心肌缺血

常用的抗心肌缺血药的基本作用原理是通过减少心肌耗氧或/和增加供氧恢复心肌对氧供应需求间的平衡。 现在常用的抗心肌缺血药有硝酸酯类、β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂。以硝酸甘油为代表的硝酸酯类主要通过舒张外周静脉减少回心血量，缩小左心室容积，降低室壁张力，从而减少心肌耗氧量；同时轻度舒张冠脉，增加心肌供血；稍大剂量也能舒张外周动脉，降低血压，减轻心脏射血阻力，减少心肌耗氧量（见表1）。β受体阻滞剂主要通过减慢心率与抑制心肌收缩力，减少心肌耗氧量。钙通道阻滞剂则主要通过舒张冠脉，增加心肌供氧量，同时舒张外周血管，降低血压，减少心肌耗氧量。由表1可见3种抗心肌缺血药通过不同的作用机制恢复心肌对氧的供需平衡。 表 1 常用抗心机缺血的作用机 药物 硝酸酯类 β受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 心肌需氧因素 心率 ↑ ↓↓ ↑↓ 心收缩力 ←→ ↓↓ ←→ ↑↓ 收缩期血压 ↓ ↓↓ ↓↓ 左室容积 ↓↓ ←→ ↑ ↓↑ 心肌供氧因素 冠脉舒张 ↑ ↓←→ ↑↑ 侧支循环血流 ↑ ←→ ↓ ↑ 硬化冠脉舒张 ↑↑ ←→ ↑ 近年研制的抗心肌缺血药还有特异性减慢心率药，如阿里尼丁（Alinidine）与扎替雷定（Zatebradine）等，通过减慢心率，节约心肌耗氧，发挥抗心肌缺血作用，而不影响心肌收缩力等其他功能。另一类通过影响与改善心肌代谢药如曲美他嗪（Trimetazidine），可能通过改变缺血心肌对供能底物的利用，即增加对糖的利用，同时减少对游离脂肪酸的代谢，减少乳酸与细胞内酸中毒的产生。左旋肉毒碱（L-Camitine）则能促进丙酮酸的氧化与脂肪酸的转运代谢，减轻心肌缺血。 抗心肌缺血药 （一）硝酸酯类 硝酸酯类包括常用的硝酸甘油、硝酸异山梨酯、5－单硝酸异山梨酯与长效的戊四硝酯。 [药理作用]硝酸酯类进入血管壁后，主要在血和平滑肌细胞内的谷胱苷肽S－转移酶与巯基的参与下，被代谢释放出NO。NO激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP，cGMP激活依赖cGMP蛋白激酶，减少细胞内Ca导致血管舒张，并有抗血小板聚集、抗血栓、抗血管增厚与抗心肌肥大作用。 硝酸酯类主要通过舒张外周与内脏静脉、减少回心血量与心室容积，从而减少心肌耗氧量；兼能舒张较大的冠状动脉与直径0.1mm以上的小冠脉，增加心肌供血。较大量的硝酸酯类也舒张外周动脉，降低血压，减低心肌张力与耗氧量。硝酸酯舒张血管降低血压，反射性加快心率，增加心肌耗氧量。但是这一不利作用被降低耗氧量的优势作用抵消。 硝酸酯类药物对冠脉有以下作用：（1）扩张心外膜、心内膜冠脉及其侧支；（2）使心肌血流再分布，增加心内膜下心肌血供。硝酸酯类可能通过降低心腔内压力，引发调节小冠脉张力的自身调节机制；减少非缺血区血流和增加缺血区血流以增加心内膜下心肌血供。因冠脉痉挛所产生的心肌缺血，硝酸甘油可能通过直接扩张痉挛血管达到治疗效果。另外，大量研究表明，硝酸酯类能逆转心肌缺血患者的左室节段性收缩异常。 硝酸酯类不舒张小冠脉，不致引起冠脉“窃流”，这是它优于双嘧达莫等舒张小冠脉之处。对此种血管选择性的解释是细小的冠脉缺乏硝酸酯类转化为NO所必需的SH基因。因为心肌缺血部位的细小冠脉已经充分舒张，而双嘧达莫等舒张冠脉，只能舒张非缺血部位的细小冠脉，导致血流从缺血心肌转移到非缺血心肌，引起冠脉“窃血”。 [药代动力学]硝酸甘油脂溶性高，舌下给药经口腔粘膜吸收快，1－2分钟起效。