疫苗对流行性腮腺炎保护效果的配对病例对照研究

疫苗对流行性腮腺炎保护效果的配对病例对照研究 傅传喜 ,梁建华 ,王大虎 ,王鸣 (广州市疾病预防控制中心 ,广东　广州　510080) 摘要 :目的 　评估疫苗对流行性腮腺炎 (腮腺炎)的保护效果。方法 　选择广州市 2004 年 1 月～2005 年 3 月的社 区腮腺炎散发及学校集中发病病例 ,按性别、年龄、户籍和居住地 (或班级) 为每个病例选择 1 个对照 ,利用儿童预 防接种管理系统 (或预防接种证)采集相关免疫信息 ,进行 1 ∶1 配对病例对照研究。结果 　社区有 696 对病例及 对照纳入研究 ,1 剂疫苗对腮腺炎的保护效果为 9216 %[95 %可信区间 ( CI) 为 8911 %～9510 %] ;学校有 263 对病 例及对照纳入研究 ,1 剂疫苗对腮腺炎的保护效果为 6812 % (95 % CI 4914 %～8011 %) 。结论 　上市后疫苗效果 研究明 ,1 剂疫苗对低年龄儿童的腮腺炎有很好的保护效果 ,对大年龄生保护效果一般 ,应提高大年龄儿童 第 2 针疫苗的接种率。 关键词 :流行性腮腺炎 ;疫苗 ;保护效力 ;配对病例对照研究 中图分类号 :R51211 ;R18613 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :1006 - 916X(2008) 05 - 0448 - 04 A Case2control Study on the Protective Effects of Vaccine to Mumps 　FU Chua n2xi ,LIANG J ia n2 hua ,WANG Da2hu , et al1 ( Guan gz hou Cit y Center f or Disease Cont rol and Prevention , Guang2 z hou , Guang dong 510080 , Chi na) Abstract : 　Objective 　To assess t he effectiveness of mump s vaccine to p revent mump s1 　Meth2 ods 　Mump s cases in community and school were selected during t he year J an 2004 to Mar 2005. Case2cont ro st udy was conducted based on gender ,age ,househood and residence. Immunization re2 cords were obtained f rom Children EPI Administ rative Comp uter System or children immuniza2 tion certificates1 　Results 　In community , 696 pairs were enrolled1 Wit h one dose vaccine versus none ,t he vaccine effectiveness was 9216 % (95 %CI 8911 %～9510 %)1 In school , 263 pairs were enrolled1 Wit h one dose vaccine versus none ,t he vaccine effectiveness was 6812 %(95 %CI 4914 % ～8011 %)1 　Conclusion 　Post2market study of mump s vaccine found t hat one versus 0 dose to be highly effective in mump s prevention for young children and to be moderately effective for older children in school1 Second dose was suggested for t he older children in school1 Key words :Mump s ; Vaccine ;Vaccine effectiveness ;Case2cont rol study 收稿日期 :2007 - 01 - 07 ;修回日期 :2007 - 03 - 23 基金项目 :广东省广州市卫生局立项 ,广东省广州市预防接种规 范化门诊信息网络建设研究 (2005 YB194) 作者简介 :傅传喜 (1977 - ) ,男 ,山东省潍坊市人 ,广东省广州市 疾病预防控制中心主管医师 ,暨南大学在读博士研究生 ,主要从事疫 苗可预防传染病的预防控制工作。 　　