睑板腺癌治疗的研究进展

国际眼科杂志 2010年 2月 第 1O卷 第 2期 WWW．IJO．ca 电话 ：029·82245172 83085628 电子信箱：IJO．2000@163．com 睑板腺癌治疗的研究进展 徐 玲 ，吴晓梅 · 文献综述 · 作者单位：(610041)中国四川I省成都市，四JIi大学华西临床医 学院眼科 作者简介：徐玲，女，在读硕士研究生，研究方向：眼肿瘤。 通讯作者：吴晓梅，女，教授，硕士生导师，研究方向：泪道疾病、 眼表肿瘤．wuxiaomei20050716@163．coln 收稿 日期：2009—10—12 修回日期：2009—11—24 Recent advances on treatment of meibomian gland carcinoma Ling Xu，Xiao-M ei W u Department of Ophthahnology，West China Sehool of Medieine， Siehuan University．Chengdu 610041，Sichuan Province．China Correspondence to：Xiao—Mei Wu．Department of Ophthahnology． West China School of Medicine， Sichuan University． Chengdu 610041．Siehuan Province．China．wuxiaomei20050716@ 163．conl Received：2009—10—12 Accepted：2009—1 1—24 Abstract ·Meibomian gland carcinoma is a malignant tum or that a rises from meibomian gIands．It iS also the fou rth most common malignant neoplasm of the eyelid．Historically， this neoplasm was notorious for masquerading as other benign and less malignant lesions，resulting in delays in diagnosis and treatment． Because these tumors can behave in an agg ressive manner，local recu rrence and regional lymph node metastasis a re com mon． These factors create di仟icuIties for the ea rly detection and diagnosis． Although based on su rgery， cryotherapy， radiation therapy， supplemented by a comprehensive treatment of meibomian gland ca rcinoma iS stiII the first choice，but with improvements in surgery and radiotherapy methods， meibomian gland carcinoma—related gene discovery，local use of chemotherapy drugs have become possible，as well as the emergence of photodynamic therapy and SO on for the treatment of meibomian gland ca rcinoma has created endless possibiIities． ThiS a rticle makes a brief overview of the recent advances on treatment of meibomian gland carcinoma． ·KEYW ORDS：treatment；carcinoma；meibomian gland Xu L．Wu XM．Recent advances on treatment of meibomian gland carcinoma．／ntJ Opbthahnol “oji Yanke Zazhi 2010；10(2)： 298—300 摘要 睑板腺癌是一种起源于睑板腺的恶性肿瘤，居眼睑恶性肿 瘤的第四位 因其临床表现多样，常常被误诊为其它 良性 或低度恶性病变而延误诊治。肿瘤具有侵袭性，局部复发 及淋巴结转移不难发现。