镇静催眠药

镇静催眠药 镇静催眠药 本章主要介绍镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药。通过本章的学习，要求学生掌握中枢神经系统主要代药物的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途；理解中枢神经系统常用药物的结构、命名及临床用途；了解巴比妥类药物和咖啡因的合成方法。 一、镇静催眠药的定义及分类 镇静催眠药系一类对中枢神经系统具有广泛抑制作用，能阻断脑干网状结构上行激活系统的传导功能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，因而呈现镇静催眠作用。其作用因剂量不同而异。一般小剂量时可产生镇静作用，用于焦虑、紧张等的治疗；中等剂量时可产生催眠作用，用于单纯性失眠症的治疗；大剂量时则产生麻醉和抗惊厥作用；过量时会引起呼吸中枢的抑制。 1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万。目前，我国的失眠人数已达120~140万，发病率为10%~20%。 本类药物连续使用较长时间可产生耐受性，疗效降低。另一方面还可成瘾，突然停药时可出现戒断症状，所以临床上上须控制使用时间，或与其他镇静催眠药交替使用，或采取间歇性给药。 根据其化学结构的不同，镇静催眠药可分为巴比妥类、苯二氮类和其他类。各类代表药物如下： 自2001起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。 二、巴比妥类药物 本类药物的学习主要从药物的结构、分类、理化通性、构效关系、体内代谢等方面进行。其中重点掌握代表药物-异戊巴比妥。 1 巴比妥类药物的结构特点 巴比妥类药物的结构特征：具有5，5-二取代基的环丙二酰脲结构。 丙二酰脲又称环丙二酰脲，可以由丙二酸二乙酯和尿素在乙醇钠的作用下缩合形成的具体合成路线如下： 丙二酰脲结构中的羰基都可以发生互变异构。因此存在内酰胺-内酰亚胺互变异构。 丙二酰脲所形成的烯醇型呈现酸性[pKa=4.12]，且比乙酸[pKa=4.75]的酸性还强，故丙二酰脲又被称为巴比妥酸，因此巴比妥类药物是具有丙二酰脲类结构的药物。其结构特点是具有5，5-二取代基的环丙二酰脲结构。 2 巴比妥类药物的分类 巴比妥类药物根据取代基的不同，它的起效快慢和作用时间也不同。因此，巴比妥类药物可以根据其作用时间分为四类，各类代表药物如下： 长时间（4-12小时）： 巴比妥、苯巴比妥 短时间（1-4小时）： 司可巴比妥、戊巴比妥 中时间（2-8小时）： 异戊巴比妥、环己巴比妥 超短时间（1小时左右）：海索巴比妥、硫喷妥钠 3巴比妥类药物的理化性质 1）弱酸性：由于巴比妥类药物存在内酰胺和内酰亚胺醇的互变异构，因此，其呈现弱酸性。 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。 2）水解反应： 由于巴比妥类药物具有内酰胺，因此易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解速度加快。 3）与金属离子形成难溶性盐类 与硝酸银反应： 巴比妥类药物的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。 与硫酸铜反应： 巴比妥类药物与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫堇色的络合物。 4 巴比妥类药物的构效关系 该类药物的作用强弱和快慢与药物的理化性质有关，主要与药物的解离常数pKa；脂水分配系数lgP有关。 解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 药物必须具有一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。 巴比妥类药物的结构修饰及构效关系 1）C5位上的修饰 A 单取代时，该类药物无镇静催眠作用。 B 双取代有镇静催眠作用；双取代基的总C数达4个时立即产生镇静催眠作用。 如：巴比妥具有长时效的镇静催眠作用。 C 5位C取代基总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 E C5取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用的时间短。 F C5取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持作用的时间长。 2）N上的修饰 只能是单取代，N上引入甲基，起效快，作用时间短，易代谢。 海索巴比妥：pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快； 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 海索巴比妥（超短时效） 3）O上的修饰 将分子中 上的O用S取代，则为硫代巴比妥类，起效快，脂溶性大，易再分配。 5 巴比妥类代谢过程对作用时间的影响: 药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。 ①C5位取代基的氧化 ②N-烃基代谢 ③C2脱硫 ④水解开环 巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。 疗效确实，生产简便，历史悠久； 停药反跳； 成瘾性； 肝酶诱导活性，耐药性； 过量引起中毒，甚至死亡。 6 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法: 7 代表药物 异戊巴比妥 Amobarbital 原来按巴比妥酸作为母核，简单: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)巴比妥酸 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)barbituric acid 巴比妥酸又称为丙二酰脲 1H,3H,5H-嘧啶三酮 2,4,6-三羟基嘧啶 酮式 烯醇式 标 氢: 杂环中拥有最多数目的非聚集双键。当杂环满足了这个条件后，环中仍然有饱和的碳原子或氮原子，则这个饱和的原子上所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。用其编号加H（大写斜体）表示。 1. 化学性质 1) 弱酸性: 在水溶液中，可发生内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构，呈弱酸性 pka为7.8，能与NaOH和NaCO3 成盐。 2) 水解反应 异戊巴比妥钠盐很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性。 水解的速度受温度和pH值的影响，较高的温度和pH值增加使分解加速。异戊巴比妥钠盐注射液须制成粉末，密封于安瓿，临用时配制，为避免注射剂水解失效, 不能预先配制，进行加热灭菌,须制成粉针剂，临用时溶解 。 3) 鉴别反应 (1) 与铜盐反应 (2) 与硝酸汞反应 (3) 与硝酸银反应 (1) 与铜盐反应 与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。该试剂与含硫的巴比妥显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物。类似双缩脲反应。 (2) 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中。 (3) 与硝酸银反应 异戊巴比妥系丙二酰脲类结构的药物，可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验来鉴别。在本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。 4）合成路线 采用巴比妥类药物的合成通法，即用丙二酸二乙酯合成法。在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的a碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲素关环缩合而成。 5）临床用途 主要用于镇静、催眠和抗惊厥。本品久用可致依赖性，对严重肝、肾功能不全者禁用。 三、苯二氮卓类药物 1．苯二氮卓类药物的发展 苯二氮卓类药物为近40年多来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。由于其具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。 根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有特殊的治疗价值。进一步研究，发现氯氮卓分子中的脒基及氮上的氧并非生理活性所必需的。于是制得同型物地西泮（Diazepam,安定）。地西泮的作用较氯氮卓强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。现已广泛用作催眠药。 2．构效关系 1) C7位引入吸电子基能增强生理活性 2) 当A环（苯环）被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 3) 在1位N上引入甲基可增强活性； 若此甲基被代谢脱去仍保留活性 4) 2位羰基氧若用二氢原子或一个S原子取代，则活性有所下降 5) C3位的一个H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低。 6) 4，5-位双键饱和可导致活性降低。但骈入四氢恶唑环，镇静作用加强，具有抗抑郁作用 。 7) 在1,2位及4,5位并入杂环可增强活性。 8）B环1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应。 9）C5-苯基上的2′位引入吸电子基团（Cl>F>Br>NO2 > >H）可增强活性。 【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。 唑吡坦是第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药。常用酒石酸盐。大多数Benzodiazepines无手性中心，然而核磁共振研究证实，七元亚胺-内酰胺环有两种可能的船式构象a和b。在室温下，这两种构象很容易相互转换，因此不可能预言哪一种能优先更好地与受体结合。 当C3位引入取代基，则产生手性中心。例如Oxazepam有一对对映体，它的右旋体的作用比左旋体强。因此可以说B环的构象决定了药物与苯二氮卓受体的亲和力。 3 体内代谢 Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功能不良者使用。 4 化学性质 空气中稳定，酸、碱中受热水解。 针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。 代表药物： 地西泮（Diazepam）（安定、苯甲二氮卓） 地西泮的命名是苯环并上一个二氮杂七元环，命名方法如下：七元环庚三烯称为卓; 卓环上以N取代C称为氮杂卓（氮卓，azepine）;苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂卓； 由于氮杂卓环上有2个 N原子,所以叫苯并二氮杂卓,也 有简称叫苯二氮卓。 对母体进行编号并标氢5H-苯并环庚三烯。未参加共轭的碳原子，则尽可能选择小的编号，其号数后写上大写斜体H表示未共轭碳上的氢原子。 2H-氮杂环庚三烯 杂环上有一个杂原子时，则杂原子为1号。多个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按O>S>N的次序排列进行编号，再使第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出最佳编号。 2H-1,4-二氮卓 2H-1,4-苯并二氮卓 稠环烃上未参加共轭的碳上氢原子的位置及环上共轭双键断裂所加氢的位置要用整个稠环烃（母体+取代并环）的编号数来定。未共轭碳的位数比加上去的氢的位数要小。所以命名为6，7-二氢-5H-苯并环庚三烯。 而Diazepam结构中只有两个双键，那么1，2，3位不考虑取代基时都是饱和的，所以有两个氢按加氢原则标明，有一个氢按标氢原则处理；标氢原则为有功能基的优先，故以2H表示，1，3位按加氢处理。 地西泮的化学名 化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4苯并二氮杂卓-2-酮(7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one)。又名安定。 地西泮的合成路线 从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得本品。 醛、酮与伯胺发生亲核加成反应，加成产物不稳定，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应来保护羰基和氨基。 地西泮的临床用途 具有镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用。 主要用于治疗神经官能症。 代表药物 酒石酸唑吡坦　zolpidem tartrate 化学名为N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐(N,N,6-trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide hemitartrate)。 理化性质： 对光和热均稳定，水溶液在pH 1.5~7.4稳定。 体内代谢： 唑吡坦口服吸收快，在肝脏进行首过代谢，生物利用度为70%，半衰期为2小时。代谢以氧化为主。 合成路线： 由2-氨基-5-甲基吡啶（1）与4-甲基-2-溴苯乙酮（2）关环缩合得化合物（3），再与甲醛、二甲胺反应得化合物（4），与CH3I生成季铵盐（5），再经氰基取代、水解、酰胺化、成盐制得唑吡坦。 临床用途： 是新型结构类型的催眠药，吡唑并咪啶的结构可选择性地与苯二氮卓受体w1亚型结合，而对w2、w3受体亚型的亲和力很差。其镇静催眠作用很强，类似苯并二氮卓类药物，但较少抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。唑吡坦的剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和成瘾性。故在上个世纪90年代，唑吡坦上市后使用人群迅速增大，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药。 本节的总结： 本节中的镇静催眠药的结构类型重点掌握，并熟悉其构效关系；重点掌握代表药物异戊巴比妥、地西泮的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。熟悉奥沙西泮的结构、命名及临床用途。了解诶巴比妥类药物的合成方法