白血病干细胞的研究进展丁倩

· 288· 白血病干细胞的研究进展 丁 倩 综述；钟雪云 ，陈运贤 审校 国际内科学杂志 2008年5月第 35卷第5期 摘要 ：自血病于细胞(LSC)的发现使研究者能够更深入地阐释白血病的发病、复发、耐药等机制，为自 血病的靶向治疗开拓了新的途径。LSC与正常造血干细胞(HSC)有许多相似之处 ，如都具有自我更新 能力和多向分化潜能，同时又具有自身独特的生物学性质。它具有某些特殊的细胞面标志；有其 自 身的细胞周期特点。本文阐述了核因子(NF)一KB、Flt3等分子在 LSC中的分子调控机制及近年来 LSC 靶向治疗方面的研究进展。 关键词：白血病于细胞 ； 急性白血病； 靶向治疗 中图分类号：R730．5 文献标识码：A 文章编号：1004—2369(2008)05-0288-03 Advances in research of leukemic stem cell DING Qian ．ZH0NG Xue—yun ．CHEN Yun—xian ．1 Depart— ment of Hematology，The First Affiliated Hospital，Sun Yat—sen University，Guangzhou 510080，China；2 De— partment of Pathology，Medical College of Jinan University，Guangzhou 5 10632，China Abstract：The discovery of leukemic stem cell(LSC)provides a new direction for researchers to elucidate the mechanism of pathogenesis，the relapse and drug resistance of leukemia．There are some similarities between LSC and Hematopoietic stem cell(HSC)，such as the self-renewal capacity and the multiple differentiation a— bility．However，LSC has some unique biological properties．It has some specific phenotypes and unique cell cycle．In this article，we focused on the mechanism of the molecular regulation of NF—KB and Fit3，which may be involved in the regulation of the growth and survival of LSC．It also reviewed some advances in the research of target therapy for LSC． Key words：Leukemic stem cell；Acute myeloid leukemia；Target therapy (Int J Interu Med，2008，35：288—290) 白血病是一组在正常造血发育过程中某一阶段 细胞恶性扩增的单克隆性异质性疾病。近年来白血 病干细胞(Leukemic stem cell，LSC)的发现使人们 对白血病的发病机制有了更进一步地了解，并为白 血病的治疗开辟了新的方向。 1 LSC的发现和起源 1994年，Lapidot等 ¨从白血病患者的血液中分 离到一小群与正常造血干细胞(HSC)一样具有 CD34 CD38 表型的白血病细胞亚群，将此亚群细胞 移植给非肥胖性糖尿病／重症联合免疫缺陷(NOD／ SCID)小鼠，发现该群细胞与 HSC一样具有 自我更 新和增殖的能力。相反，白血病细胞中的 CD34 CD38 和 CD34 细胞却没有这些特性。Bonnet等 将人 CD34 CD38 白血病细胞亚群移植给 NOD／ SCID小鼠，结果导致小鼠发生人类急性髓性白血病 (AML)。至此，人们开始认识到白血病患者体内存 在一群特殊的细胞群——LSC，而 LSC正是白血病 产生的根源 。 关于LSC的起源目前仍有争议。有观点认为， LSC可能是正常 HSC突变的结果，已经引起 AML亚型的LSC的细胞表型是 CD34 CD38 ，与正 常 HSC的细胞表型一致。但是，Cozzio等 将编码 MLL．ENL易位基因的逆转录病毒载体导人高度纯 化的 HSC和骨髓祖细胞群，发现被致癌基因导入的 HSC、同源的髓系祖细胞(CMP)和彬 单核细胞系祖 细胞(GMP)均能产生白血病，而巨核细胞一红细胞系 祖细胞(MEP)却不能形成白血病，提示 LSC来源于 定向祖细胞。也有不同的观点认为，LSC既不是来 源于 HSC，也不是来源于祖细胞。Gunsilius‘6 在对 慢性粒细胞性白血病(CML)患者的研究中发现，患 者内皮细胞有 bcr／abl融合基因存在，该融合基因是 CML的细胞遗传学标志。如果确定这不是细胞融 收稿日期：2007—12-25：修回日期：2008-01—24 基金项目：广东省科技项目(071 122060017) 作者单位：1中山大学附属第一医院血液内科，广东 广州 510080；2暨南大学医学院病理教研室，广东 广州 510630 维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科学杂志 2008年5月第 35卷第 5期 合的结果，那么 bcr／abl突变可能发生于比HSC更 早的细胞类型，即血液血管干细胞。因此，LSC的起 源至今尚没有公认的观点。 2 LSC的分子标i,E~n细胞周期特点 LSC具 有许 多正 常 HSC 的表 型 标记，如 CD34 、CD38一、HLA—DR一、CD71一等。除此之外 LSC 还具有其 自身特征性的表型，如 CD123 、CD90 (Thy一1)一和 CD1 17(c—kit)。等。Guzman等 。 应用流 式细胞仪检测 LSC细胞周期，发现(96±2．3)％ 的 LSC处于 G 期，这点可以解释细胞周期性化疗药物 不能有效清除AML细胞及治疗 AML获缓解后容易 复发的原因。尽管 LSC与 HSC都处于 G 期，但它 们仍有差异。在无生长因子作用时，体外培养的 LSC 72 h内平均 16．7％处于 G 期；而在含有生长 因子条件下体外培养LSC 72 h，处于 G 期的细胞的 平均数仅为 2．6％。与此相反，来源于正常骨髓系 的HSC，在有生长因子的条件下体外培养72 h，大多 数细胞仍处于 Gn期 。 3 LSC的分子调控机制 核因子(NF)一KB是细胞核内一种重要的转录 因子，在多种肿瘤细胞中均存在异常活化，在细胞的 增殖、转化和肿瘤的发展中起重要作用。Guzman 等 利用 NF—KB抑制剂 MG132(一种蛋白酶抑制 剂)处理体外原代培养的AML细胞，发现 MG132可 以阻止 NF—KB的负性调节因子 h