上述各种因素为肿瘤的早期诊 断 、早期治疗带来了巨大的困难。虽然以手术为主、冷冻 、 放疗为辅的综合性治疗仍为睑板腺癌的首选 ，但随着手术 及放疗方式的改进，睑板腺癌相关基因的发现 、局部使用 化疗药物成为可能以及光动力疗法的出现等都为睑板腺 癌的治疗创造了无限的可能。我们就睑板腺癌治疗的新 进展作一概述。 关键词：治疗 ；恶性肿瘤；睑板腺 DOI：10．3969／i．issn．1672—5123．2010．02．031 徐玲，吴晓梅．睑板腺癌治疗的研究进展．国际眼科杂志 2010；10 (2)：298—300 0引言 睑板腺癌是眼睑恶性肿瘤中较为常见的一种，其发病 率次于眼睑基底细胞癌 、鳞状细胞癌及黑色素瘤而占第四 位 。该肿瘤易误诊、易转移、术后易复发，5a死亡率较 高。目前，传统的以手术为主、冷冻、放疗为辅的综合性治 疗仍为睑板腺癌的首选，但随着手术及放疗方式的改进， 睑板腺癌相关基因的发现、局部使用化疗药物成为可能以 及光动力疗法的出现等都为睑板腺癌的治疗提供了新 的 契机。睑板腺癌临床分期：按曾水清等 的分三期： I期：睑板内肿块与皮肤无粘连 ，肿块在皮下滑动 自如。 Ⅱ期：肿块与皮肤粘连 ，有的在结膜面出现不均匀的黄色 斑点，有的肿块已在皮肤或结膜面穿破，形成菜花样溃疡。 Ⅲ期 ：肿瘤已侵犯眼睑邻近组织 、眼球 、眶内组织或有远处 转移。手术方式：对于I期肿块大小在 1em x lcm×0．3cm以 下的肿瘤 ，单纯作肿块切除，加局部修复。对于 I期肿块 大于 1ein x 1 cnl x0．3cm大小及 Ⅱ期的肿瘤作肿块切除加 眼睑成形术。对于Ⅲ期肿瘤如不伴耳前淋巴结转移作眶 内容物剜出加术后放疗 ；如伴有耳前淋巴结转移则在眶内 容物剜出同时行腮腺切除加颈淋 巴结清扫，术后常规放 疗 ，化疗。 1手术治疗 1．1肿瘤切除 手术切除至今仍是睑板腺癌首选的治疗 方法。而近年来随着对 Mohs显微外科手术认识的加深， 手术治愈睑板腺癌也逐渐成为可能。Mohs显微外科手术 是一种将皮肤外科技术与特殊冰冻组织切片技术相结合 的手术方法，为同外治疗皮肤肿瘤的常规手段。它不是一 般认为的在显微镜下进行精细手术，而是指手术切除、化 学组织固定切片或特殊冰冻切片检测方法 (水平冰冻切 片和染色)以及成形修复技术的结合体。Mohs显微外科 手术具有两大优势，一是治愈率高，复发及转移率低。此 法属于水平取样，不仅能检测病灶侧面，而且能检测底部 有无残余肿瘤；二足能最大程度保存正常组织 ，避免无谓 地扩大手术创面，这对于美容敏感部位非常重要。安晓燕 等 对 l 1例 Mohs法切除睑板腺癌的患者进行随访观察， 得出 Mohs法能准确控制眼睑恶性肿瘤切除范围，尽可能 保留了眼睑正常组织，有利于缺损修复。而 Spencer等 对 l8例 Mohs法切除眼睑皮脂腺癌患者以及 Garcia等 Int J Ophthalmol，Vo1．10，No．2，Feb．2010 WWW．IJO．ca Tel：029-82245172 83085628 Email：IJO．2000@163．tom 对 1例 Mohs法切除眼睑鳞状细胞癌患者 的长期随访观 察，都得出相同的结论。但由于该手术的实施不仅需要施 术者具有熟练的手术操作技巧和扎实的皮肤组织病理学 基础，而且需要配备专业护理人员，所以Mohs显微外科手 术在我国的实施及推广任重而道远。 1．2眼睑重建 对于肿瘤手术切除后眼睑的重建直接关 系到手术的成败。常用的睑板修复材料可分为 自体组织 、 异体组织及生物材料 ，包括用外侧眶骨膜瓣 、硬腭 黏 膜 、睑板结膜瓣 ’“ 、眼轮匝肌皮肌瓣 “’ 、鼻中隔软 骨 、耳软骨 ’ 、唇黏膜或 口腔黏膜 、羊膜 、异体 的巩膜或睑板 以及 Me@or生物种植体一 等。较小 的眼睑缺损可通过直接缝合或采用皮瓣滑行转移修复缺 损，而超过眼睑1／2以上长度的中重度眼睑缺损，却因其 修复比较困难，是眼科 的难之一。最新的指南 根据 眼睑缺损的程度及范围给出了重建的基本：(1)当跟 睑外层缺损且血供良好时，只需转移皮瓣重建。(2)伴或 不伴睑板缺损的结膜缺失，最好是用 口腔黏膜重建 ，当然 硬腭也是选择之一。(3)部分或全部睑板缺损，并不需要 重建。当面神经麻痹 、上 睑下垂时 ，表明起主要支撑作用 的是眼轮匝肌 ，而不是睑板。睑板由结缔组织和胶原纤维 组成 ，没有软骨组织 ，所以使用软骨会导致眼睑扭曲。最 好用有张力的黏膜瓣 ，并确保重建的眼睑与中问及周围的 眶壁连接紧密，以避免睑外翻。(4)眼轮匝肌的作用是使 眼睑闭合及支撑下睑。当上睑的眼轮匝肌缺损时，不会影 响其功能。但当下睑的缺损时，就需要用移植片重建来避 免睑外翻。(5)眦部韧带缺损时，需要使其维持在适当的 位置上，以便使眼睑回复成原貌 ，现行的许多技术可以使 其固定在眶骨上。