口服经肝脏首关效应明显，故血浓度低，除非口服大量才有效并可能其血浓度。舌下与透皮给药经皮肤粘膜吸收快，且无首关效应，可达一定血浓度。硝酸异山犁酯口服生物利用度约30％，血浆半衰期30－50分钟，抗心肌缺血作用可持续8小时。吸收后经过肝脏代谢产生有效地5－单硝酸异山犁酯与小量的2－单硝酸异山犁酯，可达到较高的血浓度。口服5－单硝酸异山犁酯吸收完全，生物利用度高达100％，血浆半衰期约为5小时，抗心肌缺血作用可持续11小时。硝酸异山犁酯舌下给药吸收比硝酸甘油慢，3－4分钟起效，生物利用度达40％－60％。硝酸甘油因脂溶性高，其油膏可涂于皮肤，作透皮给药，涂后1小时起效，血浆半衰期3分钟，擦去后药效半衰期30分钟。 [不良反应]常见搏动性头痛与面部潮红，是舒张血管的结果，继续用药常可减轻或缓解，头痛如持续可用解热止痛药处理。因增高颅压与眼压，故忌用于颅内高压与青光眼病人。硝酸酯类可引起低血压，特别是与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂合用时易发生。舌下含服硝酸甘油应平卧，可以避免因回心血量剧减产生的低血压甚至晕厥。常见反射性心动过速，但偶尔可因迷走神经兴奋发生心动过缓，必要时可用阿托品处理。 硝酸酯类连续用药常产生耐药性，疗效降低，且与其他硝酸酯类有交叉耐药性。硝酸酯类耐药性发生的机制尚未完全阐明。但已知发生的条件是连续给药，硝酸甘油透皮给药使血药浓度不间断持续24小时即可产生耐药性。补充含有SH基因的物质如N－乙酰半胱氨酸可以防止并能逆转耐药性。而在体内直接释放NO的硝普钠不会产生耐药性，故认为硝酸酯类的耐药性与体内含SH的物质耗竭有关。离体实验证实，硝酸酯类在血管平滑肌细胞内代谢释放NO需要含SH基物质参与，因此连续给药可致含SH基物质耗竭。防止耐药性的简单方法是间断给药，使血药浓度有间歇。此外，ACEI类特别是含有SH的卡托普利，与硝酸酯类合用也可以阻止耐药性的产生。根据硝酸酯类的耐药性与产生超氧阴离子有关的学说，近有报道维生素C能通过清除氧自由基阻止充血性心力衰竭病人静脉注射硝酸甘油产生耐药性。 [临床应用] 1、心绞痛：硝酸甘油是最常用的舌下含用制剂。当活动中出现心绞痛时，应当取坐位含服硝酸甘油（理位易发生晕厥，卧位则增加静脉回流和心脏作功）。含下后有轻微的“烧灼样“感。若能预计在心绞痛发作前含服则更有效。硝酸异山犁酯也可舌下含服用以缓解心绞痛发作。因其二硝基需经肝脏转化为单硝基，故起效要比硝酸甘油慢些。硝酸甘油喷雾剂作用比舌下含服更快，疗效与舌下含药相似。硝酸甘油頬片由聚合物膜和药物二部分组成，每片3mg。片剂放入上唇和牙龈之间，使其粘附在粘膜表面，药物不断从药片中释放而被吸收，给药后2分钟心绞痛缓解，与含药相似，頬片3－5小时溶化，作用时间长达5－6小时。 口服硝酸酯类药物可用来预防心绞痛发作，但需足够的口服剂量，以保证“肝首过效应”后的有效血药浓度。有研究发现，口服小剂量的硝酸异山犁酯（5mg-10mg）在减少心绞痛发作频率和提高运动耐量方面，其作用与安慰剂无差别。而每4小时口服硝酸异山犁酯20mg或20mg以上或口服持续释放型硝酸甘油，则均能降低心绞痛发作频率，提高运动耐量。但是若长期口服硝酸异山犁酯每天120mg-720mg会导致血浆中药物及其代谢产物浓度增加，产生难以耐受的副作用。 2％硝酸甘油膏可用于心绞痛防治。涂布面积1.5－平方厘米，15分钟见效，作用持续4－6小时。一般敷于前臂，如需最大效果，可涂于背部。 硝酸甘油贴片也通过皮肤吸收的剂型，由25mg硝酸甘油及控制释放速度的聚合膜组成。