米格列奈钙的合成

米格列奈钙的合成 , ?论 , , 著 ? , ,,,,，,, , ( ,,,,,, ,， , , ( , 米格 列奈 钙的合成 金俊 华 ， 杨; ， ,, ,, , 包存 刚 余 以兵 曹正谦 张 奎 (,中国矿业大学化工学 院，江苏 苏州 , , , ;,江苏恩华赛德药业有限责任公司 ，江苏 徐州 , ,, ) , , , , , , 【 要】 摘 目的 米 格列奈 钙 的合 成 。方 法 以苄基琥 珀 酸 为起 始 原料 ， ( ), 苯 乙胺拆 分得 到 ( ), 苄基琥 珀 酸 ， 乙酸 酐反应 制备 成 酸酐 ， 经 , ,? , ?? 和 与顺式全氢化异吲哚缩合 ，最后和氯化钙反应得米格列奈钙。结果 以苄基琥珀酸计反应的总收率为 ,( , ,。结论 该路线操作 简单，反应 , 奈件 温和 ，适合 工 业化 生产 。 【 键 词】 米格 列奈 钙 ;顺 式 全氢化 异吲哚 ;合 成 关 中图分类号:, , ( ,, , 文献标识码 :, 文章编号 :,,, ,,(, , , , ,, , , , , , ,, ), ― ,, , , ,, , , , , ,,, ,,, , ,,, , , , , ,; , ,,, , , ,, , , , , , , , ,, , , , , ,, ,,, ,,,,, ,, ,, 确一 ,,, , ， , (, , ,, , , ,(,, , , ,, , , , ？ , , , , , , , , ,,, , ,,, ,,, ， ， ， ， ， , , , , , , , ,, ， , , ,, , , , ,, , , ; , , , , , , , ,, ， ,, ， , , , ; , ,, , , , , , , ,,, ,, ,, , ,, ,, ， ,, , , ,,, , : , , , ,, , , , , ,, , ,,, (, ,, , ,, , , , ,, , , ,,, , ,, , , ， ,, ) ,, , ,, , , , , ; ,, , , ,,, ( , , , , , , ,, ; , , 【,, ; , , , , ,,, , , , ,,,,, , , , , ,,, , ,, , ;,, ,, , , , , , , , ,, ( ) , ,,, ,, ,, , , () , ,, ,; , ,, , , , , , , , , , , , , , , , ; ,( ,, ,, , , , ; ; ; , , , , , ,, , , , , , , , , , , ,, , , , , , ,, ,, , ， , , , , ,, , , ,, , ,, , ,, ;,, ,, , ,, ,, ,, , ,一,, ,,, ; , ;,,, ,,,, , , , ,, , ,,, ,, , , ,, , ,,,,, ,;, ,, ,,, , ;,; ;,,,,,, ,,,, ,, ,,() , ,,,;, ; , , , , ,; ;, , ,,,, ; , ,, ,,, , ,, , ,;,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,,, ,, , , , ,,,, ,, ,, (,( , ,,, , , , , ,, ,, , , , ,,, , , , , , , , , , ,, , , , , , ,,, ( , , , , , ,,, , , , , , , ,, , , , , ,, , , ; , ,, ;, ,, ,, , , ,, ,, , , , ,, , , ; , , ,, , , , , , , , , ; , , , , ,, ,, , , ,, ( , , ;, , ， , ,, ,,,, ,, , , ; , ,, , ,, , , , , , , , , , , , , , , ; ; , ,, , ,, ,, , , , ; , , , , ,, ,, , , , , , , ,, 米格 列奈 ( , , , )是由 日本桔 生制药公司研 制 ，于, ,年, ,,, , , ,,, ,, 月首次在 日本上市 。米 格列奈是继瑞 格列奈 、那 格列奈后 第三个美格 列脲类药物 ，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。与传统的糖尿病治疗 药物相 比具 有起效更快 、半衰期短 、疗 效更强等优 点 】 ，既有利于 降 低糖尿病患者 的餐后血糖 ，又可避免持 续降糖引发的血糖过 低。 根 据文献 报道 ，米格 列奈钙 主要 有 以下 两种合成方 法 :?丁二 酸 二 乙酯 与苯 甲醛 经,,,缩 合 、水解 、脱水成酸 酐 ，与顺式全氢化 异 ,,, 吲哚缩合后 还原得 到消旋酸 ，再经拆 分 、成 盐等得到 米格列 奈钙【。 , , 《 , 、 : , , ， 该方法首步缩合反应杂质多，产物难以分离提纯，最后拆分收率也较 低 。?丁二 酸二 乙酯与苯 甲醛 经,,,缩合 、还原 、拆 分 ，用 对硝基 ,,, 苯酚和二环己基碳二亚胺活化，成盐得到米格列奈钙 。该反应用到 , 对硝基苯酚和二环己基碳二亚胺两种昂贵的试剂 ，生产成本比较高， 而且要用到柱层析 ，不适合工业化生产 。 ( 瓣, ; , 一 结合上述两条合成路线，以容易采购的 ( ,，, 苄基琥珀酸为 )( 起始 原料 ，经 ( )一( 乙胺拆分 得到 ( )一 基琥珀酸 ，在 乙酸酐 , , 苯 , 苄 作用 下生成 ( )( , 苄基琥 珀酸酐 ，和顺式全 氢化异吲 哚缩合得 到米格 列奈 酸 ，最后和氯 化钙 的水溶 液成盐制得 米格列奈钙 。此方法 反应条 件温 和 ，操作简单 ，适合 工业化 生产 。合成路线见 下图 ( ): 图, , , , ,? , , 图, 米格 列奈 钙 合 成路 线 , ( ( )一 ( , , 苄基琥珀酸 ()的合成 , , 将无水 乙醇, ,, 、 ( ,苯乙胺 (,, ( ,,)和 ( ,, , ,)(, ,, ，, , , , ,， ,实验部分 , ( ,主要仪器与试剂 , 一 型熔 点仪 ( ,, 天津市分 析仪器厂 ，温度 计未经校正 ) ; , , , ,,, , , ,, ,,型核磁共振仪 ( 士, ,, 瑞 ,,, ，, ,,为溶剂 ， 公司 ,, ― , , 为 内标 );, ，, , ,,, , 质谱仪 ( ,, , , , ,, ,,, 美国, ,,公 司) ; , ,, , , 苄基琥珀酸 (, , (, ,)投入,, )( ,, ，,, , , 反应瓶中，开启搅拌 ， 加热至 回流,,, ( 。冷 却降温 ，过滤 ，再用,, 无水 乙醇重结 晶得 ,, ,, 白色固体, ( , ,, 。将所得白色固