解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南

国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 ·277· · 合理用药 · 解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南 姚瑜 编译 (中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610051) 摘 要：幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染依然是一种在全世界流行的慢性感染。虽然其流行率在世界上很多地 区呈现下降趋势，但仍是与消化性溃疡病、胃癌和消化不良症状有关的重要因素。是否应该对那些患有功能性消化不良 和胃食管返流疾病的患者、正在接受非甾体抗炎药物(NSAIDs)治疗的患者、缺铁性贫血患者以及患胃癌风险较高的人群 进行H pylori检测目前仍存在争议。应该对于那些接受幽门螺旋杆菌感染治疗的消化性溃疡病患者、发生持续性消化不 良的个体、幽门螺旋杆菌相关性MALT淋巴瘤患者以及已经接受早期胃癌切除手术的患者进行H pylori根除检测。最近 的研究结果显示，采用质子泵抑制剂(PPI)、甲基红霉素和阿莫西林联用的一线治疗所能达到的H pylori根除率已经 跌至70％-85％，部分原因是由于该病原菌对甲基红霉素的抗性增强。7d治疗方案的H pylori根除率可能比14d治疗方案 更低。7-14d含铋四联疗法是另一种一线治疗选择，也是对持续感染H pylori的患者最常采取的补救治疗方案。1Od序贯 治疗法在欧洲已显效，但在北美仍需进一步验证。最近有数据显示，PPI、左氧氟沙星和阿莫西林联用10d治疗方案在治 疗H pylori持续性感染时比含铋四联疗法的疗效和耐受性更好，尽管该方案仍需在美国验证。 关键词：Helicobacterpylori；消化性溃疡；诊断试验 ；内视镜检查 ；治疗指南 中图分类号：R978．1 文献标识码：A 文章编号：1001—8751(2007)06—0277—08 幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染一直以来都是 世界范围内最流行的人类感染性疾病，并且与许多常见 上消化道(GI)疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡病(PUD)及 胃癌有关。其发病率与社会经济状况关系密切，故在发 展中国家更为流行【”。在美国估计有30％-40％的人口感 染该病原菌，其中大部分人是在其儿时就被感染【 。美 国胃肠病学会(American College of Gastroenterology)上 一 次发布的H_pylori感染控制指南距今已近10年【 。这期 间，又产生了许多新的相关资料，故本文作者、临床参数 委员会和美国胃肠病学会管理委员会起草了控制H pylori 感染的最新指南。该指南旨在为医师们提供首选的但并 非唯一的诊断和治疗H pylori感染的方法。 1 诊断和治疗H pylori感染的指征 建议：(1)对于那些活动性消化性溃疡病患者、有消 化性溃疡病史者或粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患 者应进行H py／on感染检测；(2)对于那些具有未经调查的 消化不良症状，但无出血、贫血、早饱、原因不明的体重 减轻、进行性吞咽困难、吞咽痛、反复呕吐、GI癌症家族 史及从未患食管和胃的恶性 肿瘤的55岁以下患者，应采取 针对H_pylori感染的 “检测和 治疗”策略。 尽管绝大多数H pylori感 染者并没有临床表现，但仍 有很多确定的临床症状与该 感染有关。关于H_pylori感染的诊断和治疗指征见表1。 1．1 十二指肠和胃溃疡 大量事实证明，H_pylori感染与PUD的发病机制之 间存在显著相关性【钔。