贴于皮肤后24小时内，血中硝酸甘油浓度稳定为0.1－0.16ng/ml。贴片起效作用慢，峰效作用约1－2小时，为避免出现耐药性及疗效降低，至少每天应间歇8小时。应用硝酸甘油贴片可长期预防心肌缺血发作。 静脉滴注硝酸甘油，常用于不稳定心绞痛，是通过减轻心脏前负荷而发挥治疗作用。若后负荷过度下降则常伴随冠脉灌注压的下降，这对于不稳定心绞痛病人是有害的。通常开始滴注速度为5－10ng/min可以逐渐增加至200ng/min以心绞痛为目的。有认为5－单硝酸异山犁酯降低体循环血管阻力的作用小于其他硝酸酯类药物，该药的治疗效果更好。 异舒吉针剂是浓度为0.1％（1mg/ml）的二硝酸异山犁酯等张溶液，不含钾、酒精或丙二醇等助溶剂。静脉滴注30分钟，血浆浓度稳定，每小时静脉滴注5mg，血药浓度可达200－300mg/ml.临床上初始剂量可以1－2mg/h开始，然后根据病人需要，每隔20－30min递增2mg直到达到最佳治疗效果为止，维持剂量为2－7mg/h. 2、急性心肌梗塞：静脉应用硝酸酯类药物可缩小梗死范围，防止梗死范围扩展，降低缺血损伤所致的心电活动异常。但常出现低血压，特别是在下壁心肌梗死合并右室受累的病人，这类病人需要有足够的前负荷。急性心肌梗死时硝酸酯类药物的使用在于改善症状，主要适用于心肌梗死并发急、慢性心力衰竭或梗死后的心绞痛的治疗，其长期的临床疗效仍待进一步评价。 （二）、β受体阻滞剂 [药理作用] β受体阻滞剂的抗心肌缺血作用机制，由表1可见主要是减少心肌耗氧。其主要作用是通过阻滞心肌的β1受体减慢心率，特别是阻止激动时或运动时的心率加快，同时抑制心肌收缩力与降低血压，也促使心肌耗氧量减少。它抑制心肌收缩的另一结果是舒张期延长，有利于改善心肌供血。它兼能改善心肌代谢，减少缺血心肌的无氧代谢产生乳酸。其不利于节约心肌耗氧的因素是抑制心肌收缩力，导致左心室容积增大，但是这一不利影响可被降低心肌耗氧的优势作用所掩盖。 [临床应用] 1、 心绞痛： （1）、劳力型心绞痛：所有β受体阻滞剂治疗心绞痛的疗效可能是同等的。但如何选择各种不同特性的β受体阻滞剂则是临床医师目前面临的新课题。 无选择性β受体阻滞剂，对于冠心病治疗可能有不利影响。伴有其他疾病如慢性阻塞性呼吸道疾病、周围血管疾病、糖尿病和高血脂症的患者，选择性β受体阻滞剂优于无选择性β受体阻滞剂。 目前的临床研究表明，具有ISA(某些β受体阻滞剂不仅具有阻断β受体的作用，还有弱的激动β受体的作用。此种β受体阻滞剂与β受体结合，产生较弱的β受体激动效应，这种作用称为内在拟交感活性；ISA)的β受体阻滞剂治疗心绞痛有以下优点：a、对心肌抑制较轻，对房室传导抑制较弱，也最少影响外围血管阻力。b、ISA的作用在交感神经张力低下和在休息状态时是最大的。对于夜间心率减慢的劳力型心绞痛，用伴有ISA 的β受体阻滞剂似乎更合理。c、较少影响脂质和脂蛋白的代谢，无明显的增加胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的作用，长期应用对冠心病是有益的。 具有血管扩张作用的第三代β受体阻滞剂，即克服了传统的β受体阻滞剂增加左室舒张末期容量、室壁张力、增加心肌耗氧量和血管阻力等缺点，有具有同样的抗心绞痛作用。另外在运动试验中，有血管扩张作用的β受体阻滞剂，延迟心肌缺血发生和延长运动时间的作用更明显的。 突然停用β受体阻滞剂可能加重心绞痛，甚至诱发心肌梗死。对不能很好合作的病人，应换用有ISA的β受体阻滞剂（如吲哚洛尔）可减轻撤药反应。对撤药综合症的治疗方法是重新用药。 β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂治疗心绞痛比较尚无定论。