1、钙通道阻滞药

nullnull 钙通道阻滞药calcium channel blocker calcium channel blocker ——是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙　通道流入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物 null第一节   钙、钙通道与钙通道阻滞药分类null细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义(一) 细胞内钙的调节（二）钙离子的病理生理意义 （二）钙离子的病理生理意义 参与心脏搏动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动钙通道的类型 钙通道的类型 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔 　受体门控 电压依赖 　L， T ，N，P，Q及R型 null钙通道的分子结构 钙通道的分子结构 图1. 钙通道的结构示意图 L型钙通道由α1、α2、β、γ和δ5个亚基所组成其中α1构成通道本身 null α1亚单位：是主要的功能单位 α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称 为S1、S2、S3、S4、S5、S6 硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧 维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上null钙通道阻滞药分类 钙通道阻滞药分类 一）选择性钙通道阻滞药 I 类 苯烷胺类： 维拉帕米 II 类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨 氯地平 III 类 苯硫氮卓类：地尔硫卓 二） 非选择性钙通道阻滞药 IV 类 苯基哌嗪类 ：氟桂利嗪、桂利嗪 V 类 普尼拉明类：普尼拉明 VI 类 其他： 哌克昔林 null第二节   药理作用及临床应用null一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R) nullnull 钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。null（二）钙通道阻滞药作用特点 1. 电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用呈频率依赖性，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强。二氢吡啶类无频率依赖性。钙拮抗药的药理作用钙拮抗药的药理作用阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓ （一）  对心肌的作用 (1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联 (2) 负性频率和负性传导作用 —传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室 上性心动过速 null(3) 保护缺血心肌作用 负性肌力、频率：→心肌耗02↓ 血管扩张→后负荷↓→耗02↓ 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙 超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死 (4) 抗心肌肥厚作用null1. 对血管平滑肌 Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链 激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→ 平滑肌收缩 Ca2+内流↓→主要舒张动脉血管 扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑ 扩脑血管 增加脑血流量 对静脉血管、前负荷无明显影响 (二) 对平滑肌的作用2. 对其他平滑肌 支气管平滑肌松驰—平喘 较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌 null(三) 对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞null(四) 对红细胞和血小板的作用 1. 对红细胞膜的稳定作用 ——抑制Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的 变形能力，降低血液黏滞度。 2. 对血小板活化的抑制作用 —— 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、 释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜null(五) 对内分泌系统的作用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌如脑垂体后叶、垂体前叶等(六) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。 体内过程体内过程口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多  通过CYP 3A4 代谢 　　　维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。 主要经肾脏排泄临 床 应 用(Therapeutic Uses) 临 床 应 用(Therapeutic Uses) １. 防治心绞痛(angina pectoris) 变异型心绞痛：有良好效果，为首选 劳累型： 不稳定型： (一) 心血管系统疾病null 2. 心律失常： 维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速、 　房颤、房扑的治疗 ⓐ 减慢4相期自动除极化速率－自律性降低 ⓑ 延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折 返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律 ⓒ 房颤、房扑 — iv. 使心室率↓  null3. 高血压 硝苯地平：严重高血压 维拉帕米、地尔硫卓：可用于轻、中度　　　　　　　　　　　高血压4.心肌梗塞4.心肌梗塞减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围 钙超负荷原因： 1.ATP合成与代谢障碍 2.肌浆网上的钙泵功能障碍 3.胞膜的钙泵功能障碍null 5. 肥厚性心肌病 逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上   6. 治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。 7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样 硬化的发展。 7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样 硬化的发展。 1. 脑血管病   尼莫地平、氟桂利嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛 2. 雷诺病(二) 其他系统疾病 null3. 呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘 4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等常用钙拮抗药  常用钙拮抗药  维拉帕米 Verapamil （苯烷胺类） 药理作用  负性频率 负性肌力 P-R间期↑—— 负性传导 4. 扩张外周血管、冠状动脉null应用 １. 室上性心动过速(首选药)，房颤、房扑 ２. 心绞痛、心肌梗死、肥厚性阻塞性心肌病 耗O2↓、流量↑ ３. 高血压 不良反应   便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心动过缓、心收缩力↓ 　体位性低血压   禁用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞，病窦综合征   相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等null地尔硫卓Diltiazem （地尔硫卓类） 药理作用 １.负性肌力 2. 负性频率：较强 3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑ 4. 扩张外周血管 5. 改善心肌代谢，保护线粒体功能 null应用： １. 变异型、稳定型心绞痛有效 ２. 阵发性室上性心动过速、房颤、　　　　房扑 ３. 抗高血压、肥厚性心肌病 不良反应: 房室传导阻滞、心动过缓、低血压、皮疹、头痛、面部潮红null硝苯地平 nifedipine（二氢吡啶类） 药理作用 1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流 2. 扩外周血管作用强：小Ａ扩张→BP↓ 肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺Ａ高压症 null3. 对心脏的抑制作用弱 由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常 4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生null应用 1. 抗高血压 2. 肺Ａ高压症 3. 外周血管痉挛性疾病 不良反应   低血压、头痛、偶见心肌缺血加重 三种钙拮抗药对心血管作用的比较三种钙拮抗药对心血管作用的比较null氨氯地平（amlodipine）（长效） 起效慢，口服吸收好，生物利用度高 防止或逆转心肌肥厚 治疗高血压、心绞痛null同类药有： 尼群地平、尼索地平、尼卡地平 尼莫地平、菲洛地平、依拉地平 尼鲁地平null尼莫地平（nimodipine） 亲脂性大，可迅速通过血脑屏障，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细胞 对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病null氟桂利嗪（flunarizine） 对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经 细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞 促进RBC的变形能力、改善微循环   用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。 不良反应少 null