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null第四章 肿瘤第四章 肿瘤Tumor / Neoplasmnull肿瘤的概念和一般形态一. 肿瘤的概念一. 肿瘤的概念肿瘤 tumor，neoplasm 机体在各种致瘤因素作用下, 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控, 导致克隆性异常增生而形成的新生物。 这种新生物常表现为局部肿块。null内外致瘤因子长期作用: 环境因子80% 基因病:体细胞基因突变/改变 生长失控:自主性,永生性 分化失常:不能分化成熟,幼稚性 克隆性来源:单细胞突变 常呈局部肿块肿瘤性增殖肿瘤性增殖异型性 自主性 侵袭性 遗传性非肿瘤性增殖非肿瘤性增殖 生理状态下的再生 炎症、损伤修复时的增生 增生的组织细胞分化成熟 增生的原因消除后，增生也就停止肿瘤性、非肿瘤性增殖区别肿瘤性、非肿瘤性增殖区别自主性增生(autonomy) 反应性增生 单克性增生(clonal) 多克隆性增生 永生性/无限性(immortality) 有限性 分化失常/幼稚性(immature) 分化成熟/可化生 异常的形态代谢功能 原组织结构/纤维肉芽组织 不需要/有害 适应/激素/炎症反应 去原因后继续增生 不再增生 基因突变/基因表达异常 基因表达调节/生长因子二. 肿瘤的一般形态和结构二. 肿瘤的一般形态和结构(一）大体形态 肿瘤的数目 大小 形状 颜色 质地（二）肿瘤的组织形态（二）肿瘤的组织形态1.实质 parenchyma 肿瘤细胞的总称 决定肿瘤的生物学特性以及每一肿瘤的特殊性 确定组织来源、良恶性、分化程度（二）肿瘤的组织结构（二）肿瘤的组织结构2. 间质 mesenchyma, stroma 由结缔组织、血管、淋巴管组成 肿瘤的间质成分不具特异性 支持、营养肿瘤实质 肿瘤免疫反应 肌纤维母细胞 肿瘤血管形成因子（TAF）null 实质(parenchyma)： 肿瘤细胞的总称，决定 组织来源及肿瘤的性质 间质(stroma)： 肿瘤细胞间的结缔组织 血管淋巴管 肌纤维母细胞 淋巴细胞巨噬细胞浸润肿瘤的分化和异型性分化 differentiation 组织胚胎学上指幼稚或原始细胞发育成为成熟细胞的过程 肿瘤学上指肿瘤组织与其起源组织在形态和功能上的相似程度 未分化 (undifferentriated)肿瘤肿瘤的分化和异型性肿瘤的分化和异型性肿瘤的分化和异型性异型性 atypia 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其来源的正常组织有不同程度的差异。 异型性反映了肿瘤组织的分化程度 间变 anaplasia：缺乏分化 间变性肿瘤肿瘤组织结构的异型性肿瘤组织结构的异型性指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等）与其来源的正常组织的差异。肿瘤细胞的异型性肿瘤细胞的异型性肿瘤细胞的多形性 瘤巨细胞 肿瘤细胞核的多形性 核肥大，大小、形状不一致， 核染色深，核仁肥大 核分裂像增多 病理性核分裂：不对称、多极性、顿挫性 3. 胞浆嗜碱性改变null 细胞 正常 多形性 细胞核 正常 多形性 核浆比 1:4-1:6 1:2-1:1 染色质 细腻均匀 粗、深染 核仁 1个 肥大、多个 分裂像 少、正常 多、病理性正常 肿瘤细胞null肿瘤的命名与分类一.肿瘤的命名原则一.肿瘤的命名原则解剖部位（脏器） +组织来源Histogenesis +肿瘤性质（良、恶性）一般命名一般命名特殊命名特殊命名母细胞瘤 名称前加“恶性” 习惯名称 冠以人名肿瘤的生长与扩散肿瘤的生长与扩散肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式膨胀性生长 外生性生长 浸润性生长 浸润invasion:肿瘤细胞长入并破坏周围组织（组织间隙、淋巴管、血管） null(1)膨胀性生长 (expansive growth) 良性, 生长慢 不侵袭周围组织 结节状,包膜,分 界清，可推动 挤压阻塞作用null(2)外生性生长 (exophytic growth) 体表、体腔或管道器官内肿瘤向表面生长, 呈乳头、息肉、菜花状null(2)外生性生长 良性: 基部无浸润 恶性: 基部浸润 坏死脱落形成 癌性溃疡 直肠息肉状腺瘤 null(3)浸润性生长 (infiltrative growth) 恶性肿瘤 树根状 侵入组织间隙/破坏 无包膜, 分界不清， 难推动 侵袭破坏作用 肿瘤生长的生物学肿瘤生长的生物学肿瘤的生长(growth of tumor) 肿瘤的生长速度主要决定于分化程度 分化↑→生长↓→良性 分化↓→生长↑→恶性 突然加快（一）肿瘤生长的动力学（一）肿瘤生长的动力学1. 