中国原发性高血压患者血管紧张素原M235T多态性Meta分析

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·临床流行病学· 中国原发性高血压患者血管紧张素原 M235 T 多态性 Meta 分析 陈鹏 　江艳芬 　程康 　　【摘要】　目的 　对血管紧张素原 (A GT)基因第二外显子 M235 T 多态性与原发性高血压的关联 性进行 Meta 分析。方法 　以原发性高血压组和健康对照组基因型分布的 OR 值为统计量。全面检 索相关文献 ,剔除不符合要求的文献 ,应用 REVMAN 4. 1软件对各研究结果进行一致性检验和数据 合并 ,并评估发偏倚的影响。结果 　10 篇文献无明显异质性。共包括原发性高血压组患者 853 例 ,健康对照组 835 名 ,合并 TT/ (MT + MM) OR = 1. 76 ,95 % CI : 1. 44～2. 16 , P < 0. 000 01 , T/ M OR = 1. 54 ,95 % CI :1. 31～1. 81 , P < 0. 000 01。结论 　中国人 (汉族为主) A GT M235 T 多态性的 T 等位基因和 TT 基因型与原发性高血压危险性增加有关联。 【关键词】　高血压 ;血管紧张素原 ; 多态现象 ;Meta 分析 Meta2analysis on the association of AGT M235T polymorphism and essential hypertension in Chinese population 　CHEN Peng 3 , J IA N G Yan2f en , CHEN G Kang. 3 X uz hou Hospital of Traditional Chinese Medicine , X uz hou 221009 , China 【Abstract】　Objective 　To study on the association of M235 T polymorphism of the angiotensinogen gene extron 2 (A GTΠM235 T) and essential hypertension ( EH) in Chinese population by means of Meta2 analysis. Methods 　Odds ratios ( OR ) of A GT M235 T genotype distributions in EH patients against healthy controls were analyzed. All the relevant studies were identified , poor2qualified studies eliminated , and the risk of publication bias excluded. The Meta2analysis software , REVMAN 4. 1 , was applied for investigating heterogeneity among individual studies and summarizing the effects across studies. Results 　A total of 853 cases and 835 controls from 10 studies were included. No heterogeneity among the studies was noticed. The frequencies of the A GT TT , MT and MM genotypes were 65 % , 30 % , and 4. 9 % in cases and 50. 6 % ,41. 8 % and 7. 5 % in controls respectively. The frequencies of the A GT T allele were 80 % in cases and 72 % in controls. The pooled OR (with 95 % CI) of TT vs MT + MM was 1. 76 (1. 4422. 16) ( P < 0. 000 01) with T vs M 1. 54 (1. 3121. 81) . The pooled OR of MM vs MT + TT was 0. 67 (0. 452 1. 00) ( P = 0. 