几乎无人质疑对PUD患者进行H_ pylori根除的临床及经济意义。一项涵盖了24项随机对 照临床试验(包括2 102位PUD患者)的Meta分析结果表 明，成功根除TH．pylori的胃溃疡和十二指肠溃疡患者的 溃疡缓解率明显高于持续感染H_pylori患者的溃疡缓解 率，即前者的12月缓解率分别为97％(95％CI 95％-99％) ~N98％(95％CI 97％-99％)，而后者分别为61％(95％CI 52％-70％)~65％(95％CI 50％-65％)[ 。最近，Ford等【 对52项临床试验进行Meta分析后发现，与短期溃疡药物 疗法[~IH2受体阻滞药(H，RAs)或质子泵抑制剂(PPIs)]相 比，H pylorT~除治疗获得的十二指肠溃疡治愈率更高， 但对胃溃疡却并非如此。该项研究还发现，H pylori根 除治疗在预防十二指肠溃疡和胃溃疡复发方面优于不采 取任何治疗，而且在防止胃溃疡(并非十二指肠溃疡)复发 方面比维持治疗中使用的酸抑制剂药物更好。用Markov 表1诊断和治疗H pylori感染的指征 已经确认的指征 存在争议的指征 活动性消化性溃疡(胃或十二指肠溃疡) 得到确认的消化性溃疡病史(先前未做H pylori感染治疗) 胃MALT淋巴瘤(低度恶性) 早期胃癌内镜切除术后 未经调查的消化不良症状(取决于H ，J0 拘患病率) 无溃疡性消化不良 胃食管返流疾病 正在接受非甾体抗炎药物治疗的患者 原因不明的缺铁性贫血 易患胃癌的高危人群 维普资讯 http://www.cqvip.com · 278· World Notes on Antibiotics，2007，Vo1．28，No．6 模型分析显示，H_pylori根除治疗在持续1年以上的十二 指肠溃疡治疗和2年以上的胃溃疡治疗中花费低廉。故 作者断定，H_py／on根除治疗可降低PUD的复发率，并且 医疗费用较低。 1．2 胃十二指肠出血 Sharma等【 】进行了一项Meta分析，比较了用其他疗 法根除H．pylori感染以防止复发性溃疡出血，并为制定 最低治疗费用策略进行了分析研究。研究发现，针对H． pylori的治疗比只针对溃疡的治疗[~b120mg，qid，直至溃 疡治愈；雷尼替丁(ranitidine)300 mg，睡前服用，共16周； 或者奥美拉唑(omeprazole)20 mg／d，共2周】降低复发性 出血17％，比在对溃疡进行治疗后接着给予维持性治疗 (雷尼替丁150-300mg，睡前服用，或奥美拉唑20mg／d， 共12-24个月)降低复发性出血4％。Liu等【 】对82位有溃疡 出血史的台湾患者进行的一项前瞻性随机对照研究显 示，在成功根除H．pyj 和溃疡痊愈后，没有必要常规使 用维持性酸抑制剂来预防溃疡复发。最近进行的一项 Cochrane系统评价对这些研究结果给予了证实[9J。 1．2．1 胃MALT淋巴瘤 越来越多的非随栅I生观察研究 证实，H．pylori感染在MALT淋巴瘤的发病机制和发病 史中起重要作用[10-11】。60％-90％的胃MALT淋巴瘤患者 在接受针对H．pylori的治疗后其肿瘤出现消退【“】。最近 几项前瞻性研究对胃MALT淋巴瘤患者在进行H．pylori 感染根除治疗后的长期效果给予了关注，经过5年多的 随访发现，根除H．py#ori~可使低度恶性MALT淋巴瘤患 者的复发率(3％～13％)获得持久JI生缓解【 。4J。Chen等对有 24位弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL(MALT)淋巴瘤】患 者参与的一项临床试验进行了评估，其结果显示，根除 I4．py／or／后，有64％(95％CI42％-86％)的患者获得完全缓 解，并且经5年多的随访后，其高度恶性MALT淋巴瘤的 复发率为O％。该研究结果提示，H pylori根除治疗可能 不仅为低度恶性MALT淋巴瘤的治疗提供了一个选择方 案，而且也为早期H py／or／阳性ffDLBCL(MALT)提供了 一 个治疗选择方案。 