脂肪肝专题

脂肪肝专题 NAFLD:危险因素和发病机制 范建高,现为上海交通大学附属第一人民医院教授,中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长(拟),上海市肝病学会副主任委员。 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种获得性代谢应激性肝损伤,包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝癌。 脂肪肝发病呈全球化流行的趋势。NAFLD已成为发达国家和中国富裕地区慢性肝病的首要病因,其发病率仍在增加且有低龄化发病趋势。因此,NAFLD的发病危险因素和临床特征引起学界关注。 发病危险因素 病毒性肝炎 肝脏脂肪病变与慢性病毒性肝炎并存者有增多趋势,在西方主要为丙型肝炎,而在中国则为乙型肝炎。但研究提示,乙肝患者的肝脏脂肪病变与乙肝病毒(HBV) DNA滴度和HBeAg状态无关。 肥胖和代谢紊乱 体质指数(BMI)和腰围轻度增加时,将造成人体代谢紊乱。在腹部内脏脂肪和外周皮下脂肪中,异位沉积的脂肪比脂肪组织内的更易引起胰岛素抵抗。肝脏脂肪沉积是发生脂肪性肝炎的前提条件,轻微的重叠损害就可诱发其产生NASH,进而进展为肝纤维化和肝硬化。 腰围较BMI更能反映肥胖的危害,而对于热量过剩的非饮酒者来说,脂肪肝比腰围增粗更能反映“恶性肥胖”。NAFLD与胰岛素抵抗和代谢综合征互为因果,且存在恶性循环。与西方人相比,BMI相同的情况下,亚洲人内脏脂肪含量高,因此脂肪过度堆积对中国人健康的影响更大。 发病机制及临床预防 体内脂肪沉积是一种慢性炎症和胰岛素抵抗状态,且炎症与胰岛素抵抗互为因果。肥胖患者全身低度炎症反应来自脂肪组织所释放的炎性因子,当发生脂肪肝病变时,肝脏可能成为全身炎症反应的“大本营”。肝脏的脂肪代谢功能改变和氧应激/脂质过氧化损伤,在导致肝脏炎症损伤(如NASH)的同时,还可加重全身低度炎症反应和内皮功能障碍,甚至影响凝血纤溶状态。 炎症的持续存在可导致纤维化,脂肪性肝炎时的纤维化不仅限于肝脏,动脉血管的纤维化(血管硬化)与肝脏损伤亦密切相关。NAFLD特别是NASH患者多为动脉粥样硬化的高危人群,心脑血管事件和糖尿病可能比肝硬化更早见、更多见且更致命。 因此,临床医生遇到肥胖和代谢紊乱患者时,应想到发生NAFLD的可能,而对于NAFLD和不明原因的肝酶异常者,除应警惕肝纤维化和肝硬化之外,还需监测代谢紊乱情况及其相关并发症。保持BMI处于正常范围、控制体重并有效控制血脂、血糖和血压,对于防治NAFLD、肝纤维化和动脉硬化均重要且有效。 NASH:发病机制研究进展 Massimo Pinzani,现为意大利佛罗伦萨大学教授,美国肝病研究会(AASLD)会员,意大利肝病基金会领导委员会成员,Gut杂志副主编。 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以肝细胞内的脂肪堆积为特征,与不同程度的炎症和纤维化相关。 在NASH病变中,肝纤维化形成的主要效应细胞是肝星状细胞(HSC)。当HSC被激活时,可导致其生物学特征的改变,包括细胞外基质成分数量和质量的改变,及细胞增生和移行到损伤区域能力的增强。此外,HSC可以通过可溶性介质,调节炎症发生、血管生成和肝细胞生长。 氧化应激 氧化应激相关分子的产生,被认为是NASH发展至肝纤维化过程中的一个关键性因素。氧化应激过程中产生的氧化剂和非氧化剂产物,具有促纤维化作用,如活性醛化物可增加HSC中前胶原蛋白和促炎症细胞因子的表达,Ⅰ型胶原蛋白的表达与细胞外过氧化氢的产生相关。细胞内产生的氧活性中间产物参与了几种细胞因子的信号传导过程,这些细胞因子对细胞外基质成分具有上调作用。 