05) . Conclusion 　In Chinese population ( mainly the Hans) , TT genotype might be associated with the increased risk of EH while MM genotype be associated with low risk of EH. 【Key words】　Hypertension ; Angiotensinogen ; Polymorphism ; Meta2analysis 　　血管紧张素原 (A GT) 基因位于染色体 1q 42～ 43 ,其第二外显子区的 T704C 错义突变 ,导致编码 产物第 235 位氨基酸由甲硫氨酸突变为苏氨酸 ,即 M235 T。人群中存在 MM、TT、M T 三种基因型。 目前多数研究认为 M235 T 多态性与高血压病相关 联。由于种族遗传的差异 ,不同种族人群基因多态 性的基因型分布不同 ,我国也进行了 A GT M235 T 基因多态性与高血压病的关联研究 ,但结论并不一 致。本研究通过对国内已进行的相关研究进行 作者单位 :221009 江苏省徐州市中医院 (陈鹏) ;上海市中西医 结合医院 (江艳芬) ;上海中医药大学 (程康) 第一作者现工作单位 :上海中医药大学 Meta 分析 ,提供循证医学证据。 资料与方法 　　1. 研究对象 :利用已发表的中国人原发性高血 压 A GT M235 T 多态性关联研究文献 ,系统评价原 发性高血压患者 A GT M235 T 基因型分布与正常人 相比有无差异。患者为病例组 ,常规体检正常者为 对照组。观察指标为两组基因型频数的优势比 ( O R) ,包括 TTΠ( M T + MM) O R 和 MMΠ( M T + TT) O R ,以及 T 等位基因频数的 O R 。 2. 资料来源 :以“高血压”、“多态现象”为主题词 检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊光盘 版和维普中国科技期刊数据库 ,并以“polymorphism ·117·中华流行病学杂志 2003 年 8 月第 24 卷第 8 期　Chin J Epidemiol , August 2003 ,Vol. 24 ,No. 8 Administrator 下划线 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net (genetics)”、“hypertension”为主题词检索 Medline 发现中国香港、台湾地区 (非台湾土著人) 人群文献 各 1 篇 ,未发现国内或国外研究者发表的中国人以 汉族为主的关联研究文献 ,末次检索日期 2003 年 3 月 24 日。去除重复、数据描述不清的文献 ;因 人种差异 ,个别以国内少数民族为研究对象的研究 未纳入。经初步筛选共得到文献 13 篇。 3.统计学分析 : ①对各基因型分布进行Hardy2 Weinberg ( H2W)遗传平衡检验 ,对照组不符合H2W 遗传平衡定律的文献予以剔除 ; ②应用 Meta 分析 软件 REVMAN 4. 1 (国际循证医学协作组提供) 计 算各研究的 TTΠ(MM + M T) 和 MMΠ( TT + M T) 基 因型 O R 值 ( Peto 法)及 TΠM O R 值 ,对研究结果进 行一致性检验 (按α= 0. 1水平) ,若一致性好 ,则采用 固定效应模型以 Peto 法进行数据合并 ,计算合并 O R 值 ; ③由 REVMAN 4. 1软件给出漏斗图 ,并根 据 Egger 等[1 ]的方法评估发表及其他因素造成的偏 倚。 结 　　果 1.文献检索结果 :各篇文献数据见表 1 ,2。对 各研究基因型分布的遗传平衡检验发现 ,文献[ 123 ] 的对照组因不符合 H2W 遗传平衡定律被剔除。其 余 10 个研究中 ,6 个认为 A GT M235 T 与高血压病 有关 ,4 个认为无关。 2. 各篇文献研究质量的一般描述 :各篇文献均 为病例对照研究 ,研究对象均为中国人 ,以汉族人为 主 ,原发性高血压诊断均符合世界卫生组织 ( WHO) ,患者随机选择 ,年龄、性别无特殊限定 ,文献 [9 ]入选为有高血压家族史者 ,文献 [ 4 ,8 ,11 ,12 ]入 选为有无高血压家族史混杂者 ,对照组除文献[ 6 ]采 用在校大学生、文献[ 11 ]采用家系对照外 ,与高血压 组在年龄、性别方面均具可比性 ,文献 [ 426 ]均为无 家族史者 , 文献 [ 7 ] 有无家族史者各半 , 文献 [ 8 ,11 ,12 ] 有无高血压家族史混杂 ,其余文献未予 声明 ;包含足够信息量用于组间 A GT M235 T 基因 型分布差异。 