流行性腮腺炎 (腮腺炎)是一种在全球范围内广 泛流行的急性呼吸道传染病 ,好发于儿童和青少年 , 至今尚缺乏特效抗病毒药物治疗 ,可累及各腺体组 织和脏器 ,严重者可导致伤残或死亡。在集体机构、 交通闭塞和人口稀少地区、新兵中可引起爆发[1 ] 。 2005 年全国报告传染病突发公共卫生事件 1055 起 ,其中腮腺炎突发事件 264 起 ,占 25 %。 目前应用的腮腺炎疫苗种类繁多 ,疫苗上市前 已进行临床试验研究 ,但缺乏上市后的远期研究数 据。为得到疫苗对腮腺炎的保护效果 ,进行了 1 ∶1 配对的病例对照研究。 材料与方法 1 　材料来源 111 　社区病例和对照的选择 　病例来源于传染病网络直报 的腮腺炎病例。病例定义为发热、畏寒、疲倦、食欲不振 ,1～ 2d 后单侧或双侧非化脓性腮腺肿痛或其它唾液腺肿痛者。 腮腺肿痛或其它唾液腺肿痛与压痛 ,吃酸性食物时更为明 显 ;腮腺管口可见红肿 ,白细胞数正常或稍低 ,后期淋巴细胞 增加。病例需居住在广州且能在儿童预防接种管理系统找 到其记录。 为每个病例按如下配比条件选择 3 个对照作为备选 : ① 与病例住址接近 (同一居委或村内) ; ②与病例性别相同 ; ③ 与病例出生日期最近者 (以上信息用计算机搜集) ; ④户口性 ·844· 　CHIN ESE J OURNAL OF VACCIN ES AND IMMUNIZA TION Vol1 14 　No1 5 　2008 　 质相同 ; ⑤从未出现过腮腺或其它唾液腺症状 (通过电话、走 访等方式确认) 。 112 　学校病例和对照的选择 　病例来源于 2004 年 1 月～ 2005 年 3 月广州市腮腺炎病例集中发病的学校 ,病例定义 同上。病例需持有查验证入学预防接种证。 为每个病例按如下配比条件选择 3 个对照作为备选 : ① 与病例相同或临近班级 ; ②与病例性别相同 ; ③与病例出生 日期最近者 ; ④户口性质相同 ; ⑤从未出现过腮腺或其它唾 液腺症状 (通过电话、走访家长等方式确认) 。最后随机选择 1 个对照做为研究对象。 2 　调查方法和内容 211 　信息采集 　在广州市两家社区卫生服务中心进行预调 查 ,每张问卷包括 1 名病例及其对照。其中社区既往免疫史 信息以儿童预防接种管理系统的记录为准。儿童预防接种 管理系统是广州市自行研发的用于管理儿童预防接种的软 件 ,把预防接种管理及免疫规划监测功能整合在一起 ,已经 运行 9 年。学校学生既往免疫史信息以儿童预防接种证的 记录为准。 212 　免疫史 　发病 1 个月之前接种腮腺炎疫苗或含腮腺炎 疫苗组分的联合疫苗计为有免疫 ;发病后又接种腮腺炎疫苗 或含腮腺炎疫苗组分的联合疫苗者计为未免疫。疫苗效力 ( EV ) = [1 - OR (比值比) ] ×100 % ,1∶1配对病例对照研究 OR = c/ b。 213 　质量控制 　由设计者对参与本次调查的调查员分区进 行培训 ,并进行市、区两级问卷质量控制 ,抽取 10 %的问卷 进行双录入核对 ,对录入不合格 > 10 %的问卷全部重新输 入。 3 　数据分析 　全部问卷以 EPI Data 建库录入 ,采用 SPSS 1115 for windows 进行分析。 结　　果 1 　社区部分 111 　社区病例 　预计调查病例 987 人 ,实际调查 723 人 (占 7313 %) ,总体中男、女性别比为 1189 ∶ 1 ,中男女性别比为 1185 ∶1 ,其性别比差异无 显著的统计学意义 (χ2 = 11201 , P = 01236) 。总体 中平均年龄 7168 岁 ,样本为 7155 岁 ,差异亦无显著 的统计学意义 ( t = 31698 , P = 01359) 。 