作者单位 上海交通大学附属新华医院新生儿科 上海 , 200092
通讯作者 朱建幸 , E2mail: jxzhu@265. com
·循证病例讨论·
文章编号 : 1673 25501 (2008 ) 04 20314 204
新生儿呼吸窘迫综合征呼吸治疗的选择
张志群 朱建幸
近年来 ,肺表面活性物质 ( PS)以及机械通气广泛应用
于新生儿呼吸窘迫综合征 (RDS)患儿的治疗。临床医生对
PS治疗的有效性已有共识 ,但对 PS的使用方式及与呼吸
机联合治疗的选择颇有争议。因此 ,寻找高质量的证据来
评价 RDS患儿 PS以及机械通气治疗 ,选择最佳的证据应
用于临床非常有意义。
1 病例
患儿 , G1 P1 ,胎龄 31周。因“胎膜早破 5 h自然分娩 ”
收入上海交通大学附属新华医院新生儿科 ,分娩前给予地
塞米松促胎肺成熟 ,出生体重 1 645 g,羊水清、脐带及胎盘
未见异常 , 1 m in Apgar评分 7分 (肌张力、皮肤及呼吸各扣
1分 ) ,仰卧位气管插管内缓慢地注入 PS (固尔苏 )预防肺
透明膜病 ,注射完毕未行球囊加压 , 5 m in Apgar评分 8分
(肌张力、皮肤各扣 1分 ) , 30 m in后患儿呼气呻吟、口周微
绀遂转入 N ICU。
入院查体 :气促 ,呼吸 82·m in - 1 ,口周微绀 ,轻度吸气
性三凹症 ,双肺呼吸音轻 ,可闻及细湿啰音 ,心腹检查未见
异常 ,肌张力略低 ,经皮测氧饱和度在 60% ~65% (未吸氧
下 )。鼻塞持续气道正压 ( nCPAP)辅助通气下吸入氧浓度
( F IO2 ) 0. 55、呼气末正压 ( PEEP) 6 cmH2 O ( 1 cmH2 O =
0. 098 kPa) ,血气分析 (毛细血管 ) : pH 7. 16, PO2 48 mmHg
( 1mmHg = 0. 133 kPa ) , PCO2 61 mmHg, HCO3 - 1 19. 2
mmol·L - 1 , BE - 7. 4 mmol·L - 1 ,经皮测氧饱和度由 65%
升至 85%左右 ,以后渐下降至 70%左右。X线胸片示 :支气
管充气征象 ,右肺通气过度 ,左肺肺野透亮度低通气差。
2 临床问题
①刚分娩的早产儿经气管导管插入注入 PS预防 RDS
的指征以及 PS的使用方法 ? 众所周知 ,动物提取的 PS (天
然 PS)价格昂贵 ,从成本与临床效应看 ,人工合成的 PS是
否可代替天然 PS? ②经 PS预防治疗后仍有气急、发绀等
表现 ,且 X线胸片提示支气管充气征象 ,右肺通气过度 ,左
肺肺野透亮度低通气差 ,该选择何种模式的机械通气支持
治疗 ?
3 将临床问题转化为可回答的形式
为便于检索 ,按照患者或问题 ( Patient or p roblem )、干
预措 施 ( Intervention )、对 照 干 预 措 施 ( Comparison
intervention)及结局指标 (Outcome)原则 ( P ICO ) ,将问题转
化为可回答的形式 : ①PS预防早产儿 RDS的指征以及哪
种 PS的使用方法疗效最好 ? ②人工合成的 PS相比天然
PS,何者疗效更好且不良反应更小 ? ③经 PS预防治疗后
仍有 RDS表现 ,选择何种模式的机械通气支持治疗效果更
优且不良反应更小 ?