3. 对各研究结果 Peto O R 值的一致性检验 : TTΠ(MM + M T) 、MMΠ( TT + M T) 、TΠM O R 值的 检验统计量各为13. 70 ( P = 0. 13) 、5. 42 ( P = 0. 8) 、 9. 78 ( P = 0. 37) ,认为各研究一致性较好 ,可采用固 定效应模型进行数据合并。 4. 研究对象基因型分析 :纳入数据合并的 10 个 研究总计原发性高血压组 853 例 ,健康对照组 835 名。高血压组 TT、M T、MM 三种基因型频率分别 为 65 %、30 %、4. 9 % , 对 照 组 分 别 为 50. 6 %、 41. 8 %、7. 5 % ;两组 T 等位基因频率分别为 80 %、 72 % ; TTΠ(MM + M T)合并 O R 值 (95 % CI) 为1. 76 (1. 44～ 2. 16 ) , 显著性检验 Z 值为 5. 53 ( P < 0. 000 01) ; MMΠ( TT + M T) 合并 O R 值 (95 % CI) 为0. 67 (0. 45～1. 00) ,显著性检验 Z 值为 - 1. 97 ( P = 0. 05 ) ; TΠM 合并 O R 值 ( 95 % CI ) 为 1. 54 (1. 31～ 1. 81 ) , 显著性检验 Z 值为 5. 24 ( P < 0. 000 01) 。 表1 　中国原发性高血压患者 A GT M235 T 基因型分布 文献 编号 地区 分布 病例组基因型分布 TT MT MM χ1 2 对照组基因型分布 TT MT MM χ2 2 Peto OR 值 (95 % CI) MMΠ( TT + MT) TTΠ(MM + MT) 　1 [2 ] 天津 57 56 　 18 　0. 50 27 70 　 15 　7. 84 3 　1. 03 (0. 49～2. 15) 　2. 35 (1. 38～3. 99) 2 [3 ] 福建 27 24 36 17. 02 18 26 51 13. 54 3 3 0. 61 (0. 34～1. 09) 1. 91 (0. 97～3. 74) 3 [4 ] 江苏 57 34 41 30. 75 26 40 77 18. 43 3 3 0. 40 (0. 25～0. 64) 3. 26 (1. 95～5. 45) 4 [5 ] 江苏 64 30 1 1. 54 53 24 3 0. 02 0. 30 (0. 04～2. 19) 1. 05 (0. 56～1. 97) 5 [6 ] 北京 60 24 5 1. 45 39 43 9 0. 33 0. 55 (0. 19～1. 64) 2. 68 (1. 49～4. 82) 6 [7 ] 山东 40 14 0 1. 20 49 33 3 0. 82 0. 19 (0. 02～1. 97) 2. 03 (1. 00～4. 12) 7 [8 ] 上海 48 37 5 0. 39 32 53 12 1. 94 0. 44 (0. 06～1. 19) 2. 29 (1. 28～4. 07) 8 [9 ] 上海 60 30 10 4. 00 # 39 52 9 2. 04 1. 12 (0. 44～2. 88) 2. 31 (1. 33～4. 01) 9 [10 ] 山东 37 39 7 0. 54 35 37 10 0. 002 0. 67 (0. 25～1. 82) 1. 08 (0. 58～1. 99) 10 [11 ] 香港 78 22 1 0. 16 75 25 3 0. 26 0. 37 (0. 05～2. 66) 1. 26 (0. 67～2. 38) 11 [12 ] 安徽 32 21 5 0. 01 36 35 8 0. 33 0. 84 (0. 27～2. 66) 1. 46 (0. 75～2. 88) 12 [13 ] 江苏 46 28 7 0. 81 32 31 6 0. 15 0. 66 (0. 24～1. 84) 1. 43 (0. 72～2. 85) 13 [14 ] 台湾 90 11 1 0. 95 33 16 0 1. 87 4. 39 (0. 07～289. 09) 3. 95 (1. 65～9. 46) 　　注 :文献 1、2、3 被剔除 ;χ1 2 、χ2 2 分别为病例组、对照组基因型分布 H2W 遗传平衡χ2 检验 ; 3 P < 0. 01 ; 3 3 P < 0. 005 ; # P < 0. 