【doc】恶唑烷酮类抗菌药：利奈唑胺

【doc】恶唑烷酮类抗菌药：利奈唑胺 恶唑烷酮类抗菌药:利奈唑胺 184中国抗感染化疗杂志2001年9月15日第1卷第3期ChinJInfectChemother,Sep.2001,Vo1.1,No.3 恶唑烷酮类抗菌药:利奈唑胺 林东防综述王明贵张婴元审校 [关键词】感染;革兰阳性球菌;利奈唑胺 中图分类号:Q939.11文献标识码:A文章编号:1009—7708(2001)03—0184—03 革兰阳性球菌是临床常见致病菌.且耐药性上升迅速. 甲氧西林耐药葡萄球菌,糖肽类耐药肠球菌,青霉素耐药肺 炎链球菌所占比例日益上升.糖肽类中度敏感葡萄球菌也已 出现.据1998年美国医院感染监测系统资料.医院内万古 霉素耐药肠球菌分离比例>20%【1J.重症监护病房(ICU)中 甲氧西林耐药葡萄球菌超过50%.而对糖肽类抗生素耐药 的肠球菌属,尤其是屎肠球菌.可对临床应用抗菌药均出现 耐药.感染性疾病的治疗面临严峻的挑战.近年来.人们开 发了数个新的抗菌药.用于耐药革兰阳性菌的治疗.利奈唑 胺(1ine~olid)为一类新型抗菌药恶唑烷酮类(oxazolidinones) 的第一个用于临床的品种.对各类耐药革兰阳性球菌均具抗 菌活性.现对利奈唑胺的抗菌作用,药代动力学,临床应用 作一综述. 一 ,作用机制 恶烷唑酮类为蛋白质合成抑制剂.利奈唑胺作用于翻 译的起始阶段.与核糖体5OS亚基结合.抑制mRNA与核糖 体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白 质的合成【2J.利奈唑胺与其它抑制蛋白合成的抗菌药形成 交叉耐药很少见.且在体外不易诱导细菌耐药性的产生. 二,体外抗菌作用 表1利奈唑胺对常见病原菌的 体外抗菌作用(MIC)[3-']mg/L MIC:最低抑菌浓度 作者单位:200040上海复旦大学附属华山医院抗生素研究所 利奈唑胺对革兰阳性球菌的体外抗菌活性试验结果见 表1.由表1可见.利奈唑胺对甲氧西林敏感和耐药葡萄球 菌,万古霉素敏感和耐药肠球菌,青霉素敏感或耐药肺炎链 球菌均显示了良好的抗菌作用L8],对厌氧菌亦具抗菌活性. 利奈唑胺对革兰阴性菌作用差.利奈唑胺对卡他莫拉 菌的MICgo为4,8mg/L,对流感嗜血杆菌的MICgo为4--16 mg/L.对淋病奈瑟菌的MIqo为16mg/L.对巴斯德菌属和 脑膜炎败血黄杆菌有一定抗菌作用.肠杆菌科细菌,假单胞 菌属,不动杆菌属则对此药呈现耐药【5J. 有文献报道.利奈唑胺对支原体和衣原体有抗微生物作 用【9J.对此需进一步试验证实.体外试验中.利奈唑胺对结 核分枝杆菌,鸟分枝杆菌有抗微生物作用.在?2mg/L浓度 时抑制了5株多重耐药的结核分枝杆菌【4J.利奈唑胺对艰 难梭菌的作用与万古霉素相似.对拟杆菌属和梭杆菌属具 有抗菌作用. 与作用于核糖体从而抑制蛋白合成的其他抗菌药相同, 利奈唑胺对多数细菌呈现抑菌作用.也有报道认为利奈唑 胺对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用【4J. 三,体内抗菌作用 在一组小鼠腹腔内感染模型中.对甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌所致感染,利奈唑胺与万古霉素的EDso分别为2.9 和13.2rag/(kg?d).对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染则 .对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌感 与万古霉素的EDso相仿 染,利奈唑胺与万古霉素的EDso分别为4.7和1.8rag/(kg? d)[10J. 对化脓性链球菌系统感染,利奈唑胺与克林霉素疗效相 当.对肺炎链球菌感染,利奈唑胺疗效与阿莫西林相当,而 且,对克林霉素,青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌所致 感染,利奈唑胺亦有效【10J. 在小鼠中性粒细胞减少症模型中,利奈唑胺对万古霉素 耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致感染有效. 在治疗粪肠球菌软组织感染时.利奈唑胺与万古霉素同样有 效[10J. 四,药代动力学 (一)代谢与分布[7,12J 人体药物代谢动力学研究结果显示,利奈唑胺口服吸收 快速且完全,在1,2h内(,一)达到峰浓度(c一),其平均生 物利用度为103%.进食可使利奈唑胺峰浓度降低23%,但 对AUC,,一和生物利用度没有影响,利奈唑胺表观分布容 中国抗感染化疗杂志2001年9月l5日第1卷第3期 ChinJIrdectChemother,Sep.2001,Vo1.1,No.3185 积为50L,蛋白结合率为31%. 