细胞经过细胞因子诱导培养 后, 其中 56%可同时表达 CD3+、CD56+ ,故 CIK 细 胞也可来源于 CD4- CD8- 的 T 淋巴细胞。这种双 阳性 T 淋巴细胞按细胞受体的不同,进一步可分为 CD3+ CD56+ ��T 淋巴细胞及 CD3+ CD56+ ��T 淋 巴细胞两个亚群。利用流式细胞仪技术测定 CIK 细胞表面的 CD 分子表达情况及其百分率, 显示 CIK细胞高度表达 CD3、CD54、CD11a, 中度表达 CD3CD56、HLA�DR、CD28CD54、CD28, 不表达 CD86、CD80[ 2] 。 1. 2 � CIK细胞的增殖活性 大部分研究者均通过 IFN��、IL�2 和 CD3单克 隆抗体等诱导外周血或脐血中的 CIK细胞, 经 14~ 21d扩增的 CIK 细胞比例可由 0. 10% ~ 0. 13%上 升至 19. 0% ~ 20. 5% ,细胞数量平均增加 250 倍, CIK细胞的高增殖活性解决了体外扩增效应细胞 所获细胞数目少的难题。 1. 3 � CIK细胞的杀瘤活性 CIK细胞很强的细胞毒活性源于其较高的存 活率和较强的增殖能力。研究发现, CIK 细胞不仅 以非主要组织相容性复合体( MHC)限制杀伤靶细 胞, 而且以 MH C 限制的方式杀伤靶细胞, DC 以 MHC限制的方式递呈抗原给 CIK 细胞中的 CD4+ 或 CD8+ T 淋巴细胞, 使其中的细胞毒 T 淋巴细胞 大量扩增,激活 CIK 细胞中的 MHC 限制性杀伤功 能, 从而在抗肿瘤免疫治疗中, 清除残存的肿瘤细 胞, 发挥更强大的细胞毒作用, 更有效的阻止或延 缓肿瘤复发。CIK 细胞又称自然杀伤细胞样 T 淋 巴细胞, 既具有 T 淋巴细胞强大杀伤活性, 也具有 �223� 国际消化病杂志 � 2011年 8月 � 第 31卷 � 第 4期 � Int J Dig Dis, Au gust 25, 2011, Vol. 31, No. 4 自然杀伤细胞杀伤时的非 MH C限制性, 对于多种 肿瘤细胞系, 包括自然杀伤敏感的白血病细胞株 K562、自然杀伤不敏感的宫颈癌细胞 H ela、人 B 淋 巴瘤细胞系 OCI�LY8 等, 均表现出强大的杀伤 活性。 2 � CIK细胞的制备、扩增培养及影响因素 2. 1 � CIK 细胞的来源 目前 CIK细胞的来源主要是自体、异体、脐血、 骨髓 CIK细胞。自体 CIK细胞可以避免交叉感染, 而且肝癌患者的 CIK 细胞和正常人 CIK 细胞一样 对肝癌细胞有很强的细胞毒作用,且对肝细胞无损 伤。异体 CIK细胞多来自于正常人, 来源广泛, 但 会增加意外感染的机会。脐血 CIK 前体细胞含量 高,容易扩增出更多的 CIK 细胞, 而且淋巴细胞的 绝对数量较高, 含有一定比例的幼稚细胞, 具有较 强的增殖潜力, 加之脐血来源广泛, 因此脐血 CIK 的杀伤率可能更高。骨髓来源的 CIK 细胞增殖能 力较外周血来源的 CIK细胞稍差,但仍然有较高的 增殖能力,而且在细胞毒方面与外周血 CIK 相比, 无显著性差异[ 3] 。 2. 2 � CIK 细胞的制备、扩增培养 CIK 细胞的经典培养方式是在抽取患者外周 血后分离出单个核细胞, 加入多种细胞因子诱导, 经过 2至 3周的扩增培养, 产生大量具有高杀伤活 性的 CIK细胞, 然后将这些活性细胞回输到患者体 内,使其发挥抗肿瘤作用。