112 　病例的流行病学特征 　共回收 723 份问卷 ,其 中 27 份为逻辑错误或配对出现偏差 , 696 份合格 (即 696 对病例及其对照) 。发病男女性别比为 1185 ∶1 ,平均发病年龄为 6191 岁 ,其中最小发病年 龄 0d ,最大 15 岁。2004、2005 年发病数分别为 358、338 例 ,病例在全年各月均有分布 ,其中 9 月～ 翌年 3 月发病 689 例 ,占总发病数的 9910 %。病例 在全市各区 (市 ,下同)均有分布。 113 　病例与对照的可比性 　696 对病例及其对照 平均年龄分别为 7155 岁及 7152 岁 ,差异无显著的 统计学意义 ( t = 11640 , P = 01101) 。 114 　免疫情况 　病例中有免疫史者 224 人 (占病例 总数 3212 %) ,平均年龄为 6142 岁 ,自免疫至发病 平均间隔为 1616d ;平均接种年龄为 1141 岁。对照 平均接种年龄为 1159 岁。 115 　疫苗效果 总体保护效果 :合计 OR = 16/ 215 = 01074 ,χ2 = (16 - 215) 2 / (16 + 215) = 171143 ,υ = 1 , P < 0101 ,95 %CI 为 01074 (1 ±1196/ 171143) = 01050 ～ 01109 ; 疫 苗 效 果 为 1 - 01074 = 9216 %(95 %CI 8911 % ～ 9510 %) (表 1) 。 表 1 　1 ∶1 配对儿童腮腺炎疫苗保护效果 Table 1 　Effectiveness of Mumps Vaccine Against Mumps ( 1 ∶1 Matched Study) 病例 Cases 对照 Cont rols 接种疫苗 Vaccination 未接种疫苗 Unvaccination 接种疫苗 Vaccination 215 16 未接种疫苗 Unvaccination 215 250 合计 Total 430 266 麻疹2腮腺炎2风疹联合减毒活疫苗 ( Measles , Mump s , Rubella Combined Attenuated Live Vac2 cine ,MMR) 及麻疹2腮腺炎联合减毒活疫苗 ( Mea2 sles , Mump s Combined Attenuated Live Vaccine , MM) : OR = 5/ 79 = 01063 ,χ2 = (5 - 79) 2 / (5 + 79) = 65119 ,υ= 1 , P < 0101 , 95 % CI 为 01063 ( 1 ± 1196/ 65119) = 01032～01123 ; 疫苗效果为 1 - 01063 = 9317 %(95 %CI 8717 %～9618 %) (表 2) 。 表 2 　联合疫苗对腮腺炎的保护效果 Table 2 　Effectiveness of Combined Mumps Vaccine Against Mumps 病例 Cases 对照 Cont rols 接种疫苗 Vaccination 未接种疫苗 Unvaccination 接种疫苗 Vaccination 67 5 未接种疫苗 Unvaccination 79 243 合计 Total 146 248 腮腺炎疫苗 : OR = 7/ 116 = 01060 ,χ2 = ( 7 - 116) 2 / (7 + 116) = 96159 ,υ= 1 , P < 0101 ,95 %CI 为 01060 (1 ±1196/ 96159 ) = 01034～01105 ;疫苗效 果为 1 - 01060 = 9410 % (95 %CI 8915 %～9616 %) ·944·　中国疫苗和免疫 2008 年 10 月第 14 卷第 5 期　 (表 3) 。 表 3 　腮腺炎疫苗对腮腺炎的保护效果 Table 3 　Effectiveness of Mumps Vaccine Against Mumps 病例 Cases 对照 Cont rols 接种疫苗 Vaccination 未接种疫苗 Unvaccination 接种疫苗 Vaccination 105 7 未接种疫苗 Unvaccination 116 243 合计 Total 221 250 2 　学校部分 211 　集中发病一般情况分析 　共调查 2004 年 1 月 ～2005 年 3 月 25 所学校的 263 名学生病例及其对 照 ,其中小学生 254 人 ,初中生 9 人。