1．2．2 未经调查的消化不良 “检测和治疗”策略为那 些55岁以] 无警报症状且未经调查的消化不良患者提 供了_一个基于症状的治疗方案。关于H．pylori根除治疗在 解决未经调查的消化不良问题中所起作用的详细讨论可 参见美国胃肠病学会最近发表的临床治疗指南【 】。 2对H．pylori根除疗法的益处有争议的领域 (1)有证据显示，只有少数但明显患有功能性消化不 良的患者亚群可以从H．pylori根除治疗获益；(2)还没有 明显的证据证明，根除H pylor1~⋯t持久性地使胃食管返 流病(GERD)患者的症状加剧或改善，针对H．pylori的治 疗不应考虑到产生或JJI1~IJGERD而被阻止；(3)H．pylori 和非甾体抗炎药物(NSAIDs)是导致PUD产生的2个独立 的风险因素。因此，对所有消化性溃疡患者，无论其是否 在接受NSAID治疗，均应进行lH．py／or／检测，如检测结果 为阳性，还应给予治疗；(4)现有资料显示，H pylori感染 与铁缺乏症之间有关联，但未证明其中的原因和长远影 响；(5)尽管有一些证据表明，治愈H．pylori感染可能阻止 肠化生进展为胃腺癌，但缺乏能够证明其可减少胃腺癌 发病率的确切统计数据。在对处于胃癌高风险的患者采 取H．pylori根除治疗时应该因人而异，应充分考虑其可 能的其他病征。 3日．pylori感染的诊断 (1)H pylon检测只有在医师准备对其阳性结果采取 治疗时才需进行；(2)需根据患者是否需要进行上消化道 内镜检查，是否了解其优缺点以及各项检测的费用等具 体情况选择检测方法。 H pylori检测方法可被分为内镜检测和非内镜检测 2类(表2)，还没有哪种单一的检测方法可被作为H．pv／or／ 检测的 ‘‘金”。大多数针对任意特定情形的适当检测 方法都将会受到临床情况(预检测的可能性及各诊断试 验的实用性和费用)的影响。 3．1 内镜检查诊断试验 (1)对1~2周内未使用PPI，或者在4周的内镜检查期问 未使用过抗生素或铋的患者而言，RUT是一种既精确又 廉价的H pylori鉴定方法；(2)对已经接受PPI、抗生素或 铋治疗的患者而言，无论是否进行了快速尿素酶试验， 在采用内镜检查试验检测H py／or／时应包括胃体和胃窦 活组织检查；(3)尽管细胞培养和PcR为主要的检测方法 (因该法可以确定抗生素的敏感性)，但二者的使用在美 国临床并不普及，故不建议其作为常规检测方法。 目前采用的以活组织检查为基础的H．py／or／感染诊 断方法有4种，fl~RUT、组织学检测、细胞培养*IIPCR。 3．1．1 快速尿素酶试验 快速尿素酶试验(RUT)是通 过生物体的尿素酶活性来鉴定活动性H．pylori感染，即 将获取的胃活组织置入含有尿素、缓冲液和一种对酸碱 度敏感的指示剂的琼脂凝胶中或检测条上，如果有H． pylori存在，其产生的尿素酶便会将尿素代谢为氨和一种 碳酸氢盐，致使生物体微环境的pH升高，随之pH敏感性 指示剂改变颜色，这预示有活动性lH py／or／感染存在。目 前市场上所售的检测试剂盒可在1-24 h获得检测结果。 美国市场上有许多RUT试剂盒出售，包括CLOtest， HpFast，HUT-test，Pronto Dry~Pyloritek，其总体预处理 灵敏度>9O％，特异性>95％t16-17]。尽管这些检测试剂的 总体效果不差上下，但其个体间仍存在一些差异 。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 ·279· 可减低H_pylori的密度aN(或)尿素酶活性的药物， 如含铋化合物、抗生素或PPIs，能使RUT的灵敏度降低 25％以上【l6】。在检测时发生急性溃疡性出血可能会降低 RUT的灵敏度~NPV(存在争议)[19-23】。在采用抗生素或 PPIs治疗后，H．pylori感染呈补丁似分布，故建议从2个 部位(胃角和胃窦大弯)获取活组织进行RUT检测【24】。