4.漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现

2009年4月 第9卷第2期 循证医学 TheJoumalofEvidence．BasedMedicine Apr．2009 V01．9No．2 ·循证医学中的医学统计学问· 漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现 张天嵩1， 钟文昭2， 徐同成3 (1．上海市静安区中心医院中医科，上海200040；2．广东省人民医院肿瘤中心、 广东省医学科学院．广州510080；3．山东省农业科学院原子能农业应用研究所，济南250100) [摘要]漏斗图是一种在Meta分析过程中评价发偏倚及其他偏倚的可视化方法。以文献为例，介绍了 Stata绘制漏斗图及不对称检验的各种方法。 [关键词]漏斗图；发表偏倚；Meta分析；Stata [中图分类号】R195．1[文章标识码】A [文章编号] 1671-5144(2009)02-0110-05 DrawingFunnelPlotandTestingforFunnelPlotAsymmetryinStata ZHANGTian—son91，ZHONGWen-zha02，XUTong—chen93 (J．DepartmentofTCM，Jing’anDistrictCentralHospital，Shanghai200040，China； 2．CancerCenter，GuangdongGeneralHospital，GuangdongAcademyofMedicalSciences， Guangzhou510080，China；3．AtomicEnergyAgricultureAppliedResearchInstituteof ShandongAcademyofAgriculture，Ji’nan250100，China) Abstract：Funnelplotsareavisualtoolforinvestigatingpublicationandotherbiasinmeta-analysis．Byusinga publishedmeta—analysisasanexample，thispaperexplainsmanymethodsofSt,amindrawingfunnelplotandtestingfor funnelplotasymmetry． Keywords：funnelplot；publicationbias；meta—analysis；Stata 漏斗图是Meta分析中应用多个研究数据做成 的散点图，以效应量大小为横坐标，以测量值的权 重如方差倒数、标准误或样本量等为纵坐标[¨，是 一种常用于识别发表偏倚或其他偏倚的可视化方 法。Stata是一款功能强大的统计软件，虽然它本身 不提供Meta分析的命令，但一些学者免费编写的 宏命令可以很好地单独完成有关功能【21，如可以提 供漏斗图的绘制、漏斗图的不对称性统计学检验 等，本文以实例详细说明Stata绘制漏斗图、检验 漏斗图不对称的统计学方法，主要介绍“funnel、 metafunnel、metabias”等命令，对于“剪补法(trim and知命令)”我们将另行撰文说明。 [作者简介】张天嵩(1970一)，男，山东昌邑人，副主任医师， 副教授，医学博士，主要从事呼吸系统疾病的 中西医结合治疗及循证医学方法学研究。 1 实例 为了便于说明具体方法及Stata的操作过程， 引用文献的研究数据(原始数据http：／／www．black wellpublishing．com／medicine／bmj／systreviews／datasets ／strepto．dta)【3|，并对数据加以整理，应用Stata的数 据管理器(DataEditor)将数据输入，如图1，其中 study表示研究项目，year表示发表时间，ntdeath表 示治疗组死亡人数，ntalive表示治疗组未死亡人 数．ncdeath表示对照组死亡人数，ncalive表示对照 组未死亡人数。 2 Stata绘制漏斗图的命令及操作过程 Stata用于绘制漏斗图的命令有funnel、 metafunnel、metabias(6)，其中funnel基于metan命 令，metafunnel基于meta命令，而metabias601U．--f产 万方数据 张天嵩，等．漏斗图的绘制与不对称检验在Smm中的实现 11l 图1 Stare的数据管理器对话框 生Begg和Egger漏斗图．metabias绘制Galbraith图 和改良Galbraith图。 2．1 metafunnel命令 metafunnel命令可绘制漏斗图，由Sterne和 Harbord编写、发表于2004年．