4 证据检索
4. 1 数据库 PubMed ( 1993 至 2008 年 )、tripdatabase
(1993至 2008年 )和 Cochrane L ib ( 2008第 2期 ) 等 EBM
的三级文献数据库。
4. 2 检索策略 使用美国国立医学图书馆编辑的最新版
《 Index Medicus》医学主题词表 (M sSH)进行主题词检索 ,检
索 词 : p reterm infant , resp iratory distress syndrome ,
pulmonary surfactant , ventilation, random ized controlled trial ,
systematic review or evidence2based medicine、meta2analysis or
meta analysis,并组成不同检索式进行检索。
4. 3 文献纳入标准 早产儿 RDS预防和 (或 )治疗的临床
指南、系统评价、Meta分析、RCT和队列研究。纳入 RCT研
究的方法学评价使用 Jadad制定的标准进行评价 [ 1 ] , 1~2
分的试验为低质量文献 , ~5分为高质量文献 ,本研究仅纳
入高质量文献。此外 ,随机分配序列的隐藏采用 Coehrane
手册上的方法测量 [ 2 ]。
5 检索结果
共检索到有关早产儿 RDS治疗和 (或 )预防的文献 68
篇 ,通过阅读标题和摘要 ,其中的 37篇因属重复出现、不属
于临床研究或其研究目的与本临床问题无关而被排除。余
下 31篇以英文发表的文献获取
进一步评价 ,其中 , 10
篇 RCT研究因 Jadad评分 < 3分而被排除 ,纳入的 21篇文
献包括 : 临床指南 3 篇 [ 3~5 ]、系统评价或 Meta 分析 10
篇 [ 6~15 ]、RCT研究 7篇 [ 16~22 ]、队列研究 1篇 [ 23 ]符合纳入标
准。
·413· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr J u ly 2008, V o l 3, N o 4
6 证据评价
对所获证据的真实性、重要性和实用性按照牛津大学
推荐的 5级证据分级标准进行分级和评价 ,其中 Cochrane
系统评价、高质量 Meta分析及设计严格的多中心大
的
RCT研究为 A级证据 ;低质量的 Meta分析、单个小样本的
RCT及高质量队列研究为 B级证据。
6. 1 证据的真实性评价 检索到的文献多为高质量的临
床多中心 RCT研究 (表 1)及其系统评价和循证临床指南 ,
这些证据均已经过严格的评审和筛选 ,偏倚小 ,混杂因素
少 ,论证强度高 ,证据推荐级别为 A级的文献 18篇 ,可以直
接评价其结果的重要性和临床实用性。
表 1 纳入 7篇 RC T的质量评价
研究 随机方法 分配隐藏 盲法 意向性分析 退出 /失访 Jadad评分 证据级别
Valls2I2soler等 [ 16 ] 密闭信份系统 是 否 是 无 3 B
Moya等 [ 17 ] 密闭信份系统 是 是 是 无 5 A
Sinha等 [ 18 ] 密闭信份系统 是 是 是 无 5 A
Thom son等 [ 19 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A
Mazzella等 [ 20 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A
Sinha等 [ 21 ] 密闭信份系统 是 不清楚 是 无 4 A
Merchak等 [ 22 ] 密闭信份系统 不清楚 不清楚 是 未描述 3 B
6. 2 证据的重要性评价
6. 2. 1 临床治疗效果 Soll的一项系统评价 [ 6 ]证明了 PS
对早产儿 RDS的预防作用 ,对出生胎龄 < 32周的早产儿 ,
预防性使用 PS可减少其病死率 ( RR = 0. 61, 95% C I:
