5、治疗慢性心功能不全的药物

null治疗充血性心力衰竭药 Drugs Used in Congestive Heart Failure治疗充血性心力衰竭药 Drugs Used in Congestive Heart Failurenull第一节　概述 充血性心力衰竭 congestive heart failure ，CHF 　　由于不同原因引起的心脏损害，导致心排血量减少和心室充盈压升高，是以组织血液灌注不足及肺循环和（或）体循环淤血为主要特征的综合征。慢性心功能不全症状慢性心功能不全症状动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退 静脉系统淤血null一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收缩性 ） 前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压） 后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 ① 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） ② 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） ③ 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指 数、心室压、±dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ）.null2、结构变化 ①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） ②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 ③心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态 和功能改变）null二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达， 心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：收缩血管 null 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、 心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张 血管（多为有益）三、 受体信号转导变化三、 受体信号转导变化1. 1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP  阻断药治疗CHF的依据 nullnull五、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 3、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 4、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、β受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、其他（非强心苷类正性肌力药）：磷酸二酯酶抑制药　　　（米力农、维司力农等）、 β受体激动药 等null第二节 常用药物 强心苷类（Cardiac glycosides，1775) 来源于植物 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛旋花子苷-K化学结构　 化学结构　 强心苷= 　苷元　　　＋ 　糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖构效关系构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 ①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效 ②C14位β–羟基（强心必需) ③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效） ④甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效 数目 作用加强 稀有糖 维持久 2.糖null一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、敏捷 表现：① 心脏左室压力上升最大速度（dp/dtmax) ② 心肌最大收缩速率(Vmax）－收缩速 度加快（敏捷） ③ 左室功能曲线左移、上升（见图） null结果： （1） 衰竭心脏输出量结果： （1） 衰竭心脏输出量衰心 心收缩力 CO 交感张力 外阻 恶性循环，CO进一步减少 强心苷nullnull（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[ ]（2）不增加/降低心肌氧耗量，衰心工作效率[ ] 　　①室壁张力 T=P(室内压）×R(心室半径） ②心率 ③收缩时间 　　 ④心肌收缩力 心肌耗氧因素强心苷作 功 耗氧量null强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％） Na＋ Na＋-Ca2+交换 内Ca2+（Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 > 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制nullnullnull对心率的影响减慢CHF心率（负性频率）反射性兴奋迷走神经直接增敏窦、弓压力感受器和兴奋迷走神经nullnull4. 对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短） P-P间期延长（心率 ） 中毒量：各种心律失常null对神经及内分泌的影响治疗量　反射性兴奋迷走N 　　　　敏化心肌对乙酰胆碱的反应性及对　　　　　　迷走N的直接兴奋作用 　　　　降低血浆肾素及NE水平，升高心钠素　　　　水平 中毒量　直接兴奋交感神经中枢和外周交感神经 　　　　兴奋延脑极后区催吐化学感受区null（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性 （三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加null二、体内过程 洋地黄极性最低、脂溶性最高，吸收好，大多　　经肝代谢后经肾排出，也有相当一部分经胆道排　出而形成肝肠循环，作用维持时间长，属长效强　心苷 中效类的地高辛口服生物利用个体差异大。地高　辛大部分以原形经肾脏排出，肾功能不良者应适　当减量 毛花苷C、毒毛旋花子苷K脂溶性低，口服吸收甚　少，需静脉给药，绝大部分以原形经肾脏排出，　显效快，作用维持时间短，属短效类null三、临床应用 1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高 生活质量。 　　　对CHF伴心房纤颤者疗效最佳 对高血压、先天性心脏病、心瓣膜病等引起的CHF　　　疗效好 对继发于严重贫血、甲亢、VitB1缺乏症的CHF疗效　　　较差 对肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎的　　　CHF疗效差且易发生中毒 　　　对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎等左室充盈障碍　　　的CHF无效 null2. 心律失常 心房颤动：抑制窦房结，减慢房室结 　　　　　　　　传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP， 　　　　　　　　房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速 null四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、失眠、谵妄 色视障碍（黄、绿视） 3、心脏毒性：快速型心律失常（室早、室颤）、房　　　　　　　　　室传导阻滞、窦性心动过缓 　　胞内Ca 2+ 后除极触发活动 　　　　胞内K+ 最大舒张电位 自律性 　　　　　传导 心律失常 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 null中毒救治： 1.停药 2.血K+ 应补K+ （口服或静滴） 3.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 　　　　利多卡因 4.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）null五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度 　 4、排钾利尿药可促发强心苷中毒　　　全效量法（短期内给全效量，即有 　　 效控制症状的足够剂量，后每日给 　　　维持量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20％）　　　全效量法（短期内给全效量，即有 　　 效控制症状的足够剂量，后每日给 　　　维持量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20％） 每日维持量给药 地高辛 全效量0.25mg tid×2 维持量 0.25mg  /天 每日维持量 0.25mg  /天，6－7天达稳态浓度给药方法null血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 及血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 一、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 贝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）null血管紧张素原 肾素 AngⅠ 缓激肽 PGI2、NO ACE AngⅡ 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖ACE抑制剂null1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE AngⅡ 减少缓激肽的降解 缓激肽 ①扩张血管，降低前后负荷，CO ②扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 ③ 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量 ④减少醛固酮释放，减轻水钠潴留 ⑤减少NE释放和ET-1分泌，保护心脏 ⑥抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚null逆转重构肥厚的机制 AngⅡ增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成 AngⅡ AngⅡ受体 激活多条信号转导途径 ①AngⅡ与AT1 结合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促细胞生长 ②激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子 促细胞生长 ③激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促细胞生长null2、临床应用－广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用 二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan）二、血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsavtan） 厄贝沙坦（irbesartan）治疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断AngⅡ的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）利尿药利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺内酯、阿米洛利null一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷 利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外周阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状null二、临床应用 轻度CHF——单用噻嗪类 中度CHF——袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿——呋塞米null血管扩张药 硝酸酯类 肼屈嗪、硝普钠 哌唑嗪 药理作用－改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血 null注意事项： 1、降压时反射性兴奋交感神经和激活 RAAS；不单用。 2、血压不宜过度降低，不超过10- 15 mmHg。 3、硝酸酯类连续应用易产生耐药现象 4、不作为第一线药，辅助性措施。 nullβ受体阻断药 美托洛尔（metoprolol） 比素洛尔（bisoprolol） 卡维洛尔（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 β受体下调，细胞内Ca 2+减少，加剧 CHF舒张功能障碍null一、药理作用及机制 1、阻断β受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调β受体——恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断α1受体，降低后负荷。null二、临床应用 负性肌力作用－可能使CHF恶化（1975年前禁用） 用途： 1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者null注意事项 1.小剂量（大剂量可加重心衰） 2.疗效发挥需2－3月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、 ACEI、强心苷等） 4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。null非强心苷正性肌力药 磷酸二酯酶抑制药 米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone） cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（PDE） （—） 5’—AMP 米力农、维司力农 维司力农——还可促进Na+ 内流, 增加心肌收缩成分对Ca2+ 敏感性；抑K+ 通道延长APD临床应用临床应用短期应用－缓解症状 长期应用－米力农 病死率，维司力 农尚待研究结果null