24名志愿者每日口服375rng或625rng利奈唑胺,14.5 d后,c分别为12和l8rngA_.,2种不同剂量达稳态时,血 药谷浓度>/4mg/L.17名志愿者静脉应用利奈唑胺500或 625rng,每日2次,7.5d后达稳态时,血药谷浓度分别为 3.51和3.84rng/L,在12h的给药间期内,血药浓度>4rng/ L的时间约为9,10h. (二)代谢与消除[11-12】 利奈唑胺在体内缓慢代谢为羧酸,其抗菌作用低.在尿 中排出原型药35%,无活性代谢物50%,粪中排出代谢物 10%.CL和CLR分别为120和40ml/min,消除半衰期为 4.5--5.5h. (三)年龄,性别,疾病对药代动力学的影响 成人中,年龄,性别对药代动力学性质没有影响,无需调 整剂量.在儿童与青少年中,各年龄组间药代动力学性质亦 无明显差异[13J. 在肾功能不全患者中,利奈唑胺的药代动力学数据改变 不大,随着内生肌酐清除率的下降,其曲线下面积(AUC)及 半衰期数值轻度上升【14】.但利奈唑胺的代谢产物随肾功能 不全的严重程度在体内积聚增加,AUC明显上升.由于目 前尚缺乏有关利奈唑胺的代谢产物在体内积聚对人体影响 的资料,所以在肾功能不全患者中应用利奈唑胺仍需权衡利 弊.利奈唑胺及其代谢产物均可经血液透析清除,在透析3 h后,约可清除30%利奈唑胺,腹膜透析目前尚缺乏资料. 因此,在轻至中度肾功能损害患者中,利奈唑胺剂量无需调 整,在需血液透析者中,可在完成透析后补充常用剂量的 30%. 在轻至中度肝功能损害者中,利奈唑胺剂量无需调 整[15J,在重度肝功能损害者中尚缺乏临床资料. (四)药物间相互作用 利奈唑胺与氨曲南联合应用对药代动力学性质无影响, 因此,利奈唑胺与氨曲南联合用于革兰阳性菌及革兰阴性菌 混合感染无需调整剂量. 五,临床试验 (一)万古霉索耐药肠球菌感染 一 项多中心的随机,双盲试验中,利奈唑胺600rng,每 日2次静脉或I:1服给药,对照组为利奈唑胺200rng,每日2 次静脉或口服给药,疗程7,28d治疗万古零索耐药肠球菌 感染.可评价病例,高剂量组58例,包括败血症17例(含其 他感染继发败血症),皮肤软组织感染13例,尿路感染19 例,肺炎3例,其他13例,总有效率67%(39/58),其中败血 症的有效率59%(10/17);低剂量组46例,包括败血症14例 (含其他感染继发败血症),皮肤软组织感染5例,尿路感染 20例,肺炎1例,其他13例,总有效率52%(24/46),其中败 血症14例,有效率29%(4/14),高剂量组的有效率高于低 剂量组,但两组经统计学处理差异无显着性,可能与病例数 较少有关. (二)医院获得性肺炎 一 项双盲随机对照的多中心研究中,试验组为利奈唑胺 600rng,每日2次静脉应用,好转后改为I:1服,对照组为万古 霉索1g,每日2次静脉应用治疗医院获得性肺炎,开始时均 联合应用氨曲南,直到能够排除革兰阴性菌感染后停用,若 为革兰阴性菌感染则不入选,疗程为7,21d,停药后随访15 -- 21d.共入选396例,可评价病例中,约1/2为多叶肺炎, 1/3有胸腔积液.利奈唑胺组107例中,有效率66%(71/ 107),细菌清除率68%(36/53),其中对金黄色葡萄球菌,甲 氧西林耐药金黄色葡萄球菌,肺炎链球菌的清除率分别为 61%(25/41),65.2%(15/23),100%(9/9),万古霉索组91 例,有效率68%(62/91),细菌清除率72%(28/39),其中对 金黄色葡萄球菌,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌,肺炎链球 菌的清除率分别为65.2%(15/23),77.8%(7/9),100%(9/ 9),两组经统计学处理差异无显着性【16J. (三)社区获得性肺炎 一 项国际性的非盲法,随机,对照试验评价了700余例 需住院院外肺炎患者.试验组为利奈唑胺600rng,每日2次 静脉应用,好转后改为I:1服,对照组为头孢曲松1g,每丑2 次静脉应用,好转后改为头孢泊肟200rng,每丑2次口服,疗 程结束后随访15,21d.可评价病例中,利奈唑胺组272 例,有效率91%(247/272),对肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌 的清除率分别为89%(63/,71)和9o%(18/20),头孢曲松/头 孢泊肟组254例,有效率89%(225/254),对肺炎链球菌,金 黄色葡萄球菌的清除率分别为90%(62/69)和77%(13/ 17),两组经统计学处理差异无显着性L1. (四)皮肤软组织感染 一 项随机,双盲研究中,试验组为利奈唑胺600rng,每 El2次静脉应用,继以I:1服治疗,对照组为苯唑西林2g,每 日4次静脉应用,继以双氯西林500rng,每日4次口服治疗 复杂性皮肤软组织感染,疗程为10,21d,随访12,21d,患 者若合并革兰阴性杆菌感染,可联合应用氨曲南.