0. 48~0. 77, NNT = 20) ,表明每 1 000例早产儿可避免 50
例死亡 (A级证据 )。在预防性使用 PS治疗后 ,一项关于
是否尽早给予 nCPAP的系统评价 [ 7 ]中发现 ,越早使用
nCPAP越有可能避免使用机械通气 ( RR = 0. 55, 95% C I:
0. 32~0. 96, NNT = 6) ,表明 1 000例早产儿可避免 167例
使用机械通气。由此可见 PS在预防早产儿 (胎龄 < 32周 )
RDS及降低病死率方面疗效确切 ,在早产儿 RDS或高危
RDS通气治疗中 , nCPAP辅助通气常用来代替机械通气进
行呼吸支持 (A级证据 )。
6. 2. 2 治疗效果精确度 在 Stevens的一项系统评价 [ 8 ]
中 , RDS患儿在给予 PS治疗后尽早给予 nCPAP辅助通气
较选择性给予机械通气 ,发生肺气漏的相对危险度降低
48% ( P < 0. 000 1) (95% C I: 0. 28~0. 96) ,发生支气管肺发
育不良 (BPD )的相对危险度下降了 49% ( P < 0. 000 1 )
(95% : C I 0. 26~ 0. 99) ,总体病死率下降 26% ,差异均有
统计学意义 (A级证据 )。
6. 3 证据的适用性评价
6. 3. 1 刚分娩的早产儿经气管导管插入注入 PS预防
NRDS的指征以及 PS的使用方法 英国围生医学会的临
床实践指南 [ 3 ]指出 :所有出生时胎龄 < 30周的早产儿有发
生 RDS的高风险 ,应在其出生时即给予外源性 PS治疗 (A
级证据 )。加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]表明 :对于
具有 RDS高危因素的早产儿应在出生时接受预防性的天
然 PS治疗 (A级证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]推
荐 : ①因可降低病死率及肺气漏的发生率 ,对患 RDS或具
RDS高危因素的新生儿应给予 PS治疗 ; ②胎龄 < 27周的
早产儿均应接受 PS预防性治疗 (生后 15 m in内 ) ,若新生
儿在产房内需接受气管插管 ,或母亲未接受产前糖皮质激
素治疗 ,则对胎龄 26~30周的早产儿应预防性使用 PS (A
级证据 )。1篇系统评价 [ 9 ]发现出生时胎龄 < 32周的早产
儿给予 PS预防性治疗 ,能改善生存率和减少并发症的发生
率 ,出生时给予 PS较生后数小时给予 PS治疗能减少 39%
的病死率 (A级证据 ) ; 1篇 Cochrane系统评价 [ 10 ]指出 :出
生后 2 h内使用 PS较需气管插管的抢救治疗时使用 PS,可
明显减少气胸、间质性肺气肿、慢性肺疾病 (CLD)的发生率
及病死率 (A 级证据 )。2篇系统评价 [ 6, 9 ]和 1篇 Meta分
析 [ 11 ]显示 :预防性使用 PS较抢救时使用 PS能减少脑室内
出血的发生率 (A级证据 )。1项 RCT研究 [ 16 ]采用“弹丸
式 ”注入给药或将药物相对快速地 1 m in给入 ,气管导管插
管应较机械通气时略浅 0. 5 cm,完毕后应给予一定的正
压 ,这类给药方式可获得较好的表面活性物质肺内分布 (B
级证据 )。加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]指出 :尚无
证据支持多种不同的体位 PS给药方式 (如先仰卧 ,右、左
侧卧 ,再仰卧 )较单纯仰卧位给药方式更有效 (A级证据 )。
综上 ,本例患儿于生后即刻予 PS预防性治疗是可取
的 ,但在给药方法上有待改善。
6. 3. 2 人工合成的 PS是否可代替天然 PS 1篇系统评
价 [ 12 ]发现人工合成的 PS与天然 PS在预防和治疗新生儿
RDS均有效 ,但天然 PS能更好地减少机械通气的需要 ,发