CIK细胞是多种细胞因 子共同诱导培养的细胞, 多种细胞因子的作用是相 互协同,单一因子对效应细胞的增殖及细胞毒活性 无作用或者小于多种细胞因子的联合作用, 在诱导 CIK 细胞生成的各种细胞因子中, 主要是 IFN��、 IL�2、抗 CD3单抗, IFN��诱导外周血单个核细胞 上的 IL�2受体表达增加;而 IL�2可激活 T 细胞, 促 进细胞生长; 抗 CD3单抗可刺激 T 细胞有丝分裂, 促进细胞增殖。联合作用的机制是最终共同激活 静止 T 细胞, 提高细胞表达 IL�2 受体及产生 IL�2 的能力,启动自分泌途径 IL�2依赖的 T 细胞激活反 应。随着科技进步和研究的逐步深入, 经典培养方 案被研究者们逐步优化。 2. 2. 1 � DC对 CIK细胞扩增的影响 � DC 是迄今新 发现的抗原加工递呈能力最强的专业抗原递呈细 胞( APC)。未成熟 DC 主要是摄取和加工处理抗 原,成熟期 DC则主要是递呈抗原并活化初始型 T 细胞,这是 DC 最大的特点。体内外研究表明, DC 能诱导肿瘤宿主对特异性抗原的免疫应答, 提高肿 瘤宿主免疫效应细胞的细胞毒活性。DC 在 CD4 T 细胞与 CD8 T 细胞之间相互作用的特异性细胞免 疫诱发机制中处于中心环节。研究表明,共同培养 的 DC�CIK 细胞较单纯的 CIK 细胞相比, 在增殖能 力、效应细胞( CD3+ CD8+、CD3+ CD56+ )数量以及 对肿瘤的细胞毒作用等方面都显著增强[ 4]。有文献 报道 [ 5]源于健康人的 DC 与同源 CIK 细胞共培养 后, DC�CIK 细胞群的增殖活性和杀伤活性较单纯 的 CIK细胞更高,共培养 1周后, DC�CIK的扩增倍 数比同源 CIK 约高 1倍。 2. 2 . 2 � 双特异性抗体与 CIK细胞 � 双特异抗体是 指具有两种抗原结合特性的人工抗体, 它的两个抗 原结合位点可同时结合两个不同的抗原。双特异 抗体的特点是同一抗体分子上的两个抗原结合臂, 一个与靶抗原结合, 另一个与免疫效应细胞上的标 志抗原结合。作为治疗使用的双特异抗体,一方面 利用抗体高特异性结合肿瘤相关抗原的特性, 另一 方面和免疫效应细胞诱发分子结合, 发挥其细胞毒 性功能, 裂解靶向的肿瘤细胞。双特异性抗体可用 于 CIK细胞的导向, 增强 CIK细胞对恶性肿瘤的细 胞毒活性。支黎明等[ 6] 研究发现, 金标双特异抗体 ant i�CD3xant i�AFP可以加强 CIK 细胞对 AFP 阳 性肝癌细胞的杀伤作用。 2. 2 . 3 � CIK 细胞与溶瘤病毒协同作用或作为新型 的细胞载体 � 溶瘤病毒是指能特异性感染肿瘤细 胞, 并在肿瘤细胞内繁殖, 最终裂解肿瘤细胞的一 类病毒。它不感染正常细胞。这类病毒并非外源 基因的载体, 而是依靠病毒本身特异性的在肿瘤细 胞中复制来杀死、裂解肿瘤细胞。裂解细胞后释放 出来的病毒, 又可以进一步感染周围的肿瘤细胞。 T ho rne 等[ 7] 利用 CIK 输送溶瘤病毒, 为小鼠提供 有效的抗肿瘤治疗, 它直接针对肿瘤细胞而不影响 周围的正常组织, 而且 CIK细胞能够在深入小鼠体 内肿瘤细胞后, 再释放出溶瘤病毒, 提示 CIK 细胞 与有溶瘤作用的病毒相结合能产生强大的协同抗 肿瘤作用,可一定程度上克服靶向生物治疗中存在 的递呈及定向等难题, 有可能成为新的抗肿瘤方案。 