肿瘤细胞的倍增时间 2.生长分数 growth fraction 肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S＋G2)的细胞的比例 3. 瘤细胞的生成与死亡的比例（增殖与死亡） （一）肿瘤生长的动力学（一）肿瘤生长的动力学肿瘤的生长速度取决于生长分数、肿瘤细胞生成和丢失之比。 肿瘤细胞动力学概念在肿瘤化学治疗上的意义 生长分数高的肿瘤对化疗敏感 促进肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖，是肿瘤治疗的重要措施（二）肿瘤血管形成（二）肿瘤血管形成肿瘤血管形成因子 angiogenesis factor -碱性成纤维细胞生长因子 b-FGF -血管内皮细胞生长因子 VEGF 血管形成抑制剂（三）肿瘤的演进与异质化（三）肿瘤的演进与异质化演进 progression 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象，包括生长加快、浸润周围组织、远处转移等。（三）肿瘤的演进与异质性（三）肿瘤的演进与异质性异质性 heterogeneity 肿瘤的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面存在差异。肿瘤的扩散肿瘤的扩散局部浸润和直接蔓延 直接蔓延：肿瘤细胞沿组织间隙、神经束衣连续地浸润生长，破坏领近器官和组织。 CAMs减少，细胞分离 增加与基底膜的粘着 细胞外基质降解 癌细胞迁移肿瘤的扩散肿瘤的扩散转移 metastasis 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到它处继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤。转移途径转移途径淋巴道转移： 按淋巴液引流方向，局部淋巴结肿大 与淋巴结反应性增生区别转移途径转移途径血道转移：血道运行途径 肺、肝 形态：多个，散在分布，多接近器官表面，“癌脐” 转移途径转移途径 种植性转移： 概念 胃粘液腺癌种植性转移到卵巢 Krukenberg瘤肿瘤的分级与分期肿瘤的分级与分期肿瘤的分级 Grading肿瘤的分级 Grading 分化程度、异型性、核分裂 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级 高、中、低分化肿瘤的分期 Staging肿瘤的分期 StagingTNM 分期 T: 原发瘤的体积 size of the primary tumor N:淋巴结转移的数量和分布 number and distribution of lymph node metastases M: 远隔转移情况the presence and extent of distant metastases肿瘤对机体的影响肿瘤对机体的影响局部影响 压迫和阻塞 浸润和破坏 出血和感染 疼痛全身影响 恶病质 异位内分泌综合征 副肿瘤综合征 null恶病质(cachexia)：严重消瘦、无力、食欲缺乏、贫血及全身衰竭状态 异位内分泌综合征(ectopic endocrine syndrome): 非内分泌性肿瘤产生和分泌激素或激素类物质,引起内分泌紊乱的症状 副肿瘤综合症(paraneoplastic syndrome): 由于肿瘤产物或异常免疫反应或其它不明原因，引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现null 良、恶性肿瘤的区别null交界性肿瘤 bordline tumor交界性肿瘤 bordline tumor介于良、恶性肿瘤之间 生物学行为有恶变倾向癌前病变、非典型增生 及原位癌癌前病变、非典型增生 及原位癌1. 