miRNA与胰腺癌的早期诊断

中华胰腺病杂志2010年 6月第 10卷第 3期 Chin J Pancreatol，June 2010，Vo1．10，No．3 阐明。随着广大研究者们问合作的加强，未来针对在治 疗的基础上添加具有应用前景的靶 向治疗的试验会很 快涌现。新辅助疗法带来的重新分期和降期，增加了胰腺癌 的可切除率。术中放疗经验的积累，将可能减少局部的复 发，提高术后生存率，甚至是 5年生存率。探讨规范不 同分 期胰腺癌的综合治疗方案，可能会提高胰腺癌的总体生存 率。相信随着人们对胰腺癌认识的不断深入和治疗水平的 不断提高，胰腺癌的治疗必将展现更为乐观的前景。 参 考 文 献 [1] Friess H，Kleeff J，Fischer L，et a1．Surgical standard therapy,for cancer of the pancreas．Chirurg，2003，74：183—190． [2] Hailer DG．New perspectives in the management of pancreas cancer．Semin Oncol，2003，30(4 Suppl 1 1)：3-10． [3] Launois B，Huguier M．Evidence based surgery of cancer of head of pancreas．Bull Acad Natl Med，2004，188：743-752． [4] Capussotti L，Massucco P，Ribero D，et a1．Extended lymphadenec tomy and vein resection pancreatic head cancer：outcomes and implications for therapy．Arch Surg，2003，138：1316-1322． [5] Wu TC，Shao YF，Shan Y，et a1．Surgical effect ofmalignanttumor of body and tail of the pancreas：compare with pancreatic head cancer．Zhonghua Wai Ke Za Zhi，2007，45：30-33 [6] Lepadat G，Croitoru A，lonita 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Pasha／DGCR8 加工成为大约 70～100个核苷 酸发夹结构的 pre—miRNA。Pre miRNA通过依赖 RanGTP／ Exportin 5转运机制从细胞核转运到细胞质 J，被 RNA聚合 酶m DICER加工后 形成两 条 RNA链，一 条组装 到含 有 argonaute的沉默复合体内(RISC)，形成成熟 miRNA，而另一 条链降解 。 miRNA与靶 RNA以碱基对相互作用的方式调节基因的 转录后表达，其作用机制仍然有争议，但是抑制翻译和降解 mRNA这两种方式比较明确 ，其中对 mRNA的降解与 RNA 干扰途径比较相似。在动物体内，miRNA常以不完全配对的 方式作用于靶 mRNA，这些作用位点多位于3端的非翻译区 (3 一UTRs)。如果 miRNA和靶 mRNA3 一UTRs不完全互补配 对，则通过翻译抑制靶 mRNA的表达，如线虫中的1ef一7与靶 mRNA3 一UTRs不完全 配对结 合后抑 制基 因的翻 译。当 miRNA与靶基因完全互补结合时，直接降解 mRNA，如果蝇 和HeLa细胞中 let一7直接介导 RISC分裂切割靶 mRNA 。 最近研究提出，另外一种去腺苷酸化机制也参与了 miRNA 的基因调控，这种调控与 3 腺苷酸尾的清除有关 ，且该过程 不可逆转 。已经公布的 miRNA数据库记载了695种人类 的miRNA ，估计人体内miRNA总数将会在 1000到 l万种 之间。一种 miRNA可以调控几种不同基 因的表达，几种 miRNA可以联合调控一种 RNA的表达，这样形成了一个庞 大的网络调节人体内各种生理活动，因此对 miRNA的研究 具有重要的意义。 二、miRNA的研究 研究 miRNA可以通过组织特异性克隆、生物学信息法 和 RT—PCR法；进行 miRNA靶基因筛选 的方法有 miRU法 、 Microlnspector法及 miRNA—miRNA复合物分析法。目前 日益 发展的微阵列技术在筛选 miRNA基因方面显示了极大的潜 力。最近，Driskell等人 建立 了表 面增强拉 曼光谱 法 (surfaee—enhanced Raman spectroscopy，SERS)用于miRNA检 测和分类。实时定量 PCR是定量检测循环miRNA最常用的 有效方法 。 三、miRNA与肿瘤 1．miRNA作为抑癌基因：在正常基因调控过程中，如复 制、转录、翻译中任何一个步骤出现问题，都可能使正常细胞 发生癌变。最早 Calin等 证实 了 miRNA与肿瘤相关。 