生气胸的风险下降 37% ,病死风险下降 13% ,天然 PS应是
更好的选择 (A级证据 )。2项多中心 RCT研究发现 1种合
成表面活性剂 lucinactant含有 1种模仿人表面活性蛋白 b
的蛋白质 ,可有效预防早产儿 RDS和相关并发症。其中 1
项 [ 17 ]采用盲法 ,其中 509例接受不含蛋白质的合成表面活
·513·中国循证儿科杂志 2008年 7月第 3卷第 4期
性剂 colfosceril ( colfosceril 组 ) , 527 例 接受 lucinactant
( lucinactant组 ) , 258例接受牛源性表面活性剂 beractant
( beractant组 ) 治疗 , 结果表明对于预防 24 h 的 RDS,
lucinactant组显著优于 colfosceril组 ,但与 beractant组差异
无统计学意义 ; 而对于降低 14 d时 RDS相关病死率 ,
lucinactant组显著优于其他 2组。对胎龄 > 36周的新生
儿 , lucinactant组的总病死率和 BPD发生率也显著低于其
他 2组 (A级证据 )。另 1项 [ 18 ]在 252例极低出生体重早
产儿中比较了 lucinactant和一种猪源性 PS (poractant) ,结
果发现在预防和治疗早产儿 RDS上 ,两种药物的安全性和
有效性相当 ,在生存后果方面 ,差异无统计学意义 ,但更倾
向于 lucinactant ( A 级 证 据 )。 Kattwinkel[ 24 ] 认 为 将
lucinactant作为天然 PS的等效物前 ,还有许多问题尚未解
决 ,如药物代谢的问题 ,有待更多的大规模 RCT研究及
Cochrane系统评价给予证实。
综上 ,在预防和治疗早产儿 RDS上 ,目前仍首选天然
PS。
6. 3. 3 经 PS预防治疗并 nCPAP辅助通气后仍出现气急
和发绀等表现 ,且 X线胸片提示支气管充气征象 ,右肺通
气过度 ,左肺肺野透亮度低通气差 ,该选择何种模式的通气
支持治疗 ? 加拿大儿科协会的临床实践指南 [ 4 ]推荐 :在
PS预防性治疗后 1 h内使用 nCPAP辅助通气 (A级证据 )。
1项多中心 RCT研究 [ 19 ]倾向于在有或没有预防性使用 PS
情况下 ,早期使用 nCPAP辅助通气能减少机械通气的需
要 ,减少呼吸机相关性肺炎、BPD和肺气漏的发生率 (A级
证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]指出 :有 RDS进展的
证据时 ,如持续需氧、需要机械通气或 nCPAP 6 cmH2 O且
需氧浓度 > 50% ,应给予第 2或第 3次 PS 100 mg·kg- 1 ,
但也有些证据提示 , PS 200 mg·kg- 1用于治疗 RDS更有效
(A级证据 )。1篇 Cochrane系统评价 [ 13 ]认为 : 2次使用的
疗效明显好于 1次 ,再次治疗最好在首次治疗后 4~6 h进
行 ( A 级证据 )。在 PS 治疗后 , Stevens 等 [ 8 ] 的 1 项
Cochrane系统评价表明 :拨管后予 nCPAP辅助通气较继续
插管下机械通气 ,能减少机械通气的需要 ,降低 BPD和肺
气漏的发生率 ,而且低的 F IO2 ( < 0. 45)能减少肺气漏和
BPD的发生 ,而高的 F IO2 ( > 0. 45 )则与 PDA发生相关 (A
级证据 ) ; 1篇多中心的病例队列研究 [ 23 ]认为 : nCPAP辅助
通气较机械通气能明显减少 CLD的发生率 ,因而 nCPAP应
作为首要的通气策略 (B级证据 )。在使用 CPAP通气方式
下 , 1项多中心 RCT研究 [ 20 ]认为 :新型 CPAP装置 ———婴
儿流量驱动 ( IFD)较 nCPAP在氧气的需要和呼吸频率上有
明显的优势 ;在早产儿 RDS的呼吸治疗上 IFD 可行性更
好 ,能减少机械通气的需要及缩短患儿恢复的时间。在使