2. 2 . 4 � 转基因 CIK 细胞的研究进展 � 通过基因转 染方法将相关基因转入 CIK, 改变 CIK 的某些特 性, 包括细胞因子如 IL�24、IL�2、IL�7等;共刺激分 子如 B7分子家族、细胞黏附分子和 LFA23等, 多 药耐药基因等。Yu 等[ 8] 利用 IL�24 基因修饰转染 的 DC 和 CIK 细胞共同培养, 发现与非转染组相 比, 基因转染组产生了更多的 IL�24、IL�12 和 T NF��,而且在抗肝癌细胞 SMMC�7721 时表现出 更强的裂解肝癌细胞的能力, 显示出更大的抗瘤活 �224� 国际消化病杂志 � 2011年 8月 � 第 31卷� 第 4期 � Int J Dig Dis, Augus t 25, 2011, Vol. 31, No. 4 性。N agaraj等[ 9] 将包含人 IL�2基因片段的重组质 粒用电穿孔法导入 CIK细胞, 体外发现转染后 CIK 细胞在增殖率和细胞杀伤活性上均高于未转 染细胞。也有报道利用电穿孔法可以成功的将多 药耐药基因 I转入 CIK 细胞,转染后的 CIK细胞表 达 Pgp(阳性率 21% ~ 37% ) , 并表现出多药耐药 性。转染后 CIK 细胞对多柔比星的耐受性较转染 前增强了 22 . 3~ 45. 8倍,对秋水仙碱的耐受性增强 了 6. 7~ 11 . 35倍。转染前后 CIK细胞对 ECF7 肿 瘤细胞的杀伤活性在 3组不同效靶细胞比的杀伤活 性比较中均无改变, 说明电穿孔转基因后, CIK 细 胞依然保持了原有的杀伤肿瘤细胞的活性。 3 � CIK细胞杀伤肿瘤的作用机制 一般认为, 机体的抗肿瘤免疫主要为细胞免 疫,其中 CD8+ T 细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细 胞,其杀伤肿瘤细胞的机制如下: 一是通过其抗原 受体识别肿瘤细胞上的肿瘤抗原并与之结合, 通过 溶细胞作用, 直接杀伤肿瘤细胞; 二是通过分泌多 种细胞因子,如 IFN��、T NF 而间接杀伤肿瘤细胞。 CD4 + T h通过其辅助作用参与抗肿瘤细胞免疫效 应,主要是释放细胞因子如 IL�2、IFN��等, 激活巨 噬细胞、NK 细胞,并激活 CD8+ T 细胞, 增强其杀伤 能力。关于 CIK 细胞杀伤肿瘤的作用机制还不是 十分清楚,目前的研究显示 CIK可能通过 3种途径 发挥杀瘤的作用。 3. 1 � CIK 细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用 CIK 细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用可能是 通过黏附因子 LFA�1/ ICAM�1途径与肿瘤细胞结 合后,分泌含大量 BLT 酯酶的颗粒。这些颗粒能穿 透靶细胞膜,导致肿瘤细胞的裂解[ 10] 。当 CIK细胞 被激活时通过 FcR 使 LFA�1和 ICAM�1的结合状 态由低亲和力转为高亲和力, 同时向细胞间排除 BLT 的胞质毒性颗粒, 而这些颗粒能够直接穿透封 闭的靶细胞进行胞吐, 从而导致肿瘤细胞的裂解。 进一步研究表明 [ 11] , GAT A�3和 T�bet 基因参与了 LFA�1 / ICAM�1介导的 CIK 杀瘤途径。 