发病平均年龄 9178 岁 ,最小 5193 岁 ,最大 14189 岁。男女性别比 为 1155 ∶1。全年各月份均有病例分布。 212 　病例与对照的可比性 　263 对病例及其对照 平均年龄分别为 9178 岁及 9183 岁 ,差异无显著的 统计学意义 ( t = 11597 , P = 01113) 。 213 　免疫情况 　病例中有免疫史者 113 人 (占病例 总数 4310 %) ,平均年龄 9189 岁 ,自免疫至发病平 均间隔为 4814d ,平均接种年龄为 2100 岁。对照平 均接种年龄为 2151 岁。 214 　疫苗效力 　合计 OR = 21/ 66 = 01318 ,χ2 = (21 - 66) 2 / (21 + 66) = 23128 ,υ= 1 , P < 0101 , 95 % CI 为 01318 ( 1 ±1196/ 23127) = 01199～01507 ;疫 苗效果为 1 - 01318 = 6812 % ( 95 % CI 4914 %～ 8011 %) (表 4) 。 表 4 　学校儿童腮腺炎疫苗保护效果 Table 4 　Effectiveness of Mumps Vaccine Against Mumps in School 病例 Cases 对照 Cont rols 接种疫苗 Vaccination 未接种疫苗 Unvaccination 接种疫苗 Vaccination 92 21 未接种疫苗 Unvaccination 66 84 合计 Total 158 105 讨　　论 疫苗上市前的随机对照临床试验研究可提供疫 苗的保护效力 ,但只有对病人及人群进行前瞻性研 究才能更好地对疫苗免疫效果进行评估。临床试验 研究得到的疫苗免疫效力往往不能外推到一般人 群 ,因为接种疫苗者往往不是全人群的随机抽样 ,通 常是选择那些健康而易于发生免疫应答的儿童进行 试验。临床试验证明 ,有效的疫苗应继续进行上市 后大规模人群应用后的研究 ,这样能得到真实的保 护效果。 疫苗效力是对疫苗免疫效果进行流行病学评价 的指标 ,国内的研究往往限于疫苗的研制和开发过 程 ,缺乏人群使用后的评估。未见严格的对含有腮 腺炎疫苗组分保护效果的相关流行病学研究的报 道。 国内外对腮腺炎疫苗免疫效果的研究多数为临 床随机对照试验 ,保护效力为 75 %～95 % ,与我们 在社区的研究结果相近[2 - 6 ] 。含腮腺炎疫苗组分的 联合疫苗包括 MMR、MM ,其保护效果和腮腺炎疫 苗相近 ,社区病例的研究并未提示前者免疫效果好 于后者 ,和其它研究类似[ 4 - 6 ] 。 广州市儿童一般在 2 岁前后接种 1 剂腮腺炎疫 苗 ,接种第 2 剂者很少。本研究表明 ,腮腺炎疫苗对 社区儿童的保护效果优于学校 ,这与学校儿童年龄 大 ,随着时间的延长 ,腮腺炎抗体的滴度衰退有关。 大龄儿童 (学生)接种腮腺炎疫苗的保护效果低于小 年龄的社区儿童 ,也可能与所使用疫苗的免疫原性 不同有关。近年来广州市大力推行规范化预防接种 门诊 ,对全部从业人员统一进行系统培训 ,也可能与 接种人员接种技术提高 ,冷链保持的较好有关。 托幼、小学等集体机构中人群聚集 ,如通气不佳 极易发生腮腺炎的集中发病。低年龄人群应加强腮 腺炎疫苗的接种以控制腮腺炎发生 ,而大年龄组则 以提高第 2 剂腮腺炎疫苗的接种率为主。 本研究中 ,社区病例高失访率的原因主要是住 址变动 ,特别是外来流动儿童。广州市流动儿童的 预防接种状况远落后于本地儿童 ,原因在于其经济 状况不佳 ,父母的保健意识差。但实际调查的人口 与全部相比 ,人口学特征一致 ,因此实际调查的样本 还是有代表性的。本结果表明 ,病例的性别、年龄及 发病季节构成等与一般报道的相近[1 ] ,病例及对照 的选择具有一定的代表性。 本研究保证了病例与对照间年龄、性别及居住 环境等的一致性 ,加上样本量比较大 ,因而大大提高 了研究效能。 本研究为病例2对照研究设计 ,根据儿童预防接 种管理系统的接种记录 (或预防接种证)而不是根据 监护人的口述来确定免疫史。