miR一15a和 miR一16—1在将近 65％的慢性淋巴性 白血病的病 例中表达完全缺失。而 miR一15a和 miR一16—1的缺失可导致 bcl-2的过表达，使受损细胞不能发生凋亡 ，进而导致肿瘤的 形成。在肺癌、结肠癌等的研究中发现，let一7负调控原癌基 因Ras／let-60的表达 ，但不影响 ras的 RNA水平，说明 let-7是通过抑制 mRNA的翻译发挥作用 ，但不影响其转录作 用。最 近研究 发 现，let一7的 另一靶 癌基 因——HMGA2。 HMGA2作为一种原癌基因在良性和恶性间充质肿瘤等多肿 瘤的形成中发挥作用 ，而 let-7可以负调控其表达。另有 研究 显示，miR一21通过 直接下调抑 癌基 因 tropomyosin 1 (TPM1)而发挥作用 ” 。 2．miRNA作为癌基因：Burk等 发现，与肿瘤恶性程度 及转移有关的 ZEB1可以直接抑制 miR一200家族成员 miR一 141和 miR一200c的转录，这些 miRNA又可以负调节转化生 长因子 B2和 ZEB1。ZEB1与这些 miRNA形成了一个负反 馈环路来调节上皮细胞的分化和肿瘤细胞的侵袭。miR一17 基因簇，包括 miR17—5p、miR一17—3p、miR一18、miR一19a、miR· 19bl、miR一20和miR-92，在淋巴瘤中表达上调，说明其发挥 癌基因的作用。Volinia等⋯ 用芯片分析了6种实体瘤(肺 癌、乳腺癌、结肠癌 、胃癌、前列腺癌、胰管癌)的 miRNA表达 谱，发现 miR-21均显著过表达，提示其在肿瘤形成过程 中起 广泛的致癌作用。 3．miRNA与人类肿瘤：文献报道的其他与癌症相关的 miRNA有 let一7、miR一17-92簇、miR一196a与肺癌，miR一34a与 前列腺癌，miR一18、miR-223、miR-224与肝细胞癌，miR一125b、 miR一145、miR一21、miR一155与乳腺癌，miR一143、miR一145与结 直肠癌等。 四、miRNA表达谱在胰腺癌发生过程中的作用 1．特异性胰腺癌 miRNA：Roldo等 的研究结果显示， miR一103与 miR一107的表达联合 miR一155的表达缺失可以用 来区分胰腺癌和正常组织；一组含有 10个 miRNAs亚型的组 合可以用来区分胰腺 内分泌肿瘤和胰腺腺 泡细胞肿瘤。 Bloomston等 的研究发现，miR一21、miR一221、miR一222、miR一 181a、miR一181b、miR一181d、miR 155在肿瘤样本中过表达，其 中 miR一221最为显著。Szaffanska等 研究发现 ，miR-216 和 miR一217的表达联合 miR一133a的表达缺失可以用来鉴定 胰腺组织。应用定量 RT—PCR技术检测，只有 miR一217和 miR一196a在正常胰腺、慢性胰腺炎和肿瘤组织间差别显著。 Lee等 采用实时 PCR定量分析胰腺癌标本、胰腺 良性肿 瘤、慢性胰腺炎、正常胰腺组织和9种胰腺癌细胞株的 200 种前体 miRNA表达和分布情况，结果发现 miRNA的表达谱 有明显的不同，其中包括 miR 155、miR一21、miR一221、miR-222 等；原位 PCR进一步显示前三位表达的 miR一221、miR一376a、 miR一301定位于肿瘤细胞 ，而不在基质或正常腺管。Zhang 等 研究了96种 miRNA亚型在胰腺癌组织及细胞系中的 表达，结果发现 8种 miRNAs(miR一196a、miR一190、miR一186、 miR一221、miR一222、miR-200b、miR一15b、andmiR-95)有显著地 过表达。 2．非特异性胰腺癌 miRNA：Dillhoff等 比较胰腺癌及 癌旁组织、慢性胰腺炎、正常胰腺组织中 miR一21的表达水 平，证实miR一21在胰腺癌组织中的表达显著上凋，癌旁组织 没有 miR一21的过表达，但 miR一21在肺癌 、胃癌、乳腺癌、大 肠癌、前列腺癌甚至胰腺的神经内分泌肿瘤都有过表达。 miR一375在小鼠的胰岛细胞中特异性地表达，其在肿瘤组织 比正常组织表达水平稍高，但不能区分胰岛素瘤和胰腺的非 功能性肿瘤 。 3．其他与胰腺癌相关的 miRNA：miR一21和 miR一196a一2 中华胰腺病杂志2010年 6月第 l0卷第 3期 Chin J Pancreatol，June 2010，Vo1．10，No．3 与胰腺癌的预后有关。如没有淋巴结转移 ，弱表达 miR一21 患者平均生存期 与强表达 miRNA患者平均生存期有差异 (27．7个月对 15．2个月，P=0．037) 。高表达 miR一196a一2 与低表达 miR一196a一2患者的生存期也有显著差异 (平均生 存期 l4．3个月、95％CI 12．4～16．2对平均生存期 26．5个 月 、95％C1 23．4～29．6，P=0．009) ]。 