两组共入 选826例,最常见的感染为蜂窝织炎和皮肤脓肿.在利奈唑 胺组298例可评价病例中,有效率88.6%(264/298),细菌清 除率88.1%(126/143),对金黄色葡萄球菌,无乳链球菌和 化脓性链球菌的清除率分别为91.4%(85/93),100%(7/ 7),79.3%(23/29),苯唑西林氯西林组302例可评价病 例中,有效率85.8%(259/3o2),细菌清除率86.1(130/ 151),对金黄色葡萄球菌,元乳链球菌和化脓性链球菌的清 除率分别为84.5%(87/,1o3),66.7%(4/6),84.4%(27/ 32)CIs】. 一 项国际性的随机,双盲研究中,利奈唑胺400rng,每 日2次I:1服,与克拉霉素250mg,每日2次I:1服对照治疗单 纯性皮肤软组织感染,疗程7,14d.诊断多为蜂窝织炎,皮 肤脓肿,疖.利奈唑胺组有效率91%(113/124),细菌清除 率为98%,其中对金黄色葡萄球菌的清除率为97%(38/ 39),克拉霉索组有效率93%(1l4/l23),细菌清除率97%, 其中对金黄色葡萄球菌的清除率为96%(51/53),两组经统 计学处理差异无显着性L16]. 186中国抗感染化疗杂志2001年9月15日第1卷第3期 ChinJInfectCh~other,Sep.2001,Vo1.1,No.3 (五)不良反应 在利奈唑胺临床试验中,应用利奈唑胺600nag,每12h 一 次者共1498例,出现药物相关不良事件者20.4%,其中 因不良反应中停者2.1%,不良反应多见腹泻(4.0%),恶心 (3.3%),头痛(1.9%),呕吐(1.2%),口腔念珠菌病 (1.1%),阴道念珠菌病(1.0%),味觉改变(0.9%),肝功能 异常(1.3%)等,不良反应多为轻至中度,不影响用药.在实 验室检查中,约2.4%应用利奈唑胺者出现血小板减少症, 若不考虑药物相关性,其他实验室异常包括丙氨酸转氨酶 (ALT)升高(9.6%),天冬氨酸转氨酶(6)升高(5.0%), 碱性磷酸酶升高(3.5%),总胆红素升高(0.9%),尿素氮升 高(2.1%),肌酐升高(0.2%)等,此类异常多无临床表现,且 为可逆性.有个案报道,利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑 制[18l. 体外试验提示利奈唑胺具轻度单胺氧化酶抑制剂活性, 但临床应用中未发现类似作用. 自上述临床试验资料中可看出,利奈唑胺对耐药革兰阳 性菌所致感染,如万古霉素耐药肠球菌,甲氧西林耐药葡萄 球菌感染具良好疗效.鉴于此药对耐药革兰阳性菌的良好 抗菌作用及确切临床疗效,此药宜选用于耐药革兰阳性球菌 所致的血行感染,医院获得性肺炎,复杂性皮肤软组织感染 等,如系敏感菌所致者,如对青霉素敏感的肺炎链球菌所致 社区获得性肺炎,对甲氧西林敏感金葡菌所致皮肤软组织感 染,对氨苄西林,万古霉素敏感的肠球菌所致的血行感染等 仍宜选用沿用药物.有指征地使用新药利奈唑胺,将有利于 细菌对此药耐药性延缓产生. 参考文献 [1]yd?MK.Insightsintotheep~dew3ologyandcontrolofinfec— tionwithvancx~cnydnresistantenterococci[J].ainInfectDis, 20o1,31(4):1058—1065 [2]shinaba瑁目DL,MarottiKR,MurrayRW,eta1.Mechanismof actionofoxazolidinones:effectsoflinezolidandepere~lidon translation托ai?s[J].AntimierobAgentsChemother,1997,41 (10):2132—2136 [3]gaatsGW,SeoSM.Invitroactivitiesofox~olidinonecompounds U100592andU10o766againstStaphy~aliI'e~and Staphyloeoeeusepdermidis[J].AntimierobAgentsCherc~ther, 1996.40(3):799-801 [4]ZurenkoGE,Yagi阴,SehaadtRD,eta1.Invitroactivitiesofu 10o592andU10o766,noveloxazolidinoneantibacterialagents [J].AntlmicrobAgentsCherc~ther,1996,40(4):839—845 [5]JonesRN,JohnsonDM,ErwinME.Invitroantimicmbialactivi. tiesandspectraofU-100592andU-100766,twonovelfluorinated oxazolidinones[J].AntimicrobAgentsChemother,1996,40(3): 720-726 【6]RybakMy,CappelhttyDM,MoldovanT,el:a1.