采用stata8绘图法。 需要用户提供效应量及其标准误或方差、效应量及 其可信区间等。 如果要安装此命令，在联机情况下，在Stata命 令窗口键人：SSCinstallmetafunnel。其命令行操作 格式为： metafunnel变量，[选择项] 其中，变量有以下几种形式：①效应量及其标 准误，如logOR、selogOR、SMD或WMD及其标准 误；②效应量及其方差，如logOR及varlogOR；③效 应量(如OR、RR等)及其可信区间的下、上限。 常用的选择项有： vat：表示用户指定的变量含有效应量的方差： nolines：指定漏斗图不显示pseudo95％可信区间 线．默认为显示；foreenull：强制将治疗无效应垂直 线(x=0)标示在漏斗图中央，默认的垂直线为固定 效应合并的总效应量处：reverse：将漏斗图倒置，使 大样本研究显示在漏斗图底部，小样本研究显示在 顶部；eform：将治疗效应量取幂并按对数尺度显示 于x轴上，对于OR、RR等指标非常有用；egger：添 加Egger回归方法检验漏斗图不对称的相应回归 直线。此外，graph命令的选择项也可选用。 以实例中的数据作如下下运算。 第一步：产生效应量及其标准误logor、selogor， 命令为[4]： genlogor=log((ntdeath／ntalive)／(ncdeath／ ncalive)) genselogor=sqrt((1／ntdeath)+(1／ntalive)+(1／ ncdeath)+(1／nealiive)) 第二步：绘制漏斗图．显示pseudo95％可信区 间线及总效应量线、Egger回归方法检验漏斗图不 对称的相应回归直线．在x轴上标注“logodds ratio”，在Y轴上标注“standarden'oroflogOR”，命 令如下： metafunnellogorselogor，xtide(109oddsratio) ytitle(standarderroroflogOR)egger 可得漏斗图如图2，从漏斗图来看．无明显不 对称。请注意Y轴是倒的，因大样本研究其标准误 小，所以接近于顶部。 ．3 -2 -1 0 1 2 IogoddsraUo 图2 metafunnel命令所得漏斗图 2．2 funnel命令 funnel命令是以效应量相对其标准误的倒数 做图。它是metan命令包的组成部分，有两种运行 方式，一是在运行metan命令结束后，不要运行其 他程序，在命令行窗口直接键入funnel。则可以得 到漏斗图；另一种是单独命令行操作，其命令格 式为： funnel变量，[选择项] 其中变量为效应量及其标准误，如logOR、 selogORo 常用的选择项有： sample：指定v轴为样本而非标准误；noinvert： 阻止精度变量取倒数；ysqrt：Y轴以平方根尺度表 示；overall(#)：在总效应量撑处画垂直虚线。 如以实例中的数据绘制漏斗图。在总效应量处 画垂直虚线(总效应量可用metalogorselogor得出， 为一-0．256L41)，命令如下： funnellogorselogor，overall(-O．256) O 《o 60IJDl它要荔 万方数据 112 循证医学 2009年第9卷第2期 所得漏斗图如图3，从漏斗图来看，无明显不 对称。 2 0．∞5387 ．1 Iogor 图3 funnel命令所得漏斗图 2．3 metabias命令 metabias命令由Steichen编写。最初发布于 1997年，已数次更新：在2009年由Harbord作了重 要修订，并将以前Steichen编写的版本命名为 metabias60 如果以Steichen编写的metabias命令选择项 用graph(begg)或graph(egger)绘制，则可以得到 Begg漏斗图和Egger漏斗图：而Harbord等修订后 的metabias命令选择项用graph绘制Galbraith图 (Egger线性回归法)或改良Galbraith图(Harbord 加权线性回归法)，命令行操作详细说明见后。 用实例中的数据．采用metabias6命令．则在 Stata命令窗El键人metabias6logorselogor．graph (begg)可得到Begg漏斗图(图4)；键入metabias6 logorselogor，graph(egger)可得到Egger漏斗图 (图5)。采用metabias命令．键入metabiastdeath tnodeathcdeathcnodeath，orharbordgraph。则可得 到改良Galbraith图(如图6)。 Beg口。sfunnelplotwithpseudo95％confidencelimits s．