(6)提上睑肌在维持上睑功能方面起 重要作用。提上睑肌缺损需要用前额部的肌 肉瓣来重 建。(7)对于全层缺损，最好的重建材料是上睑，其次是 耳前后的皮瓣 ，再次是锁骨上及上臂内侧的皮肤。a对 于≤1／3眼睑长度的全层缺损，最重要是使眼睑闭合，局 部转移皮肌瓣 ，特别在上睑缺损时是非常有用的。一些专 家建议松解中间及外侧眦部韧带来减低张力，从而使眼睑 早期闭合。b对于 1／3～1／2眼睑全层缺损，需要局部皮 肌瓣联合黏膜移植。e对 于 1／2～3／4跟睑全层缺损 ，患 侧局部皮肌瓣转移是不能够完全覆盖创面的，一般需要对 侧眼睑皮肌瓣联合黏膜转移。d上睑或下睑全层缺损 ：下 睑缺损时 ，皮肌瓣联合黏膜移植。或用颊部移植瓣也是可 行的。Garces等 随访 了 1995／2007年问 33例应用 黏 膜 +眼轮匝肌皮肌瓣一步重建法重建下睑全层缺损的患 者，无论从功能还是美容方面来看 ，效果都是可喜的。但 此法有其局限性：只能用于 Mohs显微外科术后 ，因 Mohs 法允许保留部分下睑的黏膜。上睑缺损时，可以完全用下 睑的皮瓣来重建，也可以用眉弓』二下的皮肌瓣来重建。e 上下睑全层缺损：远处带血管的移植瓣 。f内眦部的缺损 可用上睑全层皮瓣重建，而对于外眦部的缺损选择颞侧移 植瓣重建。总之，手术方式及重建材料的选择主要依据病 变部位 、肿瘤大小、浸润深度以及患者全身情况而定。其 原则是在尽可能彻底切除肿瘤组织的前提下，充分考虑到 患者的美容问题及眼睑的功能。 2化学治疗 睑板腺癌的化学治疗，一般作为术后的辅助治疗 ，适 用于病理证实有淋巴结转移或远处转移 的患者。最新研 究发现 “ ：眼睑恶性肿瘤切除术后局部滴用 0．4g／L的 丝裂霉素 c、5一氟尿嘧啶、 一干扰素2B等能有效治疗表皮 内转移及预防复发，特别是0．4g／L的丝裂霉素，l大J其副作 用较少而在国外广泛应用。Adam等研究发现丝裂霉素对 高发部位皮脂腺癌的治疗具有良好的效果 。Sang等报 道的 1例角巩膜缘皮脂腺癌复发患者应用丝裂霉素，效果 也是非常理想‘ 。Michael等对于眼表恶性肿瘤局部药 物治疗的研究，进一步证实了其疗效 。0．4g／L丝裂霉 素 C主要通过抑制肿瘤细胞的分裂起作用，一般是在创 面愈合后 ，手术后 lmo内使用，4次／d，隔周进行 ，根据具 体情况 ，使用不同周期，最常见的副作用是出现过敏等现 象。另外 ，张峰伟等 提出静脉化疗方法：环磷酰胺每天 200rng／次，静脉注射，8～10d／疗程，阿霉素：60～75mg／in 静脉给药，每3wk 1次，主要在睑板腺癌临床Ⅲ期肿瘤伴 有耳前淋巴结转移，眶内容物挖除同时行腮腺切除加颈淋 巴结清扫术后常规进行。 3放射治疗 放射治疗主要作为手术切除后的辅助疗法，有文献报 道，把放射治疗作为睑板腺癌的首选治疗，效果是非常糟 糕的。但近年来发现放射性粒子近距离治疗 由于其 创伤小、疗效肯定和易于保留眼球，使其成为一种非常理 想的替代手术的疗法，特别适合于侵及眼眶的眼睑恶性肿 瘤的治疗。而 I 因其特殊的物理特性：如可封闭性、剂量 率、穿透性、相对比较长的半衰期和费用低廉等被认为是 最理想的核素。也有报道 超分割放疗在眼睑恶性肿瘤治 疗中的作用。超分割放疗的基本原理是使用小于常规的 分割剂量 ，在不增加后期反应及组织损伤的基础上提高总 剂量 ，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射。超分割的益 处还包括 ：增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧 的依赖性 ，从而提高了肿瘤的放射敏感性。金梅 良等 。。 报道对 3例睑板腺癌患者用超分割短疗程放疗 ，剂量控制 在 42～48Gy。放疗结束时肿瘤均有不同程度的缩小，随 诊观察 15d～1nqo后局部肿瘤基本消失。张峰伟等 主 张对睑板腺癌临床Ⅲ期进行常规放疗。放疗方法：眼睑浅 表局限性肿瘤，采用接触 x线或浅层 x线治疗。肿块侵 犯眼球及眶壁采用 中深层 X线或 60Co治疗。照射前后 眼内应用抗生素眼膏 ，放疗时戴铅眼罩。放疗剂量：照射 2～3次／wk，200～300cGy／次 ，每4～6wk原发肿瘤部位照 射4000～7000cGy，每 5～6wk淋 巴结转移者放射量为 4000～6000cGy。 4光动力治疗 光动力疗法 。是近年新兴的一种治疗多种疾病 的有效方法。其应用于治疗睑板腺癌主要是利用癌细胞 能特异性摄取一种叫光敏剂的物质。光敏剂被癌细胞摄 取后，转化为卟啉蓄积在细胞 内。卟啉本身无毒性，但经 一 种特殊波长的光(常用 63Onto的激光)照射后 ，产生一 种具有毒性作用的活性态氧离子，从而破坏癌细胞。光动 力疗法有以下优点 ：(1)主要破坏癌细胞，不损伤正常细 胞。