两类药物合用能否增强疗效亦有争议。寒冷时劳力型心绞痛易于发作。普萘洛尔等β受体阻滞剂作用不如硝苯地平的扩血管治疗有效。此时用有血管扩张作用的β受体阻滞剂的疗效可能优于普萘洛尔。 （2）、变异心绞痛：一般认为，β受体阻滞剂对变异心绞痛无效，甚至有害。这是因为β受体阻滞剂不能对抗α－受体活性，反而加重冠状动脉痉挛。目前认为对于在冠脉狭窄基础上的痉挛可以用β受体阻滞剂或联用钙通道阻滞剂，而冠脉正常的冠脉痉挛，最好单用钙通道阻滞剂。 （3）、不稳定性心绞痛：不稳定性心绞痛是介于稳定性心绞痛和心肌梗死之间的综合症，病因复杂。治疗包括β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类、抗血小板药等。β受体阻滞剂可降低反复的心肌缺血发作，并适合有高血压和心率增快的病人。从理论上讲，心率减慢，反复发作缺血的危险性愈小。因此用于不稳定心绞痛治疗的β受体阻滞剂应具有减慢心率而不是血管扩张作用。 一项对照组的临床试验结果表明，对于治疗不稳定性心绞痛：a、单独用β受体阻滞剂缺血程度减轻，但未达到统计学意义；b、单独用硝苯地平可能增加并发症；c、已使用β受体阻滞剂的病人加用硝苯地平获益明显。冠脉痉挛所致的不稳定性心绞痛，应选用硝酸酯类药物加钙通道阻滞剂。 （4）、无症状性心绞痛：目前日益重视心绞痛病人无症状性心肌缺血的意义。β受体阻滞剂减少无症状性心肌缺血的发作频率，而且可能优于硝酸酯类和钙通道阻滞剂。 2、急性心肌梗死： 自70年代以来，多中心长期临床追踪研究表明，β受体阻滞剂能减少急性心肌梗死的范围，减少总死亡率25％－30％。β受体阻滞剂在心肌梗死中的作用有以下几个方面：（1）、通过减少过度的交感神经系统的活性，对β受体阻滞剂心肌梗死患者的自然病程优良好的影响；（2）、抗心律失常作用及预防猝死作用；（3）、抗缺血作用；（4）、抗粥样斑块破裂作用；（5）、对血钾的影响；（6）、抑制脂肪分解、减少糖原分解、降低血肾素水平等。 本类药物对心肌梗死的二级预防作用已被肯定。一些研究表明，β受体阻滞剂治疗意义在二年内，与对照组相比死亡率显著降低，但二年后不明显，因此认为，心肌梗死后患者服用β受体阻滞剂时间以二年为妥。但如病人耐受性好，也不一定要停药。 3、联合用药： （1）、β受体阻滞剂与硝酸酯类药物合用：与硝酸酯类合用能有效地治疗典型的劳力型心绞痛。β受体阻滞剂能减轻应用硝酸酯类药物时产生的不良反应，如反射性心动过速和正性肌力作用；硝酸酯类通过增加静脉容量，可减轻β受体阻滞剂引起的左室舒张末期容量增加，并可降低应用β受体阻滞剂所产生的冠脉阻力增加。 （2）、β受体阻滞剂与β受体阻滞剂钙通道阻滞剂合用：从血流动力学上考虑，选用硝苯地平最合理。硝苯地平可引起心动过速，β受体阻滞剂可消除这一作用。硝苯地平类药物扩张血管可达到治疗心绞痛的目的。与维拉帕米及地尔硫卓合用偶可诱发严重的心动过缓和AVB，另与维拉帕米合用使负性肌力作用加强。 （3）、β受体阻滞剂与硝酸酯类及钙通道阻滞剂合用：应用二种抗心肌缺血药物治疗劳力型心绞痛疗效不佳时，可考虑加用第三种药物，但合用的副作用也会明显增加。双氢吡啶类和硝酸酯类扩张心外膜的冠状动脉，双氢吡啶类降低后负荷，硝酸酯类降低前负荷，β受体阻滞剂降低β受体阻滞剂心率和收缩性。因此，三药合用会增强疗效。三药合用中钙通道阻滞剂常选用双氢吡啶类，而不是维拉帕米β受体阻滞剂或地尔硫卓。 [不良反应] β受体阻滞剂禁用于严重的心动过缓、房室传导阻滞、支气管哮喘与阻塞性呼吸道疾病患者。对心功能不全者可能诱发心力衰竭，应慎用，或酌情与其他药物合用。