e．of：Iogor 图4＆躲漏斗图 Egger'spublicationbiasplot ≮弋。。 ；。＼＼ 。。。＼＼ precision 图5 Egger漏斗图 ● T。 ．． · L -^ 名N＼ ··’ ＼ ||＼弋． ● O 图6改良Galbraith图 3 Stata检验漏斗图不对称的命令及操作 过程 由Steichen编写的metabias命令运用Begg和 Mazumdar提出的秩相关检验及Egger等提出的线 性回归法检测漏斗图的不对称：Harbord修订的 metabias命令除了保留上述两种方法外。还增加了 Harbord等提出的加权线性回归法和Peters提出 的加权线性回归法。新旧版本的metabias命令均可 从http：／／ideas．repec．org／c／boc／bocode／s404901．html 下载。 3．1 metabias6命令 其命令行操作格式为：metabias6变量，[选择 项] 其中，变量有以下几种形式：①效应量及其 标准误，如logOR、selogOR、SMD或WMD及其标 准误；②效应量及其方差，如logOR及varlogOR； ③效应量(如OR、RR等)及其可信区间的下、上 限。 0 之 4 击 l。曼苗DoN—pJm口c要∞ 万方数据 张天嵩，等．漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现 113 常用的选择项有：vat：表示命令行中以效应量 方差替代标准误；ci：表示命令行中OR等效应量及 其可信区间的下、上限；graph(begg)：画Begg漏斗 图；graph(egger)：画Egger漏斗图；gweight：所画漏 斗图中的符号大小与方差倒数成比例；level()：设 置pseudo95％可信区间，默认为95％。 用实例的数据．以Begg秩相关检验及Egger 线性回归法来检测漏斗图的不对称。不要求画漏斗 图，命令如下： metabias6logorselogor 结果如下： Begg。sTest adj．Kendall’sScore(P—Q)2—5 Std．Dev．orScore=35．46 NumberofStudies=22 z=一0．14 Pr>Izl=0．888 z=0．II(continuitycorrected) Pr>Izf=0．910(continuitycorrected) Egger'stest 其中，Begg秩相关检验所得P=0．910，Egger 线性回归法所得P=0．785，均提示无明显发表偏 倚。 3．2 metabias命令 metabias命令的命令行操作格式为：metabias 变量，[选择项] 其中，变量可以为两变量，也可以为四变量。两 变量如效应量及其标准误，建议取对数；四变量为 2x2四格表数据．分别是试验组发生事件人数与未 发生事件人数、对照组发生事件人数与未发生事件 人数。 常用的选择项有：eggerpetersharbordbegg： 必须且只能选择一种方法；graph：绘制Galbraith 图(Egger线性回归法)或改良Galbraith图 (Harbord加权线性回归法)；OR、RR：效应指标， 其中OR为默认，而RR不能用于Peters加权线性 回归法。 如对于本例，采用Harbord加权线性回归法， 以OR为效应指标，不绘制漏斗图，命令如下： metabiasntdeathntalivencdeathncalive，or harbord 结果如下： Note：datainputformat[casesmoncwsccaseScnoncasesassumed． Harbord’smodifiedtestforsmall—studyeffect： RegressZ／sqn(V)onsqrt(V)whereZisefficientscoreandVisscorevariance Numberofstudies=22 RootMSE=1．26 TestofriO：nosmall—studyeffects 结果发现Harbord加权线性回归法所得P= 0．754．提示无明显发表偏倚。 4讨论 在Meta分析过程中。需要识别和控制发表偏 倚及其他偏倚。漏斗图法是最常见的识别发表偏倚 的方法[5]。其假设为效应量的精度随着样本量的增 加而增加，其宽度随精度的增加而逐渐变窄。最后 趋近于点状。形状类似一个对称倒置的漏斗。也就 是说样本量小的研究，数量多、精度低，分布在漏斗 图的底部呈左右对称排列：样本量大的研究，精度 高，分布在漏斗图的顶部，且向中间集中。在没有偏 倚的情况下，呈现对称的倒漏斗状；如果存在偏倚， 则漏斗图出现不对称f引。 Stata可以提供多种绘制漏斗图的命令。