3. 2 � CIK 细胞可通过释放多种细胞因子杀伤肿瘤 细胞 进入体内活化的 CIK 细胞可分泌多种细胞因 子,不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用, 而且还可通 过调节免疫系统间接杀伤瘤细胞。CIK 细胞可以 分泌大量的 IFN��。IFN��是由 CD4+ 或 CD8+ 细 胞产生的同源二聚体糖蛋白, 可通过多种途径直接 或间接发挥抗肿瘤作用, 增强自然杀伤细胞( NK )、 巨噬细胞 ( M � )以及细胞毒性 T 细胞( CTL) 的活 性; IFN��还可以促进肿瘤细胞表达 MH C��类分 子, 有 助 于 肿 瘤 抗 原 的 递呈 和 激 活 CT L。 Kornacker等 [ 12]在用 CIK 治疗慢性淋巴细胞白血 病( CLL)的研究中发现 CIK 分泌的 IFN��能促使 CLL 细胞上 ICAM�1的表达, 从而能提高细胞毒效 应细胞所诱导的调亡。此外, CIK 细胞还能分泌 IL�2、IL�6、T NF��及 GM�CSF 等一些细胞因子, 增 强细胞毒作用。 3. 3 � 诱导肿瘤细胞凋亡及坏死 CIK细胞能活化肿瘤细胞凋亡基因,使得 Bcl�2、 Bcl�xL、DADl和 surv iv in基因表达上调。Verneris 等[ 13] 认为,某些肿瘤细胞(如黑色素瘤、卵巢癌)通 过 FasL 介导淋巴细胞凋亡而逃脱免疫清除, 但对 CIK细胞敏感, 这是因为在 CIK 细胞诱导的过程 中, 由于 IFN��等细胞因子的作用, 或是活化诱导 的细胞死亡机制导致对 Fas敏感的或已被活化的 T 细胞逐渐被选择性清除,最后诱导获得的 CIK 细胞 便对 Fas 耐受。此外,由于细胞型 Fas 相关死亡区 域蛋白样 IL�1 �转换酶抑制蛋白( cFLIP)的存在及 Fas死亡区结合蛋白( FADD)水平很低, 影响了死 亡信号的转导,再加上 CIK细胞高水平表达抗凋亡 基因,这些原因共同导致了 CIK 细胞可以耐受表达 FasL 的肿瘤细胞诱导的凋亡,从而对其进行有效的 杀伤。 此外, CIK细胞表达的 FasL 可诱导肿瘤细胞 凋亡,但由于 CIK 细胞有抗凋亡基因的表达, 因此 在体内能抵抗 FasL 阳性肿瘤细胞对 CIK 的反作 用, 故 CIK能对肿瘤细胞发挥持久的溶瘤作用。 4 � CIK细胞应用于治疗肝癌的临床前研究 目前, CIK 细胞应用于肝癌治疗的临床前试验 和动物实验已在国内外广泛开展, 大量文献报道都 显示了 CIK细胞良好的应用前景。据报道,正常人 的 CIK细胞体外增殖明显,具有显著的抗移植瘤活 性[ 14, 15] 。国内初步研究表明, 源于健康人 CIK 细 胞对肝癌细胞具有明显的抑制作用, 并且可以抑制 裸鼠肝癌移植瘤的生长。有研究者应用肝癌患者 术中失血及脐血分离单个核细胞诱导培养 DC细胞 和 CIK细胞,诱导的 DC细胞可以成功激活 CIK 细 胞的增殖和对肿瘤细胞的杀伤能力, 有望为肝癌的 免疫治疗提供一种新的途径。也有研究者选取了 人肝癌高转移裸鼠模型( LCI�D20) , 通过对治疗组 动物应用 CIK 细胞治疗,发现对照组动物模型肝内 转移率 58. 3% , 明 显高于 CIK 细胞治 疗组 ( 16 . 