普萘洛尔对β1受体与β2受体无选择性且有中枢作用，不良反应较多。美托洛尔与阿替洛尔对β1受体有选择性阻滞作用，副作用减少。β受体阻滞剂尽量不与维拉帕米及地尔硫卓合用，因能加剧对窦房结与房室传导的抑制，但可与心肌抑制作用较轻的二氢吡啶类如硝苯地平合用。 β受体阻滞剂应能阻滞支气管的β2受体，使支气管收缩，故禁用于支气管哮喘与阻塞性呼吸道疾病。β1受体选择阻滞剂并有内在拟交感活性的β受体阻滞剂，虽然收缩支气管作用较弱，但为安全计，仍然忌用。 长期服用普萘洛尔或美托洛尔等无内在拟交感活性的β受体阻滞剂，突然停药可发生“反跳”，即心肌缺血加重。原因是β受体阻滞剂能使β受体上调，受体的密度增加，与激动剂的亲和力与敏感性增强。一旦停药，对体内的儿茶酚胺反应过敏，使血压升高，心率加快，心绞痛发作加剧甚至发生心肌梗死，故不可突然停药。 （三）、钙通道阻滞剂： [药理作用]不同的钙通道阻滞剂的药理作用有差别，但以下共同基本作用是其抗心肌缺血作用的基础： （1）舒张冠脉，特别是运动诱发的冠脉收缩，可增加侧支循环和冠脉血流量；(2)舒张外周血管，降低血压及心脏的后负荷；（3）改善缺血心肌的顺应性，增加心内膜下灌注。心肌缺血时，线粒体内ATP减少，影响钙离子的转运，肌浆钙离子浓度增加。钙通道阻滞剂阻止钙离子进入细胞，使肌浆钙离子浓度降低，改善心肌顺应性，减轻心内膜下压力，增加心内膜下灌注；（4）某些钙通道阻滞剂可减轻细胞内钙超负荷，可能对心肌再灌注损伤有保护作用；（5）维拉帕米或地尔硫卓能抑制窦房结，减慢心率，抑制心肌收缩，降低心肌耗氧量。 钙通道阻滞剂优于β受体阻滞剂的药理作用是无收缩支气管作用，反而有舒张作用。故对支气管哮喘与阻塞性呼吸道疾病患者，可选用钙通道阻滞剂治疗。 [临床应用] 钙通道阻滞剂对稳定性心绞痛与无症状心肌缺血均有效，但特别是对冠脉痉挛引起的变异性心绞痛与寒冷诱发的心绞痛效果更佳，能减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。对兼有室上性心动过速的心肌缺血患者，应选用有阻滞方式传导的维拉帕米或地尔硫卓。对有高血压的心肌缺血患者，应选用尼群地平等二氢吡啶类对血管有选择性地药物。对兼有心力衰竭地患者，宜选用对心肌无抑制并能改善心力衰竭左室功能的氨氯地平或非洛地平。 [不良反应] 钙通道阻滞剂可有头痛、头晕、面红、踝部水肿、低血压等不良反应。维拉帕米与地尔硫卓对窦房结与房室传导有抑制作用，可有心动过缓与房室传导阻滞。 曾有报道，长期应用硝苯地平的高血压与冠心病患者，急性心肌梗死的发病率增加。这可能是因为硝苯地平作用时间短，而且因降压作用反射性增加交感神经张力，加快心率，故久用对心脏不利的影响。但非所有钙通道阻滞剂都有类似的不良反应，例如氨氯地平或非洛地平即无此不良反应。 （四）、ACE抑制剂： 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在动物实验有抗心肌缺血与抗心肌梗死的作用，也能保护心肌对抗自由基的损伤作用。雷米普利有增强缺血预适应与产生延缓期心血管保护作用。大鼠一次静脉注射小剂量雷米普利，24－48小时仍有抗自由基损伤心功能的作用，此心肌保护作用可能是通过保存缓激肽激活激肽B2受体与蛋白激酶C及NO合酶，与产生NO有关。ACEI抑制剂有抗动脉粥样硬化作用，是其减少血管紧张素的产生与保存缓激肽作用的结果。 临床资料表明，ACEI能改善内皮细胞依赖性的舒张冠脉功能，增加心肌供氧，又能通过降压与缩小心肌肥大，减少心肌耗氧，但尚不能证明有抗心绞痛作用。 