原因是根据主观记忆 而得到的信息不够准确 ,而接种日期和发病日期等 记录是有明确前后关系的。如果病人发病后再接种 ·054· 　CHIN ESE J OURNAL OF VACCIN ES AND IMMUNIZA TION Vol1 14 　No1 5 　2008 　 则不计为有免疫史 ,大大减少了传统病例对照研究 中的回忆偏倚。 参考文献 : [ 1 ]Lazka A M ,Robert son S E , Kraigher A1 Mumps and mumps vac2 cine :A global review[J ] . Bull WHO ,1999 ,77 (1) :3 - 141 [ 2 ]CDC1 Mumps epidemic2Iowa 2006[J ] . MMWR ,2006 ,55 :1 - 31 [ 3 ] Gershon A1 Mumps[ A ] . Gershon A , Hotez P , Katz S1 Krugman’s Infectious Diseases of Children [ M ] . 11t h ed , Philadelphia , Pa : Mosby ,2004 :391 - 4021 [ 4 ]孙家明 ,李明珠 ,袁国平 ,等1 国产流行性腮腺炎疫苗和 MMR2Ⅱ 的免疫效果比较[J ] . 职业与健康 ,2001 (17) 3 :77 - 781 [ 5 ]刘国华 ,方悍华 ,冯子健 ,等1 冻干麻疹2流行性腮腺炎2风疹联合 减毒活疫苗安全性及免疫学效果观察 [J ] . 中华流行病学杂志 , 2002 ,23 :435 - 4371 [ 6 ]林云 ,王金荣 ,曹家穗 ,等 ,不同厂家生产的冻干麻疹2流行性腮腺 炎2风疹联合减毒活疫苗免疫效果及安全性观察[J ] . 中国预防医 学杂志 ,2006 ,7 (3) :209 - 2111 (上接第 412 页) 反应发生率与 MPV4 接种后副反应发生率相当。2～10 岁儿童在 MCV4 接种当日 SBA 阴性 (滴度 < 1 ∶8) ,在接种后 28d 血清阳转 (滴度≥1 ∶32) 的比例是 : A 群 9816 %、C 群 871 9 %、Y 群 8612 %、 W135群 9610 %。这一结果与 MPV4 的所有血清群的结果类似。因 此 MCV4 是安全的 ,且效果不亚于 MPV4 各血清群。 2007 年 7 月～2008 年 2 月 ,美国 ACIP 的 MenV 工作组 ,在回 顾了 MCV4 于 2～10 岁儿童中的免疫原性和安全性 ,脑膜炎球菌的 流行病学和疾病负担 ,不同疫苗策略的成本效益分析 ,以及实施预防 接种的意义之后 ,考虑在这一年龄组儿童中使用 MCV4 。工作组在 2007 年 10 月和 2008 年 2 月的 ACIP 会议上 ,向全体委员汇报了这 些数据、工作组的专家意见以及合作机构的反馈意见 ,以决定是否推 荐仅在 2～10 岁脑膜炎球菌疾病高危儿童中接种疫苗。 1 　ACIP建议及其理由小结 　ACIP 通过评估数据确定 ,在 2～10 岁儿童中接种 1 剂 MCV4 的期望保护持久性 ,基于 A 群和 C 群多糖 的抗体水平在接种后 3 年会显著降低 ,可认为 MPV4 的保护持久性 也不长 (3～5 年) ,尤其在幼年儿童中。尽管 2～10 岁儿童中接种 MCV4 后 28d 和 6 个月的 4 个血清群 SBA 滴度非常显著高于接种 MPV4 的儿童 ( P < 01 001) 。但两组儿童 SBA 滴度的对数滴度差异 无显著的统计学意义。而且接种 MCV4 的 2～3 岁儿童 SBA 活性比 4～10 岁年龄组低。基于这些数据 ,ACIP 得出结论 :尚无充足证据 确定 2 岁时接种 1 剂 MCV4 产生的保护效果能维持到青少年末期 和大学入学时。 ACIP 也回顾了 2～10 岁脑膜炎球菌疾病的疾病负担。1998～ 2007 年 ,美国 2～10 岁儿童脑膜炎球菌疾病总体发病率 (01 68/ 10 万)低于 < 2 岁的婴儿和 11～19 岁青少年 (分别是 319/ 10 万和 01 81/ 10 万) 。而且 ,2～10 岁发病儿童中 41 %为 2～3 岁。另外 ,2 ～10 岁中 59 %的病例由 MCV4 的血清群 (A、C、Y、W135)引起 ,而 11 ～19 岁青少年中为 77 %。