膀胱癌现代诊断与治疗相关的几个问题

膀胱癌现代诊断与治疗有关的几个问 天津市泌尿外科研究所．天津医科大学g--医．院 韩瑞发 一、膀胱癌的流行病学与生物学特性 膀胱癌发病率在所有肿瘤排第1l位，在泌尿系统肿瘤中占篇一位。男女肿 瘤的患病比例4．7：1．3，如果把膀胱癌的患病范围界定为确渗至存活5年的区削， 则全世界估计有781000例膀胱癌病人需要医治。 (一)膀胱癌流行病学的一些特点 1、地区差异：男性膀胱癌最高发地区在意犬利为30．3．34／100000人，美国， 西班牙约为，中国(北京、上海)为7．3和6．44／100000人。 2、种族差异：美困黑人和白人相比发病率是1：1．5～2，白人72％在诊断时 局限性病变，黑人为50％。亚洲人与吸烟和职业暴鼯关系显著。 3、年龄差异：30岁男性以前的发病率不到1／100000人，60岁以后，男性 患病率升高到107．9／100000，女性25．6／100000。 4、性别差异：男性膀胱癌的发病率是女性的2～5倍，男女患病的危险比率 为5．95：1(吸烟、职业、解剖学或激素因素)。 5、化学致痛闪豢：如2．苯胺、联苯胺、4一氨基联苯胺等苯胺染料癌。 6、吸烟与膀胱癌的关系：吸烟相对危险性2-10之问，烤烟类型如黑色烤 烟危险性最大，卷烟相对较小，前者的危险性比后者高40％。吸雪茄是吸香烟 者的2倍。香烟中的芳香胺，特别是4一氨基联苯胺和氨基甲苯或吸烟对膀胱癌 D170和p53基因突变，与膀胱癌的发生，发展有关。 (二)膀胱癌的生物学特性 1、膀胱癌75，85％是浅表性的。 2、高危浅表性膀胱癌占95％，低危浅表性膀胱癌占5％。 3、高危浅表性膀胱癌术后若不给予任何治疗近期复发率为60—90％，远期 几乎100％。 4、膀胱癌65—75％的病例MDR一1．PGPl70表达阳性，对多种抗癌剂耐药。 二、膀胱肿瘤的现代诊断 (一)经尿道超声断层对膀胱肿瘤浸润深度的分期判断标准 病理分期 超声断层分明判断标准 A肿瘤基底未超过粘膜下层 Bl肿瘤基底局限于浅肌层 B2肿瘤浸润未超过肌层全层 C肿瘤浸润膀胱全层或膀胱外脂肪 D肿瘤转移局限于盆腔脏器 肿瘤有一个窄蒂，基底局限于粘膜及粘膜下 层，肌层完整 肿瘤基底部肌层表层不规则，呈锯齿状改变 肿瘤基底部肌层全层缺损或断裂 肿瘤基底部膀胱壁完全断裂或消失 肿瘤侵及前列腺或精囊 (二)5-ALA-PDD在膀胱癌诊断中的应用 5一ALA(5-Aminolevulinicacid)，即5．氨基乙酰丙酸。5一ALA的代谢产物为 卟啉IX(PPIX)。5．ALA灌注膀胱后，肿瘤组织内的5．ALA含量比正常膀胱粘 膜高17～20倍。在肿瘤细胞内转化成PPIX、PPIX是一种光敏性物质，它可以 吸收波长400nm的蓝紫色光，通过能量激发后，转化成波长635nm的红色荧光。 在蓝紫色光的照射下，肿瘤组织可呈现出红色荧光，而未吸收5-ALA的『F常膀 胱粘膜在蓝紫光的照射下仍然呈蓝紫色。 (三)5-ALA-PDD在浅表膀胱肿瘤诊断和治疗中的应用价值 1、提高浅表膀胱肿瘤诊断的敏感性 (1)敏感率在87～97％，普通膀胱镜诊断浅表膀胱肿瘤的敏感率只有 47～70％。 (2)对原位癌和非典型增生的诊断阳性率达到100％，普通膀胱镜只有 23％。 (3)对两种的对比发现，30％的患者在普通膀胱镜检查中被遗漏的病 变，而通过5_ALA．PDD的检查被发现。 2、提高TURBt手术的肿瘤切除率 (1)5-ALA—PDD进行TURBt的患者中，67．3％达到了肿瘤完全切除的要 求普通膀胱镜手术的患者保有46．9％达到肿瘤完全切除的。 (2)使用5一ALA．PDD的TURBt手术其肿瘤残留率只有ll％，而对照组肿 瘤残留率为38～63％。 (3)术后复发率：使用5-ALA—PDD以前，复发率为1．52次／年，而使用了 的高敏感性和较高的阴性预告值。 (四)脱落细胞学检查在膀胱肿瘤诊断中的价值 1、吖啶橙染色与尿液肿瘤细胞特征 膀胱肿瘤细胞分裂活跃，DNA和RNA含量丰富，采用吖啶橙染色，荧光 显微镜下可观察到胞浆含量少，染色呈橘红或火焰红色，细胞核明显增大，形 态不一的尿液脱落肿瘤细胞。 2、尿脱落细胞在膀胱痛诊断中的价值 (1)敏感性： 常规病理细胞学检查的阳性发现率20％一30％。吖啶橙荧光显微镜尿脱落细 胞具有更高的敏感性。临床总的阳性诊断率达86．7％，假阳性率为15％。用于 膀胱癌的早期诊断，术后评价和随访研究。 (2)阳性检出率与肿瘤分级关系： 高分级，低分化肿瘤的阳性检出率高，反之，阳性检出率低，移行细胞痛I 级为78．1％，1I级为86．6％，⋯级为92．3％。区l癌细胞分化越好，细胞问粘附力 越强，不宜脱落，浸涧与转移_i物行为的能力低，反之亦然。 (3)尿脱落细胞学检查需注意的问题： ①长期膀胱刺激症状和血尿病人，当细菌学培养阳性时，应作尿脱落细胞 学检查和膀胱黏膜随机活检。 ②一旦尿脱落细胞学检查持续阳性，即使膀胱镜检查未见肿瘤，也应做多 点组织活检。 ③当膀胱肿瘤手术治疗后，尿脱落细胞学检查在术后持续阳性，应考虑有 原位癌，残留肿瘤或』二尿路肿瘤存在的可能性。 (4)假阳性的可能因素： ①膀胱肿瘤放疗、化疗和慢性炎症刺激。 ②尿路上皮增生或核异质细胞。 ③机械性损伤(如导尿)或异物造成细胞脱落。 三、BOG灌汪治疗浅表性膀胱癌的研究与实践 在预防肿瘤复发，治疗残存肿瘤与原位癌，控制肿瘤进展和延长膀胱癌患 者全膀胱切除时问方面，已取得令人瞩目的临床效果。膀胱内灌注的BCG已成 为预防肿瘤复发与治疗术后残存肿瘤和原位癌的一线药物和首选方法。 (一)BCG灌汪的抗肿瘤作用机制 80 1、FN介导的BCG粘附效应： (1)BCG有FN高亲和力受体。 (2)FN分子量为440KD的糖蛋白，广泛分布于膀胱黏膜，基底膜，结缔 组织及肿瘤细胞外基质。 (3)FN的表达增强了BCG的粘附率。 (4)BCG与肿瘤细胞FN结合促进了Ⅱ-5B-1的表达与活性。 (5)TGF．[31表达升高可增强肿瘤细胞FN表达，促进FN—KB转录和IL一6 的表达。 (6)BCG一卧一121jB。一NF—KB—IL一6的链锁式反应是雕介导BCG粘附的 主要机制。 (7)抗FN单克隆抗体，胰蛋白酶预处理后13CG的黏附性消失。 (8)外源性、自泌性刚升高减少了BCG的粘附率。 2、BCG介导的非免疫学作用 (1)BCG灌注后NO的水平增加了30倍。 (2)NO具有直接的细胞毒作用。 (3)NO通过抑制DNA合成，改变肿瘤细胞内的环境干扰了细胞的能量代谢， 促进肿瘤细胞的凋亡是BCG介导的NO抗肿瘤作用的非免疫学机制。 (4)BCG菌苗的直接细胞毒作用。 3、细胞介质的局部免疫效应 (1)BCG灌注后增强黏膜上皮与肿瘤细胞HLA。II抗原的表达，提高肿瘤 细胞对免疫细胞的易感性。 (2)产生IL一12细胞因子，启动了细胞网络效应。 (3)Fas—Fas—L介导的肿瘤细胞凋亡：BCG与肿瘤细胞直接粘附；T、M 申细胞浸润、释放IFN细胞因子促进肿瘤细胞及细胞毒T细胞表达Fas及Fas 配体(Fas．L)，诱发肿瘤细胞凋亡。 (4)BCG灌注前后，T细胞、T4细胞、B细胞、NK细胞和M巾的密度 与灌注前相比明显增加NK细胞杀伤肿瘤细胞的活性增强，IL一2、IL一12、IFN— v，TNF水平增加，表明BCG灌注对全身免疫系统的功能有重要的调节作用。 (二)BCG灌注的抗肿瘤效果 1、 BCG治疗原位癌的完全反应率为72％一94％。 2、BCG灌注预防肿瘤复发5年病人无瘤生存率是75％，噻替派为38％，丝裂 菌素是54％。 3、阻止肿瘤进展，延长了全膀胱切除时间，提高了病人的生活质量。 (三)浅表性膀胱肿瘤的术后随访策略 “ 单发肿瘤3～4个 二黑 多发肿瘤3～4个 放弃腊胱镜检A 复奄 2、依据肿瘤的分级制订随访策略 Cl／G!术后3～4 个月复夼 瘤发生每年复查 3，仍无肿瘤发生 膀胱镜检查 G3复发局部切除 复布丁2～4周厂—● 无肿瘤， 月×2，l： 5，无肿瘤 切除