米格列奈钙的合成

米格列奈钙的合成 182?论着?August2011,Vo1.9,No.22 米格列奈钙的合成 金俊华,杨;t-,if-包存刚余以兵曹正谦张奎 (1中国矿业大学化工学院,江苏苏州221l16;2江苏恩华赛德药业有限责任公司,江 苏徐州221007) 【摘要】目的米格列奈钙的合成.以苄基琥珀酸为起始原料,经(R)-1?苯乙胺 拆分得到(S)?2?苄基琥珀酸,和乙酸酐反应制备成酸酐, 与顺式全氢化异吲哚缩合,最后和氯化钙反应得米格列奈钙.结果以苄基琥珀酸计 反应的总收率为11.4%.结论该路线操作简单,反应 奈件温和,适合工业化生产. 【关键词】米格列奈钙;顺式全氢化异吲哚;合成 中图分类号:R914.1文献标识码:B文章编号:1671-8194(2011)22—0182-02 SynthesisofMitig1inideCalcium JINJun.huall_, YANGYong.1in2, BAOCun-gang2, YU确一bing2, CAOZheng-qian2, ZHANGKui~ing2 flChemicalEngineering,ChhmUniversityofMiningandTechnology,Suzhou221116,Chin a," 2JiangsuNhwa.ThadPharmaceuticalCorporation.Xuzhou221007,China) 【Abstract]0bjectiveTosynthesisMitiglinideCalcium.MethodsBenzylsuccinicacidasthe startingmaterial,splitby(R)-1-phenylethylaminetogive(S)- 2-benzylsuccinicacidanditdehydratetoprepare(S)一 2-benzylsuccinicacidanhydridewhichcondensedwithcis-hexahydroisoindolineandthenc alciumsalt formation.ResultsAtotalyieldofMitiglinideCalciumwasl1.4%.ConclusionsThiseasilym anipulatedsyntheticprocessisworthytohavefurtherpilot manufacture. IKeywordsJMitiglinidecalcium;Cis-hexahydroisoindoline;Synthesis 米格列奈(mitiglinide)是由日本桔生制药公司研制,于2004年3 月首次在日本上市.米格列奈是继瑞格列奈,那格列奈后第三个美格 列脲类药物,用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病.与传统的糖尿病治疗 药物相比具有起效更快,半衰期短,疗效更强等优点】,既有利于降 低糖尿病患者的餐后血糖,又可避免持续降糖引发的血糖过低. 根据文献报道,米格列奈钙主要有以下两种合成方法:?丁二酸 二乙酯与苯甲醛经Stobbe缩合,水解,脱水成酸酐,与顺式全氢化异 吲哚缩合后还原得到消旋酸,再经拆分,成盐等得到米格列奈钙【3. 该方法首步缩合反应杂质多,产物难以分离提纯,最后拆分收率也较 低.?丁二酸二乙酯与苯甲醛经Stobbe缩合,还原,拆分,用对硝基 苯酚和二环己基碳二亚胺活化,成盐得到米格列奈钙J.该反应用到 对硝基苯酚和二环己基碳二亚胺两种昂贵的试剂,生产成本比较高, 而且要用到柱层析,不适合工业化生产.. 结合上述两条合成路线,以容易采购的(R,S).苄基琥珀酸为 起始原料,经(R)一1.苯乙胺拆分得到(S)一苄基琥珀酸,在乙酸酐 作用下生成(S).苄基琥珀酸酐,和顺式全氢化异吲哚缩合得到米格 列奈酸,最后和氯化钙的水溶液成盐制得米格列奈钙.此方法反应条 件温和,操作简单,适合工业化生产.合成路线见下图(图1): 1实验部分 1.1主要仪器与试剂 RY一1型熔点仪(天津市分析仪器厂,温度计未经校正); BRUKERAV-500型核磁共振仪(瑞士Bruker公司,DMSO—d6为溶剂, TMS为内标);AGILENT1100LC/MS质谱仪(美国Agilent公司); WZZ,2数字式自动旋光仪(上海精科实业公司). 苄基琥珀酸,(R).1.苯乙胺,顺式全氢化异吲哚为工业原料, 其余试剂均为化学纯或分析纯. 1.2合成方法 }通讯作者:E-mail:yangyonglin1071@yahoo.com.Cfl }瓣;l一 } 《: H 0 mnm?{ 图1米格列奈钙合成路线 1.2.1(S)一苄基琥珀酸(3)的合成 将无水乙醇2500mL,(R).1-苯乙胺(117g,O.96mo1)和(R, S).苄基琥珀酸(100g,0.48mo1)投入5L反应瓶中,开启搅拌, 加热至回流0.5h.冷却降温,过滤,再用2200mL无水乙醇重结晶得 白色固体97.7g.将所得白色固体加入反应瓶中,加入1000mL水, 盐酸调pH=2,搅拌,盐水降温至5?,继续搅拌反应2h,过滤, 水洗至中性,干燥得白色固体(3)37.9g,收率:37.9%,m.P.: 160.5,162_2?(文献【5】159~161?),【】D=一29.3.(C=1,乙酸 乙酯). 1.2.2(S).苄基琥珀酸酐(4)的制备 将3(37.9g,0.182mo1)和乙酸酐78mL,投入250mL反应瓶 中,搅拌加热,于80C保温反应2h,反应完毕,停止加热,迅速加 入异丙醚230mL搅拌降温至0"C,过滤,得白色固体(4)29.2g,收 z, ^ /, 2011年8月第9卷第22期 率:84.4%,m.P.:125.3-126.2?,[o【]D=+63.1.(C=1,乙酸乙 酯). 1.2.3米格列奈钙(1)的制备 将4(29g,0.153mo1),二氯甲烷570mL)J1]入1L反应瓶中,盐 水降温至.5?,滴加顺式全氢异吲哚(38.5g,0.31mo1),滴加过程 中保持温度在0?以下,滴加完毕后继续0X2以下反应2h,用2mol/L 盐酸调pH至1,静置分液得二氯甲烷层,无水硫酸钠干燥后,蒸干, 加入400mL乙酸乙酯回流0.5h,冷却降温,过滤,滤液蒸干,加入 100mL乙醇,搅拌下加入2mol/LNaOH水溶液45mL,搅拌0.5h,蒸 干,加入500mL水,搅拌下缓慢滴加氯化钙(7.74g,0.05mo1)的水 溶液,滴加完毕搅拌2h,抽滤得白色固体23g,用500mL的95%乙醇 重结晶,得白色粉末(1)19g,收率35.8%,m.P.:174.9~177.5?, [o【】D=+8.5.