癌前病变 precancerous lesions 指某些统计学上具有癌变的潜在可能性的良性病变。 获得性，遗传性癌前病变癌前病变粘膜白斑 慢性子宫颈炎伴宫颈糜烂 纤维囊性乳腺病 结直肠的息肉状腺瘤 慢性萎缩性胃炎及胃溃疡 慢性溃疡性结肠炎 皮肤慢性溃疡 肝硬化null黏膜白斑：鳞状上皮过度增生与角化，伴有异型性者，口腔、外阴、阴茎等白色斑块null慢性宫颈炎伴宫颈糜烂 慢性宫颈炎＋伴有异型性者(鳞状上皮异型增生) / ＋HPV-16null乳腺纤维囊性病 ①内分泌失调,更年期妇女 ②导管/腺泡增生,囊性扩张 ③伴导管内乳头增生者易癌变 结肠多发性息肉结肠多发性息肉结/直肠息肉状腺瘤 单发或多发 绒毛状腺瘤易癌变 家族性腺瘤性息肉: 多发性,家族史,易癌变 2.非典型增生 dysplasia，atypical hyperplasia2.非典型增生 dysplasia，atypical hyperplasia增生＋细胞形态改变 轻、中、重度，一般不累及表皮全层 上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia,IN) 3.原位癌 carcinoma in situ3.原位癌 carcinoma in situ粘膜上皮层或皮肤表皮层全层癌变，但未突破基底膜。 null 常见肿瘤的举例一.上皮性肿瘤一.上皮性肿瘤（一）良性上皮性肿瘤 1.乳头状瘤 papilloma 鳞状上皮乳头状瘤　 移行上皮乳头状瘤 柱状上皮乳头状瘤null外生性生长 乳头状 蒂 纤维结缔组织轴心（血管分支）2.腺瘤 adenoma2.腺瘤 adenoma源于腺上皮 膨胀性/外生性生长 呈腺样排列,无小叶结构和分泌管 分泌功能(黏液/浆液/激素)2.腺瘤 adenoma2.腺瘤 adenoma囊腺瘤 cystadenoma：浆液性，粘液性 卵巢粘液性囊腺瘤 纤维腺瘤 fibroadenoma 纤维腺瘤 fibroadenoma（二）恶性上皮性肿瘤（二）恶性上皮性肿瘤1.鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma 癌巢，癌珠（角化珠），细胞间桥 2.基底细胞癌 basal cell carcinoma 3.移行上皮癌 transitional cell carcinoma 4.腺癌 4.腺癌4.腺癌管状腺癌 adenocarcinoma 乳头状腺癌 囊腺癌 粘液癌 mucoid carcinoma （胶样癌 colloid carcinoma） 印戒细胞 粘液池二.间叶组织肿瘤二.间叶组织肿瘤（一）良性间叶组织肿瘤 纤维瘤 fibroma 脂肪瘤 lipoma 脉管瘤 血管瘤 hemangioma 淋巴管瘤lymphangioma 平滑肌瘤 leiomyomanull5. 骨瘤 osteoma 6. 软骨瘤 chondromanull淋巴管瘤 (lymphangioma) 好发于小儿头颈部 淋巴管,淋巴液 囊性淋巴管瘤 (囊状水瘤)null平滑肌瘤 （leiomyoma) 多见 好发子宫,胃肠,皮肤 多无完整包膜,编织状（二）恶性间叶组织肿瘤（二）恶性间叶组织肿瘤null肉瘤(sarcoma):间叶组织恶性肿瘤 质软, 湿润, 粉红, 鱼肉状 实间质分界不清, 血管丰富 多见于青少年 生长快, 恶性程度高, 多经血道转移nullnull1. 纤维肉瘤 fibrosarcoma 2. 恶性纤维组织细胞瘤 malignant fibrous histiocytoma 3. 脂肪肉瘤 liposarcoma 4. 横纹肌肉瘤 rhabdomyosarcoma 5. 平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma 6. 血管肉瘤 hemangiosarcoma 7. 骨肉瘤 osteosarcoma 8. 