ACEI优良好的抗心肌梗死作用，能降低心肌梗死的发病率与死亡率，并能防止心肌梗死并发心力衰竭。卡托普利等还能显著降低心肌梗死病人再梗死的危险性。 （五）、心肌代谢改善药： 上述β受体阻滞剂虽然对心肌代谢也有影响，但非主要作用。另有一些药物主要通过改善心肌细胞的代谢来增强心肌对缺血性损伤的耐受，统称为心肌代谢改善药。这类药物对缺血心脏产生明显保护作用时对全身血流动力学无明显影响。 1、曲美他嗪（Trimetazidine） 曲美他嗪（三甲氧哌嗪，Vastare）为哌嗪类衍生物，被英国药典第30版收载为抗心肌缺血药。曲美他嗪口服吸收良好，在体内极少被代谢，主要以原型从尿中排泄。 [药理作用] 曲美他嗪对缺血心肌有明显的保护作用，但对血流动力学与心肌供血和氧耗无明显影响。鉴于它与其他抗心肌缺血药的明显区别，有人称之为细胞抗缺血药。曲美他嗪的作用部位在细胞内线粒体。它能通过改变缺血心肌对供能底物的利用，通过抑制脂肪酸的β－氧化减少心肌中游离脂肪酸的代谢；同时增加丙酮酸脱氢酶的活性，促进葡萄糖代谢。结果可减少心肌缺血时乳酸与H的产生，防止缺血心肌的细胞内酸中毒，抑制H/Na交换，防止线粒体内Ca和Na的蓄积；兼能抑制中性粒细胞在缺血区聚集及对抗自由基的损伤作用，防止心肌缺血再灌注时引起的心律失常。 [临床作用]据报道，曲美他嗪对稳定性心绞痛的疗效与普萘洛尔相近，能减少心绞痛的发作次数和硝酸甘油的用量，均能明显改善运动耐量。但普耐洛尔减慢心率，降低心排血指数，而曲美他嗪无影响。曲美他嗪的抗心肌缺血作用较快，且可与其他抗心肌缺血药合用，减少其用量和不良反应。据报道，在急性心肌梗死的常规治疗（包括溶栓药、β受体阻滞剂、硝酸酯类、阿司匹林等）的基础上加用曲美他嗪可明显缩小梗死区，减少心律失常的发生率，防止或减轻早期的左室扩张。在冠脉成形术前或冠脉搭桥术前预防用药可明显减轻心肌缺血表现。未见明显的不良反应。 2、左旋肉毒碱（L-Carnitine） [药理作用] 左旋肉毒碱（又名Carnitor）与左旋丙酰肉毒碱是细胞中的正常成分，均参与转运长链脂肪酸到线粒体内进行氧化代谢，又能与丙酮酸的代谢产物乙酰基结合进行氧化代谢，从而促进丙酮酸代谢与葡萄糖的氧化与利用，节约耗氧，这对缓解心肌缺氧有益。 正常人服用左旋肉毒碱无明显作用，旨在机体缺乏时补充，才发挥其生理作用。左旋肉毒碱对缺血的心肌增加葡萄糖的利用，包括糖酵解和糖氧化。动物实验表明，它对缺血心肌与脑组织有保护作用。临床观察证实，它有抗心肌缺血与心绞痛作用。最近报道它还可以延缓细胞凋亡。 [药代动力学]食物中肉毒碱在小肠几乎全部吸收，口服外源性肉毒碱剂量较大时，吸收率降低，临床用口服剂量的生物利用度约18％。肉毒碱经主动转运进入细胞，在体内很少代谢，主要以乙酰化的形式经尿排泄。在肾小管，90％以上的非酯化肉毒碱被重吸收。 [临床应用]对稳定性心绞痛曾用左旋丙酰肉毒碱与钙通道阻滞剂地尔硫卓进行比较，接过治疗6星期后，在减少心绞痛的发作次数与硝酸甘油的用量及最大运动量时ST段压低程度等效应均相似。但地尔硫卓明显降低静息时心排血量，而左旋丙酰肉毒碱对此无影响。对缺血性心律失常，如室性早搏，左旋肉毒碱治疗两周，明显减少室性早搏次数，此作用与美西律和心律平相似。将左旋肉毒碱分别与美西律或心律平合用，可加强起抗心律失常作用。 心肌梗死后在常规处理的基础上加用左旋肉毒碱可产生较好的效果。据报道，心肌梗死后立即给予静脉注射左旋肉毒碱，然后口服，左室扩张程度明显减轻，左室容积明显缩小。 （六）、中草药抗心肌缺血成分： 葛根、丹参、人参、银杏叶等中草药经实验研究证实有抗心肌缺血作用。其所含的有效成分有的已分离鉴定并用于临床，现简介如下。 