慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南-指南13慢性肾脏病骨病的治疗

中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8·458· ·继续医学教育· 慢性肾脏病骨代谢及其疾病的临床实践指南 --指南13 慢性肾脏病骨病的治疗 慢性肾脏病骨病的治疗方法与骨病的类型有 关。因此该部分指南包括3部分：指南13A介绍高转 化骨病和混合性骨病；指南13B介绍骨软化；指南 13C介绍动力缺失性骨病。 指南13A 甲状旁腺功能亢进性(高转运)骨病和混合 性(高转运伴矿化缺陷)骨病 对于慢性肾脏病患者（3和4期），如果连续 两次测定其血浆iPTH水平＞70pg/mL (7.7pmol/L) (3期) 或iPTH＞110pg/mL (12.1pmol/L)(4期)的 话，应限制其饮食中磷的摄入。如果这样对降低血 浆iPTH无效的话，需给予活性维生素D(证据)或其 一种类似药物[alfacalcidol(证据)or doxerca- lciferol(观点)]来预防或缓解骨病(见指南8A）。 慢性肾脏病第5期患者如其血浆iPTH水平＞ 300pg/ml(33.0pmol/L)，应给予活性维生素D(证 据）或其类似药物(doxercalciferol,alfacalcidol, 或 paricalcitol)（观点）来逆转PTH的过度反应引 发的骨病变（即高转运性骨病）并治疗矿化缺陷（见 指南8B）。 1 背景 许多研究明，高转运型骨病（包括纤维性 骨炎和混合型尿毒症性骨营养不良）时往往伴有血 浆iPTH水平超过400pg/ml(44.0pmol/L)，但也有 时其血浆iPTH水平较低。而在低转运型骨病时，血 浆iPTH水平也可以高于400pg/mL。 2 理论基础 对于慢性肾脏病患者骨病的认识这些年来有了 很大的进步。实际上，早在透析治疗引入之前，学 者就已认识到甲状旁腺功能亢进是肾衰竭的一个并 发症。较早期对骨病的研究主要集中于了解甲状旁 腺功能亢进的发病机理及其预防上。近年来，更精 确更特异的PTH检验方法的发展使人们能对钙和PTH 的相互作用及磷在其中的重要性进行了更仔细的研 究。 3 证据的强度 骨组织病理学研究 早在20世纪60、70年代 的研究就已经发现骨组织病理的多样性。一般而 言，可以分为两类：骨软化症和纤维性骨炎。骨 软化症，以大量的未矿化的类骨质沉积为特点，与 严重的维生素D缺乏非常相似。随着对肾脏在维生 素D代谢中关键作用的认识，人们认为是由于活性 维生素D合成障碍导致的这一异常。与之相反，研 究很早就发现普通人群的纤维性骨炎的特征与透析 患者非常一致：破骨细胞、成骨细胞、骨细胞和纤 维母细胞的增多导致的异常的骨吸收、骨形成和骨 髓纤维化。学者们推测抑制PTH可以解决这一问。 最后，又发现了两种组织学上的病变：①动力缺失 性骨病，以骨形成抑制伴不同程度的骨吸收为特征； ②混合型尿毒症性骨营养不良，表现为甲状旁腺功 能亢进的骨病变伴不同程度的矿化缺陷。混合型尿 毒症性骨营养不良也可以被认为是甲状旁腺功能亢 进骨病的一种变异类型。总而言之，慢性肾脏病骨 病包含了从低转运、低动力型骨病到高转运纤维性 骨炎病变这两种极端和其中间的所有一系列的异常 病变类型。 PTH研究 早期对PTH的研究是测定其全长84 个氨基酸的羧基部分，不够精确。尤其是在肾衰竭 时，肾脏排泄的下降导致了这一片段的积聚。随后 发展的对PTH氨基端的检测比较精确地反映了高水 平的PTH，但对低水平PTH测定的准确度不够。