05 ·217· 中华流行病学杂志 2003 年 8 月第 24 卷第 8 期　Chin J Epidemiol , August 2003 ,Vol. 24 ,No. 8 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 表2 　中国原发性高血压患者 A GT M235 T 等位基因分布 地区 T 等位基因频率 ( %) 高血压组 　例数 　T 频率 正 常 组 　人数 　T 频率 Peto OR 值 (95 % CI) 江苏 190 158 0. 83 160 130 0. 81 1. 14(0. 66～1. 98) 北京 178 144 0. 75 182 121 0. 66 2. 10(1. 31～3. 35) 山东 108 94 0. 87 170 131 0. 77 1. 90(1. 03～3. 52) 上海 180 133 0. 73 194 117 0. 60 1. 84(1. 20～2. 83) 上海 200 150 0. 75 200 130 0. 65 1. 61(1. 05～2. 46) 山东 166 113 0. 68 164 107 0. 65 1. 14(0. 72～1. 19) 香港 202 178 0. 88 206 175 0. 84 1. 31(0. 74～2. 31) 安徽 116 85 0. 73 158 107 0. 67 1. 30(0. 77～2. 20) 江苏 144 106 0. 73 116 79 0. 68 1. 31(0. 76～2. 24) 台湾 204 191 0. 93 98 82 0. 83 3. 14(1. 39～7. 09) 合计 1 706 1 366 0. 80 1 670 1 195 0. 72 1. 54(1. 31～1. 82) 　　5. 偏倚评估 : REVMAN 漏斗图所示 (图 1) ,按 Egger 法 , MMΠ( TT + M T) 、TTΠ( MM + M T) 、TΠM O R 值各除以其标准误与标准误倒数回归分析的 Y 轴截距 (90 % CI) 分别为0. 50 ( - 0. 75～1. 76) 、5. 96 ( - 6. 75～18. 67) 、4. 14 ( - 2. 19～10. 47) 均包含 0 , t 值分别为0. 74 ( P = 0. 47) 、0. 87 ( P = 0. 41) 、1. 22 ( P = 0. 26) ,按照α= 0. 10水平 ,未发现显著偏倚。 A : TTΠ(MM + MT) ; B :MMΠ( TT + MT) ; C : TΠM 横轴为优势比值 (对数刻度) ,纵轴为优势比自然对数的标准误 图1 　中国原发性高血压患者 A GT M235 T Meta 分析漏斗图 讨 　　论 由于血管紧张素系统在高血压病发病中所起的 重要作用 ,其基因多态性与高血压病发病关系的研 究在已发现的可能相关基因中是最多的 ,考虑到种 族差异 ,有必要开展我国 A GT 基因多态性研究 ,本 项研究联合使用 4 种文献检索途径 ,对我国 A GT 基 因 M235 T 多态性关联研究的相关文献进行了较为 全面的检索。1 篇文献[15 ]由于基因型资料不全而剔 除 ,鉴于H2W 遗传平衡定律是群体遗传学研究中的 基本定律 ,进行H2W 遗传平衡检验可反映样本的代 表性 ,故根据对照组是否符合H2W 遗传平衡定律对 文献进一步筛选。 入选文献的同质性较好 ,考虑到 TTΠ( M T + MM) O R 值的检验统计量13. 70与χ2(0. 1 ,9) = 14. 68接 近 ,我们又采用随机效应模型 DerSimonian2Laird 方 法计算其合并 O R = 1. 764 (95 % CI : 1. 44～2. 16) , 与采用固定效应模型 Peto 法结果几乎相同。 Meta 分析的各步骤中均可能产生各种偏倚 ,以 发表偏倚为最多见。漏斗形图是最常用于判断是否 有发表偏倚的方法 ,以前多以样本含量为纵坐标 ,效 应值为横坐标 , Cochrane Reviewers Handbook 4. 1 版[16 ]在横坐标上使用对数刻度 ,以使大小相同但方 向相反的效应与1. 0距离相同 (如 2 和0. 5) ,并且认 为一个试验的统计效力不仅取决于样本量 ,也与事 件的发生率有关 ,故采用效应自然对数的标准误为 纵座标。影响漏斗图对称性的因素除了发表偏倚 外 ,还有选择偏倚、研究内偏倚及其他抽样偏倚 ,它 简单易行 ,但只能对结果作定性判断是其缺点。 1997 年 , Egger 等[1 ] 采用线性回归模型来检验漏斗 图的对称性 ,以识别发表偏倚。本研究从 MMΠ (M T + MM)图目测有部分缺失 ,而根据 Egger 的线 性回归法 ,三者的 Y 轴截距的 90 % CI 均包括 0 , P > 0. 