炎症 既往研究结果显示,炎症与纤维化密切相关,炎症浸润细胞可产生促纤维化形成的刺激因子。这一过程包括了一系列可溶性介质的表达。此外,炎症和纤维化具有一些共同的分子机制。已有研究结果支持炎症促进纤维化形成过程的学说,因此靶向抗炎治疗的应用是一种可能有效的抗纤维化治疗策略。 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗与NASH发病显著相关,脂肪变性是脂肪性肝炎和纤维化形成的一个必需的条件。在NASH患者中,胰岛素抵抗与肝脏活检标本中的纤维化程度独立相关,这提示胰岛素抵抗可能构成了导致脂肪性肝炎和纤维化的“二次打击”。体外实验显示,胰岛素可以增加HSC细胞的增殖和胶原的产生。此外,血糖浓度升高可以刺激促纤维化细胞因子和结缔组织生长因子的分泌。 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪细胞分泌的细胞因子,包括瘦素、脂联素等。瘦素具有上调胶原产生、刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡及上调促炎症和促血管生成细胞因子的分泌等作用,动物实验证实瘦素与纤维化形成相关,但在临床研究中,虽然肥胖的NASH患者和其他类型的慢性肝病患者体内瘦素增加,但未明确瘦素水平和纤维化程度相关。 脂联素能够通过许多机制改善胰岛素的敏感性,在肥胖患者和/或2型糖尿病患者中,脂联素水平降低。此外,脂联素具有直接抗纤维化形成的作用,并诱导HSC调亡,但其分子机制尚未完全明确。 现场讨论 问:您在报告中提到在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)病变中,瘦素具有促纤维化作用。我们知道瘦素在正常生理功能中也起着重要调节作用,这两者是否矛盾?通过阻断瘦素作用治疗NASH患者的肝纤维化病变,是否可行? Pinzani教授:瘦素不仅在人体能量代谢中起着重要作用,还有许多其他的生理功能。正如我刚才讲到的那样,肝纤维化形成的主要效应细胞是肝星状细胞(HSC),当肝脏无脂肪沉积且HSC没有活化时,HSC并不表达瘦素。同时,瘦素也并不是导致肝纤维化的必需因素。因此,瘦素的正常生理作用与在NASH中的促纤维化作用并不矛盾。 通过阻断瘦素作用治疗NASH是一个研究方向,但是目前瘦素促肝纤维化的机制并不完全明确,因此有待更多学者对此开展进一步的研究。 问:脂肪性肝病有很多致病因素,如胰岛素抵抗、糖尿病等,但是,在临床工作中,还有许多脂肪性肝病患者的病因不能明确,是否考虑这些患者存在遗传性病因或发生基因突变? 范教授:目前研究证实,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与代谢异常相关,但是,在发病机制和疾病进展研究中,还存在很多不能仅用代谢异常解释的问题。因此,不排除NAFLD病变如同很多慢性病变一样,为多基因病变疾病或遗传性疾病。我们期待相关实验进行验证。 问:在临床工作中,我们常遇到同时患有慢性乙型肝炎和NASH的患者,其可能是先感染了乙肝病毒又发生了NASH,或患NASH后感染乙肝病毒,两者相关性如何?NASH是否影响乙肝病毒感染? 范教授:已有研究提示,乙肝病毒感染与发生肝脏脂肪病变的相关性不如丙肝病毒感染那么明确,尚无研究证实慢性乙型肝炎与NASH的炎症发展、纤维化病变等相关,亦无研究证实NASH患者易感染乙肝病毒。 上海的一项研究提示脂肪肝患病率与患者血清HBsAg阳性呈负相关,还有研究提示代谢综合征患病率与血清HBsAg阳性亦呈显著负相关。因此,脂肪肝与代谢紊乱密切相关,但与HBV DNA滴度和HBeAg状态无关。