1、丹参：丹参系唇形科鼠尾草属植物的根，是常用活血化瘀中药。20 世纪70年代将丹参注射液及总提取物制成片剂用来治疗心脑血管疾病有良好效果，至今仍为一种常用药在临床使用。 丹参的化学成分有水溶性和脂溶性两部分。水溶性活性成分有丹参素、丹酚酸A、丹酚酸B和丹罗酚酸等；脂溶性成分有丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ－A、隐丹参酮等。在研究脂溶性主要活性成分丹参酮Ⅱ－A，将其引入磺酸基后而成为水溶性的丹参酮Ⅱ－A磺酸钠，制成针剂供临床研究，也证明有抗心绞痛的效果。 [药理作用]丹参注射液经现代药理学的研究结果表明，可增加冠脉流量，保护急性心肌缺血缺氧所致心肌损伤，其作用机制是维持细胞膜的完整性，增加缺血区边缘的毛细血管，有利于侧支循环建立，加快损伤细胞的修复；还具有改善微循环，抗血小板聚集和血栓形成，并能改善血液流变学。清除自由基包括超氧阴离子和羟自由基对心肌细胞的损伤；能促进主动脉内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物，从而提高机体抗凝和纤溶活性，维持血管内血流畅通。丹参水溶性成分有丹酚酸A、丹酚酸B和丹罗酚酸，是中药抗氧化剂，尤以丹酚酮A的抗氧化活性最强.它们对脑、肝和肾微粒体脂质过氧化有很强的抑制效能，比维生素E强百倍至千倍，有效地清除超氧阴离子。丹酚酮A也能抑制脂质氧化引起心和肝线粒体肿胀，对自由基有清除作用。它还有逆转黄嘌呤黄嘌呤氧化酶产生自由基所抑制心肌细胞膜K通道，提示它有促K通道开放，导致膜超极化，使心肌细胞的兴奋性趋于稳定，减少心律失常的发生。 另外它有抗脑缺血与脑梗塞作用。还有抗动脉粥样硬化作用，能减少动脉硬化斑块。此作用不全是较弱的降低胆固醇作用的结果，而其主要由于其抗氧化作用。他能增加LDL总维生素E含量，抑制LDL氧化，保护血管内皮细胞。 [临床应用]丹参制剂有口服片剂和注射剂，用于冠心病、心绞痛与脑血管病有一定疗效。临床治疗冠心病时能降低血清脂质过氧化物产物保护超氧化物岐化酶的活性及缩小心肌梗死范围，有清除自由基作用。经丹参处理的脑血栓病人的红细胞与培养的内皮细胞的黏附性有所降低，可能与其治疗脑血管病有关。 [不良反应]丹参有抗血栓作用，可增加妇女月经期流血。动物实验显示，与华发林合用时能提高华发林的血药浓度，延长其凝血酶原时间，故应慎与华发林合用。 2、葛根素（Puerarin）：葛根素（4`7-二羟基8-β-D葡萄糖异黄酮）为中药葛根含有的总黄酮种有效成分之一。我国已经批准葛根总黄铜片（愈风宁心片）和葛根素注射液用于冠心病治疗。对脑血管也有效。 [药理作用]实验结果表明，葛根素能舒张冠脉与脑血管，其降低冠脉的作用比降低全身血管阻力更明显。它还能降低心率，降低心肌耗氧，改善微循环与缺血心肌的能量代谢，减少缺血心肌产生乳酸，并对抗心肌缺血/再灌注造成心功能损伤。葛根素能降低冠心病与高血压病人血浆中的儿茶酚胺以及减少缺血再灌注时产生的脂质过氧化物，可部分解释其舒张血管与保护心血管的作用机制。另有报道，葛根素对血管有β受体阻作用；对肾素－血管紧张素系统有调节作用。 [药代动力学] 葛根素口服吸收不良。小量吸收并代谢后从尿与胆道排泄。静脉注射后，分布于肝、肾、心及血浆中较高；睾丸、肌肉和脾脏次之，并可通过血－脑屏障进入脑内。在体内消除半衰期随剂量增加而缩短，葛根素分布广，消除快，不易蓄积。 [临床应用]治疗冠心病、心绞痛与心肌梗死，也用于治疗脑缺血，并有降低青光眼病人眼压和治疗突发性耳聋的报道。有出血倾向者慎用。 3、人参与三七：人参的种类繁多。