用常频通气时 , 1项 RCT研究 [ 21 ]发现 ,在体重 > 1 200 g的
新生儿 RDS患儿容量控制通气较压力限制的通气方式更
安全和有效 (A级证据 ) ; 1篇 Cochrane系统评价 [ 14 ]表明 ,
在早产儿 RDS早期通气策略中 ,没有证据表明高频振荡通
气 (HFOV)较常频通气 (CV )有更好的优势 ,使用 HFVO可
以减少 CLD 的发生率 ,但证据尚不够充分 (A 级证据 )。
HFVO是一种提供人工通气的方式 ,理论上可能产生更少
的肺损伤 ,因而减少 CLD的发生率 ,但该系统评价中的 15
项 RCT研究总体上表明 HFVO没有明显的优势和劣势 ,
HFVO相比 CV主要的理论优势是更小的潮气量具备更优
的肺复张容积。1项 Meta分析 [ 15 ]强调利用适当的通气策
略即以最佳的肺容量避免过大潮气量及肺不张对于阻止通
气诱导的肺损伤的重要性 ,因此 ,临床实践中通气策略及设
备较通气方式更重要 ,应结合医院的现有条件使用成功率
最高的方法 (A级证据 )。且 1项 RCT研究 [ 22 ]发现 HFOV
和 CV的通气方式对于 RDS患儿 PS代谢的影响相似 (B级
证据 )。欧洲新生儿 RDS防治指南 [ 5 ]指出所有通气方式均
可造成肺损伤 ,故应尽量缩短其使用 ,一旦有可能 ,应尽早
拔除气管插管 (A级证据 )。
综上 , RDS高危的早产儿在预防性的使用 PS后宜尽
早给予 nCPAP以减少机械通气的可能 ,有 RDS进展的证据
时 ,及时再次使用天然 PS治疗 ,然后尝试给予 nCPAP辅助
通气。
7 结合具体患儿应用证据和疗效评价
基于以上证据 ,结合患儿情况及本院现有条件我们制
定了针对该患儿的治疗方案 :再次行气管插管并避免过深
取仰卧位于 1 m in内给予 PS 200 mg·kg- 1 ,经球囊加压后
予 nCPAP辅助通气 (压力 : 5 cmH2 O,氧浓度 : 50% ) ,必要
时改 HFOV,并尽量避免机械通气以及在不可避免使用机
械通气时尽可能缩短机械通气的时间 ,并告知患儿家长可
供选择的治疗方案、现有的证据和可能发生的不良反应。
患儿家长同意目前制定的治疗方案。
上述方案治疗后 ,经皮测氧饱和度渐上升并维持在
90%左右 , 30 m in后测动脉血气 : pH 7. 26, PO2 64 mmHg,
PaCO2 50 mmHg, BE - 2. 4 mmol ·L - 1 , HCO3 - 22. 0
mmol·L - 1 , SaO2 88% ,复查 X线胸片示双肺通气渐改善 ,
数次复查血气皆在正常范围内 ,并逐渐下调氧浓度和压力
维持经皮测血氧饱和度在 90%左右 , 3 d后患儿偶发呼吸
暂停遂继予 nCPAP辅助通气 ,同时给予维持量的氨茶碱兴
奋呼吸 , 5 d后改头罩吸氧 (5 L·m in - 1 )直至箱内吸氧 (3
L·m in - 1 ) , 1周后停吸氧 ,患儿病情稳定 ,期间复查头颅 B
超及 X线胸片未见肺气漏、脑室内出血等相关并发症 ,远
期预后有待定期随访。
此次患儿呼吸治疗的循证过程 ,从提出问题到证据检
索、分析证据及最后的临床应用 ,均遵循 EBM的原则。患
儿家长对目前的治疗结果也有较高的满意度。循证实践为
医生培养了 EBM的思维方式 ,能将目前公认的最佳证据应
用于临床实践。同时使年轻医生面临临床问题时 ,不盲目
·613· C h in J Ev id B a s e d P e d ia tr J u ly 2008, V o l 3, N o 4
治疗 ,也不会因经验不足而一筹莫展。有了强有力证据的
支持 ,能更科学地采取治疗措施。
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(收稿日期 : 2008205211 修回日期 : 2008207203)
(本文编辑 :张崇凡 )
·713·中国循证儿科杂志 2008年 7月第 3卷第 4期