由 于RUT方法简便、成本低，而且检测速度相对较快，使之 成为一种针对未接受抗生素、铋或PPIs治疗并需要内镜 检查的患者的一种既实用又廉价的H．pylori检测方法。 不幸的是，随着PPIs作为上消化道症状经验治疗药物的 广泛使用，使得RUT在常规临床实践中的有效性大打折 扣，因此几乎不可能独自用作H．pylori感染的检测。通常 将RUT~N内镜检查或非内镜检查形式相结合来检测发 生H．pylori感染与否。还没有相关研究可确定PPIs对RUT 灵敏度产生负面影响的持续时间。尿素呼吸试验(UBT) 资料表明，PPI治疗在l~2周内可能会产生假阴性试验结 果[25-26】。因为UBT~HRUT均根据H．pylori的尿素酶活性 鉴别其存在与否，故建议在进行RUT前l~2周内停止使用 PPIs。如若患者在接受RUT前l~2周内未服用PPI，NRUT 的检测灵敏度很可能足以使其作为单独H．pylori检测法 在临床使用。 3．1．2 组织学检查 某些人认为组织学可以作为H． pylori检测的 “金标准”[27】，然而其表现并不完美，因为 胃活组织的获取位点、数量以及大小，采用的染色法和 病理学家的业务水平均会对检测结果产生影响【27】。与其 他诊断法相比，组织学检查的显著优点是其能够对与H pylori感染相关的病理学改变进行评估，如炎症、萎缩、 肠化生及恶性肿瘤【28】。事实上某些人认为，当未鉴别出 所感染的病原菌时，可将B型慢性胃炎(非萎缩性弥漫性 胃窦炎或萎缩性全胃胃炎)作为感染的替代标记【29】，也就 是，如未检测出慢性胃炎，则可确定为无H pylori感染。 由于H．pylori在胃中各处的传播和密度不同，特别 是处于药物作用层面的H．pylori的密度可能有所降低， 因此需要进行多重活组织检查，以最大限度地获取精确 的诊断结果。因此建议至少从3个部位获取活组织，即胃 角、胃体大弯和胃窦大弯【27】。最近的一项研究结果显示， 与单独采用胃窦活组织检查相比，增加胃体活组织检查 可使H pylori感染的检测率增加约10％【3oj。与RUT~H(R， 组织学检查的灵敏度受患者所用药物，如铋、抗生素及 PPIs的显著影响【24】。尽管组织学检查应用广泛，而且其 灵敏度和特异性均>95％，但因其具有成本高并需要受 过训练的专门人才进行操作等缺陷，使其临床应用受到 一 定限制。 3．1．3 细胞培养 概念上讲，细胞培养是一种很好的 检测方法，因为其不仅是一种可鉴别感染的方法，而 且还可检测出抗生素的敏感性 】。不幸的是，该方法 的灵敏度不~HRUT或组织学检查法f32-33]，此外，培养 H．pylori的技术较难且昂贵 ，故只有有限的临床实验 室具备条件。用于确定抗生素耐受性的非细胞培养法 已研究出来，但还未充分地标准化，故还不普及。 3．1．4 多聚酶链式反应 多聚酶链式反应(PCR)是利用 可快速产生多拷贝目标DNA序列的DNA扩增技术来鉴 别H pylo~的一种检测方法，该法的特异性高，而且可能 较其他基于活组织检查的诊断技术更加灵敏。最近的一 表2 H pylon的诊断试验 由于近期PPIs、铋或抗生素的使用，用于鉴定活动性H pylori感染的所有内镜和非内镜检查试验的灵敏度均有所降低。 PPI：质子泵抑制剂；PPV：阳性预测值；NPV：阴性预测值；UBT：尿素呼吸试验 维普资讯 http://www.cqvip.com · 280· World Notes O1"1 Antibiotics，2007，Vo1．28，No．6 项研究表明， 此外， PCR能够在20％有慢性胃炎的胃 活组织中检测出H pylori，而采用组织学检查法却未检 出病原菌【 。 此外，PCR技术还可用于抗生素耐药突变 菌株的鉴定[35-37】。尽管该方法现在仅限于研究领域，但 是有朝一日，可能成为抗生素敏感性检测、生物体类别 鉴定、有机体毒力检测的一个实用且具有重现性的检测 方法【 。 3．2 非内镜检查诊断试验 (1)抗体检测试验花费低，且易得。