常见的为国产人参、高丽参与美国花旗参。三七也属人参属植物。 [化学成分与药代动力学]人参的化学成分十分复杂，尚未完全分离鉴定，新的成分不断报道。已知各种人参含有某些共同成分，故有某些相似的作用，又有各自的特殊成分，决定其特殊作用。人参的主要抗心肌缺血成分是人参皂苷，三七含有某些与人参相似或相同的皂苷，故有相似的抗心肌缺血作用。人参总皂苷含有多种以Rb组为代表的人参二醇皂苷，与以Rg组为代表的人参三醇皂苷。 人参抗心肌缺血的有效成分人参皂苷的药代动力学研究资料不多，在人体更少报道。人参皂苷的单体口服吸收甚微（0.1％－3.7％），动物实验资料表明，大部分在胃内被酸水解或在肠道内被细菌代谢为苷元再吸收。 [药理作用]我国20世纪70年代应用含有人参为主的生脉散治疗心肌梗死病人有效，启发了对人参的抗心肌缺血作用进行实验研究。结果发现，人参皂苷对心肌梗死动物模型与离体心肌细胞缺血均有保护作用，并增加缺血心肌释放前列腺环素，推测是其抗心肌缺血的机制之一。人参皂苷与三七皂苷在动物模型显示还有抗脑缺血作用，并有资料提示人参皂苷多种单体在心肌细胞有钙通道阻滞作用与抗氧自由基作用，可能与其心脑保护作用有关。近年研究发现，人参皂苷能促进血管内皮细胞释放NO，NO通过激活鸟苷酸环化酶产生cGMP，舒张血管，并有抗血小板聚集作用，推测为其心血管保护的另一重要机制。因NO为脑血管与阴茎海绵体血管舒张的神经递质，随之证实人参皂苷也能通过促进血管神经末梢释放NO，释放脑血管与阴茎海绵体。后一作用可能与人参的壮阳作用有关。 实验资料表明。三七也有抗心肌缺血治疗冠心病的疗效。实验资料表现，三七总皂苷有与人参皂苷相似的心肌保护作用，较高浓度显示对细胞有钙通道阻滞作用。 [临床应用]人参与三七用于治疗冠心病，含有人参的生脉散注射液用于改善心功能，治疗心力衰竭。 4、银杏叶提取物：我国20世纪60年代曾用银杏叶提取物（EGb）治疗冠心病。由于制剂纯度与基础研究不够，疗效欠佳，因而中断。近年在欧美研究应用成功的影响下，我国重新掀起研制与应用的热潮。 [化学成分与药代动力学] 银杏叶提取物的主要成分是黄酮苷类与银杏内酯A、B、C、M、J和白果内酯。由于总黄酮苷在肠道内经酶降解后形成各种酚酸代谢物被吸收，因此它的药代动力学尚无系统的研究报道。 [药理作用银杏黄酮主要作用是清除自由基抗氧化作用，阻滞血浆LDL-C被氧化。银杏内酯类的主要作用是拮抗血小板活化因子（PAF）改善血流动力学与血液流变学，还有抗心肌缺血作用，并能抑制自由基的产生。银杏叶提取物能改善心脑代谢，提高耐氧能力，促进中枢产生有利于记忆的M胆碱受体，保护神经元，促进受损的前庭神经元的恢复等，有益于记忆与平衡功能。 实验发现银杏叶提取物能保护心肌对抗自由基对心功能的损伤，也能防止自由基与氧化LDL-C主要活性成分溶血卵磷脂酰胆碱（LPC）对血管内皮细胞依赖性舒张功能的损伤和过氧化物MDA含量的增加。实验还证明，银杏叶提取物具有保护局部脑缺血损伤和抗动脉血栓形成的作用。它还能舒张脑血管，此作用可被NO合酶拮抗剂N－硝基－精氨酸取消，表明此舒张作用是NO 介导的。 实验还显示银杏叶提取物对心肌缺血损伤有延缓性保护作用，一次用药，保护作用可持续24－48小时。此保护作用可能与它诱导产生热休克蛋白有关。 [临床应用]严密的临床观察结果表明，口服银杏叶提取物对轻、中度脑缺血安全有效，对缺血性心脏病、心绞痛以及对外周血管病间歇性跛行也有一定的疗效，并对记忆力减退、头晕、耳鸣、头痛与焦虑性情绪不稳定与听力减退有一定的疗效。最近报道，日口服银杏叶提取物 120－240mg对轻、中度老年性痴呆与多发性脑梗塞痴呆有效，能改善认知力与记忆力