1 ,可以认为无明显发表偏倚。 本研究 TTΠ(MM + M T)的合并 O R 值为1. 76 , MMΠ( TT + M T)合并 O R 值为0. 67 , T 等位基因的 合并 O R 值为 1. 54 ,有统计学意义 ,表明中国人 A GT M235 T 多态性的 TT 基因型和 T 等位基因与 原发性高血压危险性增加有关 ,而 MM 基因型可能 是原发性高血压的低危因素。Kunz 等[17 ] 对美国白 人所作的 A GT M235 T 与高血压病关系的 Meta 分 析支持其与高血压病发病相关联 ,但由于研究的基 因型频率数据不全 ,未予分析基因型有关结果 ,对照 ·317·中华流行病学杂志 2003 年 8 月第 24 卷第 8 期　Chin J Epidemiol , August 2003 ,Vol. 24 ,No. 8 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 组和病例组 T 等位基因频率分别为 41 %、45 % ,合 并 O R 值为1. 20 (1. 11～1. 29) ;吴雅冬等[18 ] 在佳木 斯地区所作的 A GT 基因 M235 T 的调查 ,报告中国 人 T235 等位基因频率为74. 61 % , TT 基因型频率 为 54 % ,显著高于美国白人 (53 %、24 %) ,与美国黑 人相似 (74 %、53 %) 。本文的 Meta 分析也支持这 一点 (72 %、51 %) ,而美国黑人中高血压发病率约为 白人的两倍[19 ] ,我国高血压发病率也在逐年上升 , 由于 Meta 分析的各研究样本较少 ,加之对照组难 以排除以后发生高血压病的可能性 ,是否与高 T 等 位基因频率有关 ,尚需大样本的前瞻性研究证实。 参 　考 　文 　献 1 Egger M ,Davey Smith G ,Schneider M ,et al. Bias in Meta2analysis detected by a simple , graphical test . 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(收稿日期 :2002206220) (本文编辑 : 尹廉) ·疾病控制· 大学生献血员弓形虫感染的血清学调查 罗新萍 　郭东欣 　　为了解大学生献血员中弓形虫感染情况 ,我们对2001～ 2002 级 960 名大专学生献血员进行弓形虫血清学调查。 1.对象与方法 :某大学 2001 级和 2002 级学生共 960 名 无偿献血者 ,其中男 618 名 ,女 342 名 ,年龄在16～22 岁之 间 ,家为农村者占 76 % ,城镇者占 24 %。将同期本地的正常 社会人群 54 人 ,年龄在16～25 岁者作为对照。采用济南贝 西生物技术有限公司生产的弓形虫 ( IgM、IgG) 酶标试剂盒 (有效期半年) ,操作方法按说明书。 2. 结果 :在 960 名大学生献血员中抗体阳性率为5. 2 % (50Π960) ,其中 IgM 阳性者 1 例 , IgG阳性者 49 例。男性抗 体阳性率5. 3 %(33Π618) ,女性抗体阳性率5. 0 %(17Π342) ,两 者比较差异无显著性 (χ2 = 0. 67 , P > 0. 05) 。对照组抗体阳 性率为5. 6 %(3Π54) ,3 例均为 IgG阳性 ,与献血组之间差异 作者单位 : 471003 洛阳 ,河南科技大学医学院病原生物学教 研室 无显著性 (χ2 = 0. 04 , P > 0. 05) 。 3.讨论 :弓形虫病的感染途径包括胎盘垂直传播 ,经消 化道 ,经损伤的皮肤黏膜 ,节肢动物及经输血或器官移植等 途径传播。有文献报道献血员中弓形虫血清阳性率为 10. 1 % ,比正常人高 ,而本次调查大学生献血员中抗体阳性 率与对照组相比差异无显著性。这可能与社会上的献血员 多来自农村 ,其所处农村环境与家畜、家禽接触机会多 ,而大 学生尽管大多数来自农村 ,但多数人从中学起已住校过集体 生活与动物接触机会少有关。在调查中有 1 例 IgM 阳性者 , 说明献血员中有弓形虫急性感染者 ,若不经过检查筛选 ,受 血者有被感染的可能。因此建议应将弓形虫检测列为献血 员体检的一项常规 ,这样对因输血感染弓形虫是十分有意 义的。 (收稿日期 :2003202225) (本文编辑 : 尹廉) ·417· 中华流行病学杂志 2003 年 8 月第 24 卷第 8 期　Chin J Epidemiol , August 2003 ,Vol. 24 ,No. 8