近年 来，全段PTH的测定显示出了较前两种方法的优越 性。其水平与骨组织病理学相关良好，使iPTH成为 了最好的‘非创伤性’的反映骨转运水平的指标，其 水平也能较好地预测骨组织学改变。 由于得到骨活检组织的代价和难度较大，大部 分对骨病的研究采用了PTH水平，尤其是iPTH水平 的测定作为反映骨转运的指标。因此，一些新型的 维生素D类似物仅是通过证实其可以控制iPTH水平 而得到FDA批准，而并没有证据表明其对骨组织学 的影响。一些有限的资料显示口服和胃肠外给予活 性维生素D的确可以改善甲状旁腺功能亢进骨病 （纤维性骨炎)的表现。由于iPTH水平与骨转运相 关，学者们假设避免过高或过低的iPTH水平可以防 止高反应性的纤维性骨炎和低反应性的动力缺失性 中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8 ·4 5 9· 骨病。但没有令人信服的研究结果证实。实际上， 近期的研究显示目前的iPTH的测定，检测的不但有 PTH(1-84全长），还包括了大的羧基片段，其中 某些羧基片段可以拮抗PTH(1-84全长)对骨的作用。 3 局限性 参见指南8A和8B的相关部分。 4 对研究的建议 应当进行研究来评价目前现有的维生素D类似 物和其他治疗手段对骨组织病理、PTH及其片段的影 响。 指南 13B 骨软化症 为防止由于铝中毒导致的骨软化症，应使透 析液中的铝浓度维持在低于10μg/L的水平，并 避免使用含铝的复合物(包括sucralfate)(观点）。 应使用去铁胺（DFO）治疗铝负荷过度导致的骨 病(参见指南11和12)（观点）。 由于维生素D2或D3缺乏或磷缺失导致的骨软化 症比较少见。可以相应补充维生素D2或D3(参见指南 7)或磷(观点）。 ①如果使用钙化醇或维生素D3治疗由于维生素 D缺乏导致的骨软化症反应不好，尤其是在有肾脏功 能衰竭时，可使用活性维生素D制剂(观点）。 ②补充磷的剂量应由小到大逐渐调整，直到 使血磷水平正常(观点）。 1 背景 铝在骨表面的积聚会影响骨形成，导致骨软 化症或低动力性骨病。由于这一现象早被认识而减 少了铝的使用，由此导致的骨软化症已经基本消失。 然而，个别情况下仍可以见到这一情况，作为医生 应该了解其诊断及治疗。如果骨软化症与铝无关，则 常常与维生素D2或D3缺乏或肾小管功能障碍导致的 磷丢失有关。 2 理论基础 早在20世纪70年代末，就已经有文献报道CKD 患者5期可发生继发于铝中毒的骨软化症。其临床 表现为骨痛、骨折、骨矿化紊乱。当更明显的铝负 荷过度时，可以导致脑病变，如不能及时治疗，常 常致命。使用螯合剂 DFO治疗即可以明显地改善患 者的临床症状和组织学病变。目前，由于在透析患 者中避免了铝的使用已使得铝相关的骨软化症很少 见。偶尔，透析患者表现为骨软化症，但与铝中毒 无关，而与维生素D缺乏、药物(影响细胞色素P450 途径）、酒精、钙和/或磷缺失，或者与其他毒素有 关。 3 证据强度 关于铝在骨软化症中的作用，有着很强的证 据支持。详细的描述可参见指南11和12中的相关 部分。 4 临床应用 去铁胺试验(参见指南11和12）常常可以确定 有无铝负荷过度，但对骨病变无特异性。确切的诊 断依赖于骨活检（参见指南12）。对非铝相关的骨软 化症则需根据其具体的原因给予相应的处理（如祛 除可能的毒素或补充维生素D和/或磷）。治疗应持 续到骨软化症的临床指标正常，例如血清骨性碱性 磷酸酶活性正常。 5 对研究的建议 随着含铝的磷结合剂的停用，铝积聚已经很 少见。但是，现有的替代铝的磷结合剂的使用效 果仍不是非常令人满意。