对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性 ；(2)光敏 剂无毒性 、安全，不会抑制人的免疫功能，也不会抑制骨髓 而引起白细胞 、红细胞和血小板减少；(3)与手术、放疗和 化疗有相辅相成作用 ，可同时应用 ；(4)可作多疗程，不会 产生耐药性 ；(5)治疗时间短 ，一般 48～72h后 即可 出现 疗效。唯一缺点是可引起皮肤光敏毒性反应。由此可见， 光动力治疗眼睑恶性肿瘤前景是非常乐观的。 5基因治疗 近年来，由于对睑板腺癌相关基因的研究不断取得新 的进展，使得睑板腺癌基因治疗成为可能，尤其是对高危 国际眼科杂志 2010年 2月 第 1O卷 第 2期 www．UO．cn 电话：029—82245172 83085628 电子信箱：UO．2000@163．com 人群的防治，意义更为深远。Kumar等 研究发现与睑 板腺癌有关的基因中，44种发生上调，149种发生下调，并 且用 半定量 的方法 检测 到 GTF2H4，RBM12，UBE2D3， DDX17及LZTS1的含量，同时发现位于 1，12，19号染色体 上的基因组调节紊乱。牛膺筠等 在研究 P53和 rasP21 蛋白的表达与眼睑恶性肿瘤发生及预后的关系时发现： P53和rasP21蛋白阳性表达率在睑板腺癌分别为 56．5％， 65．2％。同时 P53和 rasP21蛋白阳性表达与组织分化程 度之间呈显著负相关 ，且与肿瘤淋巴转移有关。所结果得 出：P53和 rasP21的表达可作为判断眼睑肿瘤恶性程度、 淋巴结转移的重要指标。李宁东等 探讨了端粒酶 RNA (hTR)及端粒酶催化亚单位基因 hTRT在睑板腺癌中的表 达意义，结果发现：hTR在睑板腺癌中的阳性表达率 为 84．45％，hTRT的阳性表达为51．8％，hTR及 hTRT在睑板 腺癌中的表达明显高于癌旁组织、霰粒肿、睑板腺瘤等，从 而证实端粒酶与睑板腺癌变有关。以上的研究都从基因 层面揭示了睑板腺癌发生的原因，也为我们从基因调节上 治疗睑板腺癌提供了理论依据。 6微波治疗 微波热疗是近年发展起来的新的热疗技术，在临床中 的使用也越来越多。微波仪具有操作简单 ，加热效率高， 副作用少，能够定向的优点。微波对肿瘤有直接杀伤作 用 ，也可作为放疗和化疗的辅助手段，减少放、化疗剂量， 降低其并发症。赵军阳等 在兔眼上观察微波热凝固的 效果 ，发现浅层损伤多在 7d内修复，深层损伤也在 14d内 修复，并且晶状体未见混浊。在此基础上对 64例浅表眼 病进行了微波治疗 ，其中包括睑板腺癌，随诊 6～12too，效 果良好。总之，对于用微波治疗眼部肿瘤的研究越来越 多，相信随着微波热疗技术的不断发展和完善，将会在睑 板腺癌的治疗中得到充分的应用。 7 睑板腺癌是原发于睑板腺的一种恶性肿瘤。多发于 老年女性，其发病率在眼睑恶性肿瘤居第四位。癌肿多发 于上睑，可能与上睑睑板腺较下睑丰富有关。传统治疗方 法很多，如手术 、化疗、放疗等，但术后复发及病死率颇高。 手术治疗是睑板腺癌的首选治疗方法 ，手术不仅需要彻底 切除肿瘤，而且还要考虑到患者的美容及眼睑的功能，因 此手术方式的选择尤为重要。随着手术及放疗方式的改 进 ，睑板腺癌相关基因的发现、局部使用化疗药物成为可 能以及光动力疗法的出现等，我们相信睑板腺癌的治疗将 会进入一个全新的局面。 参考文献 1 Kumar A，Kumar-Dorairaj S，Prabhakaran VC，et a1．Identification of genes associated with tumorigenesis of meibomian cell carcinoma by microarray analysis．Genomies 2007；90(5)：559-566 2曾水清，钱元赞．睑板腺癌 15例l临床分析．中华眼科杂志 1980；16 (2)：146—147 3安晓燕，蔡晓松，刘江．Moths法切除睑板腺癌及上方皮瓣转位眼睑 重建术 11例．哈尔滨医药 2008；28(4)：6 4 Spencer JM，Nossa R，Tse DT，et a1．Sebaceous careinonla of the eyelid treated with Mohs micrographie surgery．DemJatologic Surgery 2001；44(6)：1004—1009 5 Gareia C，Sullvan S．Fowler E，et a1．A case of tarsal conjunctival squamous cell carcinoma 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