在胰腺癌基因方面，miR一155通过负调控 TP53INP1而发 挥癌基因的作用 ，p53基因可以抑制 miR一221的表达。此 外，某些 miRNA与胰腺癌的功能及转移有关，如 miR-204的 过表达与胰岛素的分泌有关；miR一21的过表达与高 ki67的 增殖指数和出现肝转移有关 。 至今研究证实的胰腺癌、胰腺 良性肿瘤、慢性胰腺炎、正 常胰腺组织问 miRNA表达谱的差异只是具体的 miRNA亚 型不同，某种 miRNA表达上调或下调也有些出入。这些结 果说明了 miRNA表达的改变与胰腺的内分泌功能、胰腺肿 瘤的发生及恶变有一定联系，但如果想作为胰腺癌肿瘤标记 物应用于临床 ，还需要进行进一步研究。 五、血清 miRNA与胰腺癌的早期诊断 血清 miRNA具有良好的抗 RNase降解能力，在煮沸 、高 或低pH值、长时间储存、冻融循环等条件下保持稳定，以完 整的形式存在。因此，采用常规 RNA提取方法就可以获得 满足实验要求的 miRNA。应用半定量 RT—PCR的方法可以 在正常人 的血清和血浆中检测 到 let-7a、miR一192、miR一21、 miR-25、miR451和 miR一221，并且男性和女性血清 miRNA谱 没有差异，两份无关的样本的 miRNA是接近的 。正常人 血清和血细胞 miRNA谱无差异，但肺癌患者的血清和血细 胞 miRNA谱有显著差异(血清和血细胞 中共存 57种，73种 只存在于血清中) 。提示可通过 比较患者血清和血细胞 miRNA的谱 的差异来提高诊断肿瘤 的特异性和敏感性。 miRNA分子同已知的循环核酸(DNA和 RNA)一样，广泛存 在于正常人和不同患者的血清和血浆中，并且随着生理状 况、疾病的种类和病程的不同，miRNA分子在血清中存在的 种类和数量将发生变化。 以往研究证实，肿瘤会使血清中 miRNA谱发生变化。 最初 Lawrie等 发现，在弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者的血 清中有较高水平 的 miR-21，且与肿瘤复发及患者生存期有 关。miR一141做为前列腺癌的标志物有高度的敏感性和良好 的特异性。Mitchell等 将人前列腺癌 细胞株移植到小鼠 制作出异种移植模型，小鼠血清中 miR一141也显著地过表 达。Chen等 报道，肺癌、结直肠癌及糖尿病患者血清中均 有特殊的 miRNA表达谱。如在正常血清中检测不到的 63 种 miRNAs在肺癌患者血清中可以检测到；在肿瘤形成中起 重要作用的 miR一25和miR一223在肺癌患者的血清中呈高表 达；结直肠癌与肺癌患者血清中一些肿瘤相关 miRNA谱是 相同的，提示肿瘤 患者血 清中存 在一些 共同的肿瘤相关 miRNA谱。肿瘤导致的血清 miRNAs水平的变化，还不清楚 是肿瘤细胞坏死或脱落进入周 围循环后释放 miRNAs，还是 肿瘤细胞直接释放 miRNAs进入周围循环。因此，还需更加 努力深入地研究。 参 考 文 献 Lee RC，Feinbaum RL，Ambros V．The C．elegans heterochronic gene lin4 encodessmaU RNAs with antisense complementarity to lin一14．Cell，1993．75：843，854 Lee Y，Kim M ，Han J，et a1．MicroRNA genes are transcribed by RNA polymeraseⅡ．EMBO J．2004．23：40514060． Lee Y，Ahn C．Han J．et a1．The nuclear RNaseⅢ Drosha initiates micmRNA processing．Nature，2003，425：4l5419． Joshua—Tor L．The Argonautes．Cold Spring Harb Symp Quant Biol，2006，71：67-72． Lund E，Gtittinger S，Calado A，et a1．Nuclear expo~ of nfieroRNA precursors．Science，2Oo4，303：95-98． Morita S，Horii T，Kimure 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CP胰管结石的患者，体外震 波碎石术联合内镜下取石后，对其中伴有胰管狭窄的 24例 患者留置一年的胰管支架，支架3个月更换一次，认为应用 胰管支架可以明显减少 cP症状和胰管结石的复发。Yang 等 报道4例胰管结石患者，每个患者的结石数量均大于3 个，结石直径均 >10 mm，<20 mln，结石位于胰腺的头、颈和 体，均伴有主胰管的狭窄，经气囊和 Dormia网篮无法取出结 石，因此置人一种改良的未覆膜自膨胀金属支架扩张狭窄的 胰管4～7 d，然后取出支架，再次行气囊和 Dormia网篮取 石，由于狭窄的胰管经过有效地扩张，该组患者均取石成功， =- 纠