软骨肉瘤 chondrosarcomanull纤维肉瘤 (fibrosarcoma) 罕见, 儿童 四肢深部软组织 境界清,鱼肉状 细胞梭形,密集,异型性,可见核分裂 预后较好恶性纤维组织细胞瘤恶性纤维组织细胞瘤老年人常见，恶性程度高 下、上肢的深部软组织和腹膜后 多种细胞类型 组织发生：原始间叶细胞null恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma, MFH) 常见, 老年人, 四肢深部组织腹膜后 瘤细胞多样,车辐结构,组织细胞,多核巨细胞,炎细胞浸润 易复发转移 脂肪肉瘤脂肪肉瘤 大腿及腹膜后的软组织深部 脂肪母细胞 粘液样型脂肪肉瘤 圆形细胞型脂肪肉瘤 多形性脂肪肉瘤 分化成熟型脂肪肉瘤横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤 横纹肌母细胞 胚胎性横纹肌肉瘤 腺泡状横纹肌肉瘤 多形性横纹肌肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤 子宫、胃肠 核分裂像的多少对判断恶性程度有重要意义骨肉瘤骨肉瘤常见于青少年 四肢长骨：股骨下端，胫骨上端 肉眼：长骨干骺端 X线：Codman三角 日光放射状阴影 null光镜：异型性肉瘤细胞 肿瘤性骨样组织或骨组织三. 神经外胚叶源形肿瘤三. 神经外胚叶源形肿瘤 （一）视网膜母细胞瘤 retinoblastoma （二）色素痣与黑色素瘤 1. 皮肤色素痣 pigmented nevus 2. 黑色素瘤 melanoma四. 多种组织构成的肿瘤四. 多种组织构成的肿瘤 混合瘤（一）畸胎瘤 teratoma（一）畸胎瘤 teratoma 含有两个胚层以上来源的多种多样组织成分。 囊性，实性 良性，恶性 1. 良性畸胎瘤：卵巢 （囊性畸胎瘤/ 皮样囊肿） 2. 恶性畸胎瘤null肿瘤的病因学和发病学null 环境致癌因素 遗传因素 DNA损伤 体细胞基因组中基因异常 原癌基因 调控细胞凋亡 肿瘤抑制基 活化 基因的异常 因失活 正常调控蛋白丧失及异常基因表达产物 细胞恶性转化 克隆性增生 附加突变（演进） 异质性 恶性肿瘤 null1．化学致癌因素 已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类：直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。 直接作用的化学致癌物 烷化剂 间接化学致癌物 多环芳烃（肺癌、胃癌） 芳香胺与氨基偶氮染料（肝癌，膀胱癌） 亚硝胺类、真菌毒素 null(1)多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons)：这类物质中以3,4-苯丙芘为代表，具有致癌性强、存在广泛等特点，与肺癌及胃癌关系密切。(2)亚硝胺类：这类物质这类物质具有较强的致癌作用，致癌谱广，与肝癌、胃癌、食管癌有关。亚硝胺在胃内由亚硝胺盐和二级胺合成，可通过胎盘影响子代。 (3)真菌毒素 在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性，其致癌性最强，比亚硝胺大70余倍，主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。物理致癌因素物理致癌因素3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。1.电离辐射，包括 x线、γ射线和亚原子微粒(α粒子、β粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。2.紫外线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。null3．病毒和细菌 RNA致瘤病毒 HTLV-1 DNA致瘤病毒 HPV与宫颈鳞状细胞癌 EBV与淋巴瘤、鼻咽癌 HBV与肝细胞性肝癌 幽门螺杆菌 胃低度恶性B细胞性 淋巴瘤、胃癌 日本血吸虫 结肠癌 DNA肿瘤病毒致癌的机制： DNA肿瘤病毒致癌的机制：DNA病毒感染细胞后出现两种后果： (1) 溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，大量的病毒复制,最终使细胞死亡 (2) 病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒带有转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。