但是当H pylori感 染的患病率低时，筛查目标人群的PPV~,l|偏低，这限制 了其在临床实践中的应用；(2)UBTs~粪便抗原试验是 使用抗生素前较为可靠的活动性H pylon感染的检测方 法；(3)UBT~证明H pylori感染根除与否的最可信的非 内镜检查试验方法；(4)单克隆粪便抗原试验为鉴定抗生 素治疗后H pylori感染是否治愈提供了另一个非内镜检 查试验；(5)结束抗生素治疗至少4周后再进行H pylo~i根 除检测所获得的结果最为精确。 目前有3个针对H pylori感染的非内镜检查诊断试 验方法，其中抗体试验用于鉴别针对H．pylori感染的免 疫反应，而尿素酶试验和粪便抗原试验则用于鉴别活动 性H pylori感染。 3．2．1 抗体试验 抗体试验主要是对血清、全血或尿液 中存在的H pylori特异性IgG抗体进行检测。典型情况 下，患者在感染H pylon后的第2 l天左右产z-~：IgG抗体， 而且该抗体在H．pylori被根除后的很长一段时期仍可维 。 采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)、乳胶凝集反应 法可XCH．pylori~@进行定量分析；也可用检测试剂盒对 其进行定性分析。抗体试验的优点就在于其费用低廉， 易获得，并且检测速度快，但仍有几个因素限制其在临床 实践中的应用。一项Meta分析评价了几个市售定量血清 学分析试剂的性能特征，发现其总体检测灵敏度和特异 性分别为85％~1179％，而且各试剂之间无差异f4 。另一 项研究直接对3种定性全血抗体试剂盒进行了比较，其 检测灵敏度和特异性分别为76％～84％和79％～90％【 ”。 一 般而言，定性检测试剂的性能特征比定量检测试剂的 波动要大。有必要特别提醒的是，H．pylori感染的流行 率对抗体试验的PPV有很大影响(图1) 。该问题将在有 关“诊断试验在临床实践中的应用”章节进一步讨论。 此外，采用世界上某个区域的抗原开发的抗体检测试剂 被用于其他地区的患者时可能效果不佳，故可能有必要 在使用地进行相关的验证工作口 ， 。抗体试验几乎不适 用于证明根除H pylori与否，因在H pylor／被成功根除之 后，其抗体仍可保持数年之久f3 。 3．2．2 尿素呼吸试验 像RuT．一样，UBT根据生物体的 100 50 0 Hp prevalence(％) 灵敏度：85％；特异性：79％ 图l H pylori的流行率对抗体试验PPV的影响 尿素酶活性来鉴别活动性H．pylori感染。当样本中存在 H pylor／时，会吸入用非放射性同位素 C或放射性同位 素Hc标记的尿素，随之产生同位素标记的CO，，之后对 呼出的CO，进行定量检测【44-47]。虽然HC UBT的辐射量 小于日底本辐射 ，但儿童以及孕妇还是采用nC UBT 为好 钔。总之，二者的性能特征相似，大多数研究均显 示，其灵敏度和特异性皆>95％【44-45]，而且还发现试验 的重现性极佳l4们。UBT在治疗后使用也很精确l47． m。大 部分试验均在给予标记的尿素之前提供一种枸橼酸盐 试验餐(50-75 mg) 。以血样中标记的碳酸氢盐为检测 目标的尿素酶血试验也是一种可用于治疗前后活动性H pylori感染鉴别的可信的检测方法[51-52】。由于非内镜检查 尿素酶试验依赖于对H pylori产生的强尿素酶活性的检 测，故可降低细菌密度或尿素酶活性的药物(包括含铋 化合物、抗生素~1]PPIs)的使用会导致该试验的灵敏度减 低。最近推荐，在实施UBT前，要停止服用铋和抗生素 至少28 d，停用PPI 7-14 d【 0 l5 。对于H，RAs是否影响 UBT灵敏度的问题仍存在争议[54-56】，尽管很多实验室建 议在进行uBT之前24-48 h停止使用该类药物。抗酸药物 对UBT的精确度没有影响【 。除此之外，影响uBT临床 实践接受程度的其他因素还包括：进行该项试验需要一 定的硬件设施，要求患者接受该试验所需的额外门诊随 访，以及费用问题。最近发现，采用低剂量 c标记进行 UBT时，可获得极佳的性能特征f5 。 3．2．