7% ) , 对照组动物模型发生肺转移率为 25. 0%, 而治疗组未发现肺转移, 治疗组动物肝癌 �225� 国际消化病杂志 � 2011年 8月 � 第 31卷 � 第 4期 � Int J Dig Dis, Au gust 25, 2011, Vol. 31, No. 4 组织湿重也明显小于对照组动物肝癌湿重, 提示 CIK 细胞通过对裸鼠体内人肝癌细胞的非特异性 杀伤使肿瘤细胞数量减少, 减慢肿瘤的生长速度, 并有效抑制肿瘤生长, 减少肿瘤转移率, 降低外周 血 AFP 水平,最终延长动物的生存期。 5 � 临床应用 CIK细胞治疗肝癌的主要策略 CIK 细胞具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤 谱广、不良反应小、对正常骨髓造血影响轻微等优 点,成为新一代抗肿瘤过继免疫治疗的主力军 [ 16]。 临床上应用 CIK 细胞治疗肝癌已取得一些实际成 效,包括 CIK细胞具有提高机体免疫功能,清除肿 瘤患者体内微小残余病灶, 防止复发的作用, 已有 文献报道 CIK 细胞免疫治疗可以提高肝癌患者生 活质量、延长生存期, 减缓复发,降低病毒载量等作 用,是继手术、放射治疗、化学治疗后的又一种新的 有效的治疗肝癌患者的途径。目前临床应用 CIK 细胞治疗肝癌的主要策略包括以下几种。 5. 1 � 手术后的 CIK细胞巩固治疗 早期肝癌以手术治疗为主, 手术后配合 CIK 细 胞输注,不仅可以消除目前影像学检查等无法检测 到的残留肿瘤细胞, 而且还可以帮助患者尽快恢复 和提高机体免疫力, 改善生活质量 [ 17]。国外有研究 者报道了 150例肝癌患者术后 CIK 细胞治疗的临 床试验结果, 治疗无明显不良反应, 治疗组复发率 较对照组下降 18%,表明这一治疗方法能够降低术 后肝癌患者的复发率, 延长术后无复发的生存时 间。最近有文献报道, 对肝癌患者行经皮微波消融 治疗后辅以 CIK 细胞为主的过继细胞免疫治疗安 全有效,而且改善了外周血的淋巴细胞百分比。 5. 2 � CIK 细胞与介入疗法的联合应用 肝动脉栓塞化学治疗( T ACE)被公认为中晚期 肝癌的首选治疗方法, 但肝癌介入治疗后存在残余 癌灶是复发的主要因素, 采用肝动脉栓塞化学治疗 联合 CIK 细胞疗法治疗中晚期肝癌可以明显提高 肝癌介入治疗的疗效, 减少化学治疗药物对肝脏的 毒性作用,提高局部效应细胞的浓度, 增强对局部 肿瘤细胞的杀伤力,提高患者的免疫力, 减少复发, 延长无进展生存和总生存期[ 18]。肝癌术后补充 TACE 术联合 CIK 细胞免疫治疗,也能降低患者的 复发率、延长生存期。在对经过肝动脉化学治疗栓 塞联合射频消融术后的肝癌患者进行 CIK 细胞局 部灌注的治疗研究过程中,发现 CIK 细胞回输后患 者外周血中 T 淋巴细胞亚群中 CD3+、CD4+ 效应细 胞的比例和 CD4+ / CD8+ 比值显著上升, 复发率比 对照组降低,无复发生存率较对照组显著升高 [ 19]。 5. 3 � 中晚期肝癌的 CIK 细胞治疗 中晚期肝癌患者由于肝功能严重受损或其他 原因,不能接受手术、放射治疗、化学治疗甚至介入 治疗, 采用 CIK 细胞疗法联合其他保守治疗更有 利, 可延长生存期, 改善生活质量, 而且安全可行。 