老年单纯收缩期高血压的发病机制及其优化治疗[1]

136 老年单纯收缩期高血压的发病机制及其优化治疗 Pathogenesisandoptimaltreatmentofisolatedsystolichypertension 雷建国，邹文淑，王剑峰，李云 LEIJian·guo，ZOUWen-shu，WANGJian—feng，LIYun (成都市老年病医院心内科，四川成都611130) 【摘要】 老年高血压2／3为单纯收缩期高血压(isolatedsystolichypertension，ISH)，ISH与各种原因所致死亡，尤其是心 血管疾病所致死亡直接相关。利尿剂和长效钙离子拮抗剂(calciumchannelblocker，CCB)是一线治疗用药，但CCB有面部潮 红、心动过速、水肿、加重心力衰竭等副作用，部分患者不能耐受，而血管紧张素受体拮抗剂(angiotensionreceptorblocker， ARB)联合利尿剂治疗ISH不仅能减少血容量，降低外周血管阻力，还能改善大动脉弹性，降低大动脉僵硬度，减少脉压差。 文中对ISH的发病机制及传统与优化治疗进行了探讨。 【关键词】 老年；单纯收缩期高血压；血管紧张素受体拮抗剂；利尿剂 【中图分类号】R544．1’ 【文献标识码】B 【文章编号】1672-6170(2011)01-0136-03 老年高血压2／3为单纯收缩期高血压(isolated systolichypertension，ISH)。ISH是指收缩压≥140 mmHg且舒张压<90mmHg。ISH与所有原因导致 死亡，尤其是心血管疾病所致死亡直接相关⋯。故 收缩压是重要的脑血管病和冠心病危险的预测因 子，老年收缩压随年龄的增长而上升，而舒张压在 60岁后则缓慢下降，脉压增大。EWPHE、Syst—Eur、 Syst—China3个单纯收缩期高血J匿临床试验旧柚1 明60岁以上老年A基线脉压与总死亡、心血管死 亡、脑卒中死亡呈正相关，而降压治疗可使脑卒中事 件下降33％，冠心病事件下降23％。如何优化治疗 老年ISH，值得我们进一步探索。 1 ISH发病机制po 1．1 内皮作用 在需要血液透析的终末期肾病的 老年患者中常可以看到ISH。这些患者血流剪应力 和管壁应力的增加导致管壁结构的重塑，并引起与 血压无关的血管弹性的减低。通过观察前臂血管对 乙酰胆碱的反应及一氧化氮(NO)合成酶抑制因子 的作用，发现内皮功能减弱了。另外，血液中存在与 NO生成和(或)释放有关的特定抑制因子，内皮功 能的丧失与颈动脉肥厚有关。NO可能通过两条途 径引发动脉的异常：03NO是能够增加动脉直径和弹 性的血管活性因子，它的缺乏导致动脉硬度的增加； ②NO抗增殖作用的缺乏可能解释平滑肌细胞表型 的改变，以及由此导致血管扩张和动脉收缩性的改 变。我们认为：①ISH患者内皮功能因年龄和高血 压而改变，主要包括NO合成和释放的抑制；②在短 期和长期情况下，产生NO物质，如硝酸盐或其衍生 物，能够增加动脉的顺应性和延展性，降低收缩压 (SBP)的同时不减低舒张压(DSP)。这一血流动力 学模式可见于老年人；③在非老年高血压患者中。前 臂血管对乙酰胆碱反应的减弱和颈动脉壁厚度的增 加之间存在负相关关系。 1．2环境因素钠敏感性的增高在老年ISH患者 和自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat， SHR)中常见。在这些SHR中，高钠摄人与大动脉 [6]AbadaHT，LarchezC，DanudB，eta1．MDCTofthecoronaryafter- ies：feasibilityoflow—doesCTwithECG．pulsedtubecurrentmMula- tiontoreduceradiationdoes[J]．AJRmJRoentgeno，2006，J186(6 Suppl2)：$387．390． [7]EinsteinAJ,·HenzlovaMJ，RajagopalanS．Estimatingriskofcancer associatedwithradiationexposurefrom64．slicecomputedtomo- graphycoronaryangiography[J]．JAMA2007，298：317-323． [8]JavierL，JoaquimP，PilarGP，etaLLowdoeshishresolutionCTof thechestinchildrenandadults：does。cooperation。artifactinci． dence，andimagequality[J]．AJR，2000，175：985-992． [9]孟俊非，范森．重视CT检查中的辐射剂量[J]．