（一）癌基因 oncogene（一）癌基因 oncogene1. 病毒癌基因 v-onc 细胞癌基因 c-onc 原癌基因 proto-oncogene原癌基因(Proto-oncogene)原癌基因(Proto-oncogene)概念：广泛存在于生物界各物种 DNA内，对正常细胞的生长起着正调控作用的基因。 原癌基因被激活，转化为癌基因，细胞过度增生，形成肿瘤。原癌基因种类原癌基因种类1、生长因子（growth factors) 2、生长因子受体（growth factor receptors) 3、信号传导蛋白（proteins involved in signal transduction) 4、核调节蛋白/转录因子 (nuclear regulatory proteins/transcription factors) 5 、细胞周期调节因子（cell cycle regulators) cyclin, cyclin-dependent kinase (CDK)原癌基因的激活方式原癌基因的激活方式点突变(point mutation)：点突变是指基因改变而导致单氨基酸的置换。 基因扩增(gene amplification)：原癌基因扩增导致表达蛋白的过量产生。 染色体重排(chromosomal rearrangement)： 染色体易位（translocation) 和倒转（inversion) 导致基因的重排，使原癌基因移到其它基因的启动子或增强子附近，造成原癌基因异常表达。 形成融合基因：慢粒，费城染色体，t(9;22)，bcr/abl融合蛋白，细胞转化（二）肿瘤抑制基因 tumor suppressor gene（二）肿瘤抑制基因 tumor suppressor genenull概念：又叫抗癌基因(antioncogene)，是一类对细胞生长起负调节作用的基因。 主要作用是抑制细胞的过度增殖。 丢失、灭活或突变时，往往会使细胞呈恶性生长。nullRb基因 Rb基因是首先从视网膜母细胞瘤中发现的。 Rb基因定位于13q14，编码分子量为105KD的核蛋白。调节细胞从G0/G1期进入S期。 其突变可导致视网膜母细胞瘤的发生，并与骨肉瘤、乳腺癌及肺小细胞癌的发生关系密切。 P53基因P53基因 定位于17p13.1 编码核结合蛋白 野生型p53蛋白 突变型p53蛋白 调控细胞周期和DNA损伤所致的凋亡凋亡调控基因凋亡调控基因包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因。 有以下基因：bcl-2、bcl-x、bax、bag、bad。 bcl-2基因：约85%的滤泡性淋巴瘤病例有t(14;18)(q32;q21)染色体易位，（14q32是Ig重链基因位点，18q21是bcl-2基因位点），导致bcl-2蛋白的过度表达。Bcl-2蛋白具有抑制细胞凋亡的功能，其过度表达可引起细胞过度增生。 Bax基因与bcl-2作用相反，加速细胞凋亡。DNA修复基因DNA修复基因 DNA损伤，DNA复制错误、碱基异常 切除修复：核苷酸切除修复 碱基切除修复 着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum) 皮肤癌发病增加 不能修复 紫外线引起的胸腺嘧啶二聚体（T-T）端粒、端粒酶和肿瘤端粒、端粒酶和肿瘤null端粒（telomere）是真核细胞染色体末端由重复DNA序列（TTAGGG）n及相关蛋白质组成的特异结构 作用：保持染色体结构的完整性、防止核酸外切酶的降解以及染色体之间端端融合等nullDNA每复制一次，端粒就要发生丢失，每 次大约丢失50~100bp。经若干次细胞分裂后（ cell division）后，端粒缩短至一定长度，细胞就会发生衰亡。 端粒长度决定细胞分裂增殖的能力，可衡量细胞寿命。 “mitotic clock” 生命计时器 null 端粒酶：合成端粒的重复序列 正常人体细胞（除生殖细胞、造血干细胞等）端粒酶处于失活状态 大多数恶性肿瘤细胞中有端粒酶活性的表达多步癌变的分子基础多步癌变的分子基础null