~fiveinvitro activitiesandIx~anfil/odcdfectsofthe凹?.li击玎?rrnnds eperemfid(PNU-100592)andbnd(PNU-100766)va[Svan— omayein~tnstStaphyk,=~aurt.ccagul~negafivestsphyk~e— d,Enterococcushecalis,andEnteroooccmfaeciurn[J].Antunierob Agen~a始mf出目,1998,42(3):721-724 [7]DiekemaDI,JonesRN.Oxazolidinones[J].Drugs,2000,59(1): 7—16 L8JCercenadoE,Crarcia-GarroteF,BouzaE.Invitroactivityofline— zolidagainstmultiplyresistantGram-positiveclinicalisolatesCJ].J AntimicrobChemother,2001,47(1):77-81 [9]MoelleringRcJr.Anovelantimicrobialagentjoinsthebattlea— gainstresistantbacteria[J].AnnInternMed,1999,130(2): 157 155— 【10]FordCW,HamdJC,WilsDnDM,eta1.InvivoactivitiesofU- 100592andU一10o766.novelox~olidinonesantimierobiala. gents,againstexperimentalbacterialinfections[J].Antimierob AgentsChemother,1996,40(6):1508—1513 【11]H81~elJC,StapertD,MoermanJK,eta1.Linezold,criticalchar— acteristics[J].Infection,2000,28(1):60.64 [12]ClemenD,MarkhamA.Linezolid[J].Drugs,2000,59(4): 815—827 L13JStalker13J,KeamsGL,JamesL,eta1.Pharmaeokinefiesofline— zolidinpediatricpatients[J].ClinInfectDis,1998,27(4): 1O61 L14JBriel"ME,StalkerDJ,AronoffGR,eta1.Phannacokineticsof linezolidinsubjectswithvaryingdegreesofremlfunctionandon dialysis[J].JInvestMed,1998,46:276A [15]HendershotPE,JungbluthGL,CAlm.rrm~taSK,eta1.Pharna— cokineticsoflinezolidinpatientswithliverdisesse[J].JAntimi— crobChm~other,1999,44(Suppta):55 [16]RubimteinE,Qmrmr日taSK,Oliphant11{,el:a1.【jm?M(眦 100766)varaxnydninthetreatmentofhtapatients withn?dT】ialpf妇芷l1加谊:a瑚曲d(II测,&x~le-blind,nmlficenter study[J].ClinInfectDis,2001,32(3):402-412 【17]PlouffeJF.Emergingtherapiesfor~riousgram-positivebacterial infections~afocusonlinezolid[J].a-mInfectDis,2000,31 (Suppl4):s144—149 【18]StevensD,SmithLG,BrussJB,eta1.Randomjzedcomparisonof linemlid(P『-10o766)vel~usoxacillin-dicloxaciUinfortreat— ment0fcomplicatedskinandsofttissueinfections[J].Antimi— crobAgentsChm~other,2000,44(12):3408—3413 L19JGreenSL,M~ldoxJC,HuttenbaehED,eta1.Linezolidandre. versiblemyelosuppression[J].JAmMedAssoc,2001,285 (10):1291 (收稿日期:2001-08-01)