2～10 岁估计每年有 160 例 A/ C/ Y/ W135 群病例 ,13 例死亡 ;而 11～19 岁为 250 例 ,15 例死亡。 2008 年 2 月 ACIP 会议上还提到 ,在 2 岁儿童中接种疫苗的成 本效益队列研究。使用蒙特卡罗模拟分析在特定概率分布下多种参 数同时发生变化。分析中使用了 1991～2005 年年龄别和血清群别 脑膜炎球菌性疾病发病率数据 ,以及已发表的估算的并发症 (例如听 力丧失及截肢)和疫苗效果资料。预防接种后保护持久性推测为 10 年。使用的成本效益分析方法推算 ,每接种 400 万 2 岁儿童队 列 ,可预防 205 例脑膜炎球菌病例和 14 例早死的发生 ,每保护 1 个 质量调整生命年 (QAL Y)花费 16 万美元。而对 11 岁儿童常规免疫 的项目分析 ,每保护 1 个 QAL Y花费 9 万美元。因此 ,2 岁组免疫的 成本效益 < 11 岁组。 由于约有 75 %的 2 岁组病例发生于 24～29 月龄 ,因此采用 2 岁 组常规接种 MCV4 以减少疾病负担的效果 ,主要依赖于对 24 月龄 儿童达到较高的免疫覆盖率。然而 ,实现 24 月龄 MCV4 的高覆盖 率是非常具有挑战性的。如 1999～2006 年在许可 12～23 月龄儿童 使用甲型肝炎 (甲肝) 疫苗 ( Hepatitis A Vaccine , HepA) 之前 ,ACIP 推荐在甲肝流行的州对 2 岁组儿童进行 HepA 常规接种。但直至这 一建议实施 5 年后 ,推荐使用 HepA 的 11 个州 ,24～35 月龄儿童的 1 剂次覆盖率仅为 5414 %(各州范围 :81 6 %～7414 %) 。 2 　ACIP 的决定及继续推行的建议 　基于对安全性和免疫原性数 据、脑膜炎球菌性疾病流行病学、成本效益分析和项目实施等分析 , ACIP 在 2008 年 2 月会议上决定不推荐 2～10 岁儿童 MenV 的常规 免疫。但 ACIP 继续推荐在 2～10 岁高危儿童中接种。这些高危儿 童包括在脑膜炎球菌疾病高发或流行的地区旅行或居住的儿童、补 体系统缺陷的儿童以及存在生理性或功能性脾脏无功能的儿童。另 外 ,保健人员需要针对感染人类免疫缺陷病毒 ( Human Immunodefi2 ciency Virus , HIV)的 2～10 岁儿童进行预防接种。优先选 MCV4 , 而不是 MPV4 ,用于控制 2～10 岁高危儿童脑膜炎球菌疾病爆发。 另外 ,如保健人员或父母给这一年龄组其他儿童接种 MenV 时 ,仍 优选 MCV4 。关于在 11～55 岁人群中接种 MCV4 ,包括 11～18 岁 MCV4 常规接种的建议以前已公布 ,保持不变。 已接种过 MPV4 的 2～10 岁儿童仍处于脑膜炎球菌疾病高度 危险时 ,ACIP 推荐在接种 MPV4 后 3 年复种 MCV4 。而接种 MPV4 > 3 年且处于脑膜炎球菌性疾病发病高度危险的儿童 ,应尽快接种 MCV4 。对于终生处于脑膜炎球菌疾病高度危险的儿童 ,应进行 MCV4 多次接种。ACIP 将监测现在的关于保护持久性的数据 ,以 确定是否需要 MCV4 复种。有格林巴利综合征 ( Guillain2Barre Syn2 drome , GBS)病史的人 ,在 MCV4 接种后发生 GBS 的危险性可能会 增加 ,因此有 GBS 病史的人慎用 MCV4 。 针对婴儿有效的 MCV 可能不久问世。适用于婴儿的 MCV 处 于Ⅲ期临床试验阶段 ,已发表的数据显示 ,该疫苗的安全性、免疫原 性良好。如果疫苗在生命早期能提供针对脑膜炎球菌疾病的保护 , 尤其能有效提供针对 B 群脑膜炎球菌疾病的保护 ,将能大大降低脑 膜炎球菌疾病的疾病负担。 ( CDC1 Report f rom t he ACIP :Decision Not to Recommend Rou2 tine Vaccination of All children Aged 2 - 10 Years Wit h Quadrivalent MCV41 MMWR ,2008 ,57 (17) :462 - 4641 武文娣编译 ,刘大卫校) ·154·　中国疫苗和免疫 2008 年 10 月第 14 卷第 5 期