中华放射学杂 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量应用，这样不仅具有与大剂量相同的降压效果，而 且安全、有效，无明显代谢性反应旧J。主要缺点是可 激活肾素一血管紧张素(RAS)系统。 2．2．2钙离子拮抗剂(calciumchannelblocker， CCB)STONE、syst—EUR¨J、HOT及syst．China【41等 试验结果表明，老年ISH患者长期CCB治疗能明显 降低心脑血管并发症的发病率和死亡率。CCB治疗 ISH已是公认的金。CCB的突出特点是降压过 程不减少心、脑、肾重要器官的血流量，对血糖、血脂 等无不良影响。基础研究已证实，长效CCB具有改 善内皮功能，抗动脉粥样硬化的作用¨0|。我国高血 压指南也把老年高血压、ISH作为二氢吡啶CCB的 适应证【5J。因为老年单纯收缩期高血压发病机制主 要是大动脉顺应性降低，改善大动脉的顺应性就可 以降低收缩压¨“。 2．2．3B一受体阻滞剂大量的I临床研究证实，p一受 体阻滞剂能有效降低老年高血压患者血压，显著降 低卒中等心脑血管事件的发病率和病死率。但由于 其潜在的负性变时、变力作用，可导致心动过缓、房 室传导阻滞、抑制心肌收缩等，一定程度限制了其广 泛的应用。尤其是随着年龄的增长，人体内B一受体 数目减少，从而对B一受体阻滞剂的敏感性降低，故 对老年ISH的疗效远不如年轻高血压患者，但对患 有心绞痛、心肌梗死的老年ISH患者十分有利，特别 137 是对心梗后降低致死性再梗、心源性猝死，B．受体阻 滞剂有独特的作用，长期应用时，应避免突然停药， 以防血压反跳。 2．2．4血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensincon— vertingenzymeinhibitor，ACEI)ACEI特别适用于 合并心力衰竭、糖尿病、糖尿病肾病、心肌梗死后左 室重构及慢性。肾功能不全的老年ISH患者，能保护 和逆转靶器官损害，其逆转左心室肥厚的作用最强。 临床研究表明，ACEI与利尿剂联合应用，可显著增 加其降压效果。 2．2．5血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptor bcocker，ARB)LIFE—ISH、RENAAL、ELITE、ON- TARGET等临床试验表明，ARB替米沙坦是一种新 型的降压药物，其降压效果确切、平稳、持久，能有效 安全降低晨峰危险，有效延缓肾脏疾病的进展，提供 长期肾脏保护，也是唯一生理剂量下部分PPARY激 动剂。ARB可以减少新发糖尿病，降低心血管病死 亡率。具有独特的强效降压作用，耐受性好、作用时 间长和降压平稳的特点，其逆转左室肥厚和舒张功 能的作用与ACEI类似。 2．2．6Ot一受体阻滞剂 Ot-受体阻滞剂具有增加高 密度脂蛋白，改善脂质代谢的作用，对糖代谢无影 响，故适用于血脂异常和糖代谢异常的患者。但由 于其会出现严重的体位性低血压、心悸、眩晕及晕厥 等，故不适于治疗老年ISH。 3老年ISH的优化治疗 老年ISH的优化治疗策略旨在提高降压达标 率，减少不良反应和提高服药依从性，使患者获得降 压治疗的最大益处，联合治疗成为高血压治疗模式 中最重要的组成部分¨2‘。联合治疗的很多，主 要有以下几种： 3．1 CCB与ACEI联合ASCOT—ABLP研究提供 了较好的试验证据：ASCOT共人组了19257例高血 压患者，平均年龄63岁，收缩压为164mmHg，随机 分为CCB+ACEI联合治疗组及B一受体阻滞剂+利 尿剂的联合治疗组，随访6年。结果显示，CCB(氨 氯地平)+ACEI(培哚普利)组与B一受体阻滞剂(阿 替洛尔)+利尿剂(苄氟噻嗪)组相比全程血压多降 低了2．7／1．9mmHg。在这种血压轻微下降的基础 上，原设定的一级终点事件(非致死性心梗和致死性 冠心病)在CCB+ACEI组比B一受体阻滞剂+利尿 剂组降低了10％(HR0．90，95％的可信区间为0．79 —1．02，P=0．105)。二级终点事件的降低在CCB +ACEI组优于B受体阻滞剂+利尿剂组，表现为全 万方数据 138 部冠脉事件降低13％、致死及非致死性卒中下降 23％、全部心血管事件降低23％、全因死亡下降 1l％、心血管病死亡降低24％、致死及非致死性心 力衰竭下降16％。上述事件的下降与B．受体阻滞 剂+利尿剂的95％可信区间0．81～1．19，P=0．83) 以外，在不稳定心绞痛、外周血管病、新发糖尿病、新 发肾脏损害等指标与对照组相比其相对风险分别降 低32％、53％、30％及15％，差异有统计学意义。 AsCOT—ABLP的优秀试验结果将可能对高血压治 疗的指南和实践产生重要影响，由此2005年ESC会 议上，欧洲的罩要专家评价ASCOT试验是具有里程 碑意义的重大临床研究。 3．2 CCB与利尿剂联合FEVER及VALUE研究 同样证实其对收缩期高血压治疗的益处。