但在 绘制漏斗图时，要纳入较多的研究个数，至少需要 10个研究【·3：漏斗图也会受到结局变量、测量指标、 纵轴的权重的影响[引。漏斗图只能作为一种主观定 性方法判断有无发表偏倚．不同的人对漏斗图是否 对称Ij丁以作出不同的判断。因此有学者尝试采用正 规的统计学方法检验漏斗图的不对称性[8】。 Stata可以提供秩相关检验法、回归分析法、加 权回归分析法、剪补法等检验漏斗图不对称的统计 学方法。秩相关检验法由Begg和Mazumdar提出， 检验效应量估计值与其方差(或标准误)的相关关 系；Egger等[s]提出的线性回归法是效应量与其对 应标准误的线性加权回归分析，如果存在不对称 性，小样本研究显示的效应有条理地异于大样本研 究，回归线将不通过起点。其截距代表不对称的程 度，它偏离O越大。说明不对称的程度就越明显。需 要引起注意的是，如果研究数量少于20个，两种检 验方法的敏感性均较差。相比而言，后者敏感性较 高[81；Harbord提出改良的线性回归法针对二分类 结果的对照试验，基于计分检验scoretest)的统计 量z及其方差对传统的Egger线性回归法的修正， 模拟试验显示在研究间异质性较小或无异质性时 万方数据 114 循证医学 2009年第9卷第2期 有较好的统计效能，如果存在异质性时则应该探索 异质性来源：不建议将此法应用于组间样本量大小 非常不平衡的队列研究。而Egger法则对此种情况 较合适【9】：Peters等提出的检验方法是基于Macaskill 等提出的检验方法的修正、是效应量与样本量倒数 并以平均事件发生率方差作为权重的线性回归分 析，当合并效应量为lnORs时可作为Egger法的替 代策略[10]。 总之，目前没有金标准去评价漏斗图检验的结 果，虽然有多种发表偏倚的检验方法[8]，但没有一 种是经过标准验证的⋯，需要更多的学者将检验方 法标准化。而我们进行发表偏倚检测时，需要综合 考虑纳入研究的数量、结局变量、测量指标等，选用 目前可用的、适当的检验方法。 [参考文献] [1]huJ，IoannidisjP，TerrinN，eta1．Theeaseofthe 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同期举行的还包括第四届全国肿瘤靶向治疗 大会，第十一届国际超声介入和造影大会，第十届 全国肿瘤介入学术大会、全国肿瘤影像学术大会， 第五届中国肿瘤微创治疗学术大会，京沪地区介入 护理学组成立大会等系列学术会议。 WCIO2009秘书处联系人：安春洁 电话：010—84288974。010—84280076 传真：010—84288974 邮箱：anchunjie@cyberzone．cn 地址：北京市朝阳区芍药居37号 时代畅想商务楼209室(邮编100029) WCIo2∞9秘书处 万方数据 漏斗图的绘制与不对称检验在Stata中的实现 作者： 张天嵩， 钟文昭， 徐同成， ZHANG Tian-song， ZHONG Wen-zhao， XU Tong-cheng 作者单位： 张天嵩,ZHANG Tian-song(上海市静安区中心医院中医科,上海,200040)， 钟文昭,ZHONG Wen-zhao(广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院,广州,510080)， 徐同成,XU Tong- cheng(山东省农业科学院原子能农业应用研究所,济南,250100) 刊名： 循证医学 英文刊名： JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE 年，卷(期)： 2009,9(2) 参考文献(10条) 1.Peters JL;Sutton AJ;Jones DR Comparison of two methods to detect publication bias in meta-analysis [外文期刊] 2006(06) 2.Harbord RM;Egger M;Stemel JAC A modified test for small-study effects in meta-analyses of controlled trials with binary endpoints[外文期刊] 2006(20) 3.Sterne JA;Egger M;Smith GD Systematic Yoviews in health care:Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis 2001(7304) 4.Steme 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