3 粪便抗原试验 粪便抗原试验(FAT)是通过利用 多克隆抗H．pylori抗体的酶免疫分析法来鉴别粪便中 是否存在H pylori抗原的。最近对一项利用单克隆抗H． pylori抗体的粪便检测进行了评估[59-60】。因上述二者的 检测目标皆为患者所感染的细菌抗原，故可被用于对感 染病菌的检测，并作为监测治疗效果的一种手段。最近 进行的一项研究对FAT~EH．pylon感染根除治疗前后的 性能特征进行了系统评价(表3) 。评估结果表明，在治 疗前进行的多克隆试验表现出极佳的灵敏度、特异性、 PPV~IINPV，但在治疗后其灵敏度~I]PPV不如治疗前； 而单克隆试验在治疗前后所显示出的灵敏度、特异性、 PPV~IINPV均>90％。该评估报告没有对多克隆和单克 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 ·28l· PPV：l5日性 预测值 ；NPV：阴性 预测 值 。 隆试验精确度之间存在的差异给予明确的解释，可能是 因为在制备多克隆分析所需的抗体时，需要给兔子腹腔 内注射H pylori抗原之故[5 。美国FDA已批准使用FAT， 欧洲在Maastricht 2-2000 Consensus Report中将FAT列 为检测H．pylori治愈情况的尿素呼吸试验之外的另一个 可选择方法[ ”。最近有研究表明，FAT可能在治疗后14 d 证实H．pylori的根除效果时有用[62-63]。然而，有证据表 明，应该在H．pylori感染治疗后4周、或许8-12周时再进 行FAT[ 。对于那些接受H．pylori感染预备调查的可能 性较低的人群而言，FAT的精确度较血清学试验更好， 而且费用只是略有增加[ 引。与UBT~N似，近期使用含铋 化合物、抗生素~DPPIs会对FAT的灵敏度产生影响[65_ 。 最近的研究结果还显示，在患有出血陛PUD的情形下， FAT的特异性会降低，故此时不应将其独自作为诊断试 验[67。 。虽然FAT易于执行和操作，但仍有一些因素妨碍 其广泛应用，包括粪便处理和储存过程带来的不快和有 限的可用性。可在诊所内进行的粪便试验正在研发之中， 只是还没有经过临床试验验证，其有可能改善现行粪便 试验所具有的临床局限性[ 。根据现有资料推断，FAT 可在抗生素治疗前与UBT互换用于H．pylori的鉴别。多 克隆FATJ~]于治疗后的H．pylori检测还没有获得比uBT 更充分的证实。与多克隆FAT相比，单克隆FAT在验证H pflori根除与否时表现得更加可靠。 [1] 参 考 文 献 Everhart J E．Recent developments in the epidemiology of Helicobacter pylori[J]．Gastroenterol Clin N Am，2000， 29：559 Peterson W L，Fendrick A M ，Cave D R，et a1．Helico— bacter pylori—related disease：guidelines for testing and treatment[J]．Arch Intern Med，2000，160：1285 Howden C W_Hunt R H．Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection[J]．Am J Gastroenterol， 1998，93：2330 Paptheodoridis G V Sougioultzis S，Archimandritis A J．Effects of Helicobacter pylori and nonsteroidal anti— inflammatory drugs on peptic ulcer disease：a systematic review[J]．Clin Gastroenterol 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