(C=1,甲醇). 2结果与讨论 在米格列奈酸的合成过程中,缩合反应的温度不要高于0"C,如 果温度过高,会产生大量的异构体,从而会降低产物的收率,影响最 终产物的光学纯度. 在处理缩合反应物时,二氯甲烷层蒸干后的残留物要用乙酸乙酯 回流,过滤除去不溶的杂质,以免在成盐的过程中带人过多的杂质而 ? 论着?l83 影响产物的质量. 在成盐的过程中,滴加氯化钙水溶液速度要慢,搅拌要剧烈,否 则没有成钙盐的米格列奈酸会残留在产物中,影响米格列奈钙成品的 纯度】. 参考文献 [1]陈小勇,彭润涛,江宇.治疗糖尿病新药米格列奈【J】_中国医药情 报,2004,10(2):28-31. [2】牛晓方,郭瑞臣新型?型糖尿病治疗药-米格列奈[J].齐鲁药师, 2o07(11):7o0—7O1. 【3]YamaguchiT,YanagiT,HokariH,eta1.Preparationofopticallyactive succinicacidderivatives.I.Opticalresolutionof2-benzyl-3-(cis. hexahydr0isoindolin一2一ylcarbony1)一propionicacid【J】. ChemPharmBull,1997,45(9):1518—1520. [4】张红梅,陈立功,曹小辉.米格列奈的合成工艺研究[J】,现代化工, 2008,28(8):56-59. [5]AntoncicL,JazbecI,KocinD,eta1.Processforthepreparationof 2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylmethyl-2,6?dimethyl一4-(m— nitropheny1)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylateandits hydrochloridesalt:US,4769465[P].1988.09-06. 麝香保心丸联合硝酸异山梨酯注射液治疗不稳定型心绞痛90例临床护理 张丽娟 (山东省临沂市沂水中心医院,山东临沂276400) 【摘要】目的探讨麝香保心丸联合硝酸异山梨酯注射液治疗不稳定型心绞痛疗效 及护理方法.方法将9O例不稳定型心绞痛患者随机分为 治疗组和对照组各45例,治疗组静脉滴注硝酸异山梨酯注射液同时口服麝香保心 丸,对照组只静脉滴注硝酸异山梨酯注射液,均连续应 用14d,观察两组临床症状,心电图及血流变学变化情况.结果治疗组心绞痛改善情 况,心电图改善情况,血流变学变化情况均优于对照 组,两组比较有显着性差异(P<0.05,P<0.01).结论麝香保心丸联合硝酸异山梨 酯注射液治疗不稳定型心绞痛能减轻心绞痛,改善 心电图及血流变学指标,配合精心护理,疗效优于静脉滴注硝酸异山梨酯注射液. 【关键词】麝香保心丸;硝酸异山梨酯注射液;不稳定型心绞痛;护理 中图分类号;R473.5文献标识码:B文章编号:1671-8194(2011)22-0183-02 ClinicalNursingCareofPatients,thUnstableAn#naPectorisTreatedbySheXiangBaoXinpi llswithIsosorbide DinityateInjection ZHANGLi-juan (TishuiCentralHospitalofLinyi,Linyi276400,Chinn) 【Abstract]ObjeetiveToexplorethecurativeeffectandclinicalnursingcareofpatientswithunstableanginapectoristreatedbySheXiangBaoXinpillswith Isosorbidedinityateinjection.Methods90patientswithunstableanginapectorisweredividedintotreatinggroup(n=45)andcontrolgroup(n=45). TheformeracceptedSheXiangBaoXinpillsandIsosorbidedin@ateinjection,andthelatteracceptedIsosorbidedinityateinjecdononly.Allthetreatments lastedfor2weeks.Toobserveclinicalsymptoms,electrocardiogram,andhemorheology.ResultsTreatinggrouphadbetterimprovementofsymptoms, electrocardiogram,andhemorheologythanControlgroup<O.05,P<0.O1).ConclusionCombinationofshexiangbaoxinpillswithdanhonginjection wasbeRerthanIsosorbidedinityateinjectiononly.TreatmentsbySheXiangBaoXinpillsandIsosorbidedinityateinjectionhadbettercurativeeffectof combinationwithclinicalnursingthanthatbyIsosorbidedinityateinjectiononly. 【Keywords】 SheXiangBaoXinpills;Isosorbidedinityateinjection;UnstableAnginapectoris;Nursing 2007年2YJ至2009年2月,我们对90例不稳定型心绞痛患者联合应 用麝香保心丸和硝酸异山梨酯注射液积极治疗,精心护理,取得了满 意疗效. 1资料与方法 1.1临床资料 选择山东省临沂市沂水中心医院住院治疗的90例符合美国心脏病 学会(ACC)及美国心脏病协会(AHA)制定的不稳定型心绞痛诊 断?,随机分为治疗组和对照组.治疗组45例,其中男3O例,女