在FE- VER研究中共入组r10426例高血压患者，其中 4840例接受CCB+利尿剂联合治疗，另一组分配进 入利尿剂组。结果显示，CCB+利尿剂联合治疗组 血压比对照组多降低4／2mmHg，临床1级终点及2 级终点明显减少。李春霞等应用¨纠氨氯地平和氢 氯噻嗪与倍他乐克和氯沙坦联合治疗老年单纯收缩 期高血压的疗效观察得出结论：不同类型的降压药 物小剂量联合应用，既可以提高降压疗效，避免心脑 血管事件的发生，又可以减少不良反应，是治疗老年 ISH最合理的用药。由此町见，无论是单独用‘CCB， 还是CCB联合HCTZ治疗老年ISH，疗效都比较确 切。但是单用CCB会出现面部潮红、心动过速、水 肿、加重心力衰竭等副作用部分患者不能耐受。联 合利尿剂(氢氯噻嗪)能一定程度减轻水肿、心力衰 竭等副作用，但仍然存在面红、心动过速、低血钾等 症状，往往需要加用B一受体阻滞剂和补钾才能对 抗，使治疗变得复杂。那么除CCB外，还有没有对 老年收缩期高血压有确切疗效且副作用更小，患者 耐受性好的降压药呢? 3．3 CCB与B-受体阻滞剂联合HOT-CHINA研 究中入组了5005例ISH患者，其中40～59岁患者 占49％，60～79岁患者占66．6％，而>80岁患者占 11．7％。这些患者平均血压162／79mmHg，经过 CCB+B一受体阻滞剂的联合治疗使89％的患者在治 疗10周内血压达标。提示CCB对中国高血压人群 有较好的疗效，在不同方案联合的情况下均可充分 显示效果。 3．4 ARB与利尿剂联合LIFE研究及VALUE研 究证实了其治疗收缩期高血压的有效性及安全性。 替米沙坦联合氢氯噻嗪治疗老年收缩期高血压在国 外已有ATHOS试验证实在清晨、13间及24小时收 缩压方面，替米沙坦组的降压幅度显著大于氨氯地 平组；ABPM结果显示，替米沙坦组的收缩压控制率 显著高于氨氯地平组(P<0．05)。也有小样本研究 海捷亚(氯沙坦钾与氢氯噻嗪复合制剂)与左旋氨 氯地平联合氖氯噻嗪治疗老年ISH的疗效观察，结 果显示二者降老年收缩压效果显著，疗效相当¨引。 我国目前还没有大样本关于替米沙坦联合氢氯噻嗪 (HCTZ)与左旋氨氯地平联合HCTZ治疗老年收缩 期高血压进行随机对照的研究，ARB+利尿剂的联 合是否优于或者说不劣于其他联合方案，能否更好 地降低收缩压，保护靶器官，预防新发糖尿病，提高 患者的耐受性，还有待于更多的循证医学证据。 老年ISH的治疗有一定难度，多主张联合用药， 优化治疗方案。合理的联合药物治疗不仅可以提高 达标率，同时还能起到较好的靶器官保护作用。我 国目前推崇的以“CCB、RAS阻断剂、利尿剂”为“金 三角”的治疗方案中，究竟哪种方案联合为优化组 合，我们期待更多的研究结果出现。 【参考文献】 [1]JNC7．Kannel，drugsAging[J]．JAMA，2003，20：277-286． [2]AmeryA，BirkenhW，BrixkoP，eta1．Mortalityandmorbidityresults fromtheEuropeanWorkingPartyonhighbloodpressureintheelder- lytrial[J]．Lancet，1985。1：349-354． [3]StaessenJA，FagardR，ThijsL，eta1．Randomizeddouble—blindCOIn· parisonofpllaeeboandactivetreatmentforolderpatientswithisola— tedsystolichypertension[J]．Lancet，1997，350：757-764． [4]WangJG，StaessenJA，GongL，etaLChinesetrialonisolatedsystol— ichypertensionintheelderly．SystolicHypertensioninChina(Syst— China)CollaborativeGroup[J]．ArchivesofInternalMedicine。 2000，160(2)：21l-220． [5]刘力生，龚兰生，孔灵芝，等．中国高血压防治修订委员会．中 国高血压防治指南[M]．2005年修订版．北京：人民卫生出版 社。2007． [6]胡大一，马长生．心脏病学实践2004一规范化治疗[M]．北京：人 民卫生出版社，2004． [7]李勇摘译．老年人单纯收缩期高血压的可能机制[J]．中华老 年医学志，2004，23(5)：358-358． [8]翁琦璋，替米沙坦联合氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床观察 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