Shi等[ 20] 应用 CIK细胞治疗肝癌, 治疗后患者外周 血中的 DC1 和 DC2 细胞百分比分别从治疗前的 ( 0. 59 � 0. 23 ) %和( 0. 26 � 0. 12 ) %升高到( 0. 85 � 0. 27) %和( 0 . 43 � 0. 19) % , DC 细胞与 CIK 细胞两 者相互激活、相互促进, 使患者的免疫功能得到更 好的改善。同时, 患者临床症状和肝功能指标也有 显著的好转, AFP 下降, ALT 下降,病毒载量下降, 表明 CIK 细胞是治疗中晚期肝癌的一种安全有效 的新途径。 5. 4 � CIK细胞用于慢性乙型肝炎的治疗 大部分肝癌由肝炎后肝硬化转变而来,而目前治 疗慢性乙型肝炎的药物主要是 IFN��和核苷类似物 (拉米夫定、阿德福韦) ,但效果都不理想, IFN��治疗 病毒清除率仅为 30%, 核苷类似物虽能有效抑制病 毒复制,但长期治疗容易发生病毒变异, 导致病毒学 反弹或乙型肝炎复发。有研究利用 CIK细胞治疗慢 性乙型肝炎,结果显示乙型肝炎病毒复制受到抑制, 部分患者乙型肝炎表面抗原转阴,机体的免疫功能得 到恢复和提高。有临床研究结果显示联合 CIK 细胞 治疗组 HBV�DNA含量在治疗后显著下降,并有部分 病例乙型肝炎表面抗原转阴,而对照组只有轻度的下 降, HBV�DNA含量在治疗前后有统计学意义, 也表 明 CIK细胞免疫治疗除了具有杀伤肿瘤细胞的作用 外,还具有抗乙型肝炎病毒的作用。 在关于 CIK细胞治疗肝癌的疗程研究中, Hui 等[ 17] 对肝癌切除术后 127 例肝癌患者进行了不同 CIK细胞治疗疗程的研究, 结果显示, 接受 3次和 6 次 CIK 细胞输入治疗组之间无瘤生存率无显著性 差异。表明肝癌切除术后进行 3次 CIK 细胞输入 治疗后可达到预防术后复发的效果, 无需继续进行 CIK细胞治疗。另外, CIK 细胞免疫治疗不良反应 少, 从目前报道来看, 低热是其最常见的不良反应, 而且多数能很快自行消退, 不需服药或用少量阿司 匹林等退热药就能退热。 6 � 展望 肝癌的生物治疗是继手术、放射治疗、化学治 疗后的第四种模式, 既能直接清除体内的残存肝癌 细胞,又能提高机体的整体免疫功能, 是一种新的 有效的治疗手段, 虽然只经历了十多年的发展, 但 已证实细胞免疫治疗具有改善肝癌患者生活质量, �226� 国际消化病杂志 � 2011年 8月 � 第 31卷� 第 4期 � Int J Dig Dis, Augus t 25, 2011, Vol. 31, No. 4 延长生存期,减缓复发, 降低病毒载量等作用, 显示 了细胞免疫治疗肝癌的良好前景。在肝癌患者的 综合治疗中,细胞免疫治疗成为提高肿瘤治愈率和 有效率的一个关键措施, 但 CIK细胞过继免疫疗法 作为一种新免疫治疗方法, 尚缺乏大规模的前瞻性 随机试验数据及长期的疗效观察,没有统一的治疗 标准和方案,其作用机制及不良反应都有待进一步 研究。但可确信,随着基础研究的不断深入和临床 应用的不断化, 以 CIK 细胞为主的免疫治疗、 手术、放射治疗、化学治疗等综合治疗将为肝癌患 者带来新的希望。 参 � 考 � 文 � 献 1 � H ui D, Qiang L, Jian W, et al. 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