建议进行研究了解是否存 在某一肾功能的阈值，在其以下可以使用含铝的磷 结合剂；还有除了枸橼酸外是否还有其他的物质能 增加肠道对铝的吸收。最为重要的是，对不含铝， 但含钙的磷结合剂的效果和安全性进行评价。 指南13C 动力缺失性骨病 对CKD患者第5期的动力缺失性骨病（由骨活 检证实或iPTH水平＜100pg/ml(11.0pmol/L)应给予 治疗使其血浆iPTH水平升高以增加骨转运(观点)。 可以通过减少含钙的磷结合剂和维生素D的剂 量或停用达到目的(观点）。 1 背景 由于钙剂和维生素D的应用使得抑制PTH成为 可能，导致了动力缺失性骨病的发生率日益增加。在 某些透析中心，动力缺失性骨病甚至成为了最常见 的骨病类型。虽然动力缺失性骨病导致CKD患者多 大程度的患病率和病死率增加仍不十分清楚，但现 有的有限资料日益引起了学者对这一问题的关注。 其关注的焦点主要是骨组织在肾脏功能衰竭时无法 参与体内矿物质代谢稳态的调节以及髋骨骨折的危 险增加。 2 理论基础 随着大剂量钙盐作为磷结合剂的频繁使用加上 积极的维生素D治疗，组织病理学研究发现动力缺 失性骨病逐渐成为常见的骨病类型。典型者表现为 低PTH。其原因与多种因素导致的PTH的过度抑制有 关，这些因素包括过度积极的维生素D的使用，长 期的正钙平衡或甲状旁腺切除术后。动力缺失性骨 病也可与糖尿病和老龄相关，这两种情况是引起普 中国血液净化2006年8月第5卷第8期 Chinese Journal of Blood Purification, August 12, 2006, Vol.5, No.8·460· 通人群发生骨质疏松的潜在因素。对透析患者骨总 量（骨密度计法）和骨折的研究资料提示动力缺 失性骨病并非不引起临床症状。 低水平iPTH高度提示动力缺失性骨病，但PTH 水平高并不能排除这一疾病的可能。组织病理学的 研究发现动力缺失性骨病可以存在于血iPTH明显高 于400pg/mL(44.0pmol/L)的情况下。这可能与血中 存在抑制性的PTH片段而影响了PTH的检测有关。 因此，有时尽管血PTH水平高于目标水平，仍需 要骨活检来确立或排除动力缺失性骨病的诊断。 越来越多的数据表明，动力缺失性骨病的组织 学改变并非良性。透析人群髋部骨折危险性比正常 人群增加4倍。年龄、进入透析的时间、女性和糖 尿病等因素会增加骨折危险性。一项研究发现，PTH 水平较低的透析患者发生骨折的危险性增加。而椎 骨粉碎性骨折危险性的增加也与DEXA测量骨密度的 减少和PTH水平降低有关。动力缺失性骨病与骨质 疏松的关系仍不清楚。在正常人群，许多动力缺失 性骨病的危险因素亦是骨质疏松的易患因素。除此 之外，大多数不伴肾脏病的骨质疏松患者都存在骨 的新陈代谢降低。最后，透析人群的老龄化也使其 骨质疏松的危险性增加。广义上讲，骨营养不良和 骨质疏松是不同的两个概念，它们往往在肾衰竭(5 期)时同时出现。最近应用PTH刺激骨形成来治疗骨 质疏松，这一新进展进一步证实了二者之间的这种 关系。 动力缺失性骨组织不能很好地调节钙、磷水平， 由于这种调节功能的破坏，钙质不能被骨组织正常 吸收和释放。由此导致的后果之一就是很小的钙负 荷就会导致显著的高钙血症。此外，由于钙不能在 骨组织沉积，其它组织对于代谢性钙化形式的钙蓄 积的承受能力下降，钙化防御就是最糟糕的结果。令 人惊奇的是，由于其与甲状旁腺功能亢进的相关性， 透析患者早期的钙化防御可以通过甲状旁腺切除术 得到治疗。更新的观察发现，这些患者PTH水平已 降低并且骨活检证实已发展为动力缺失性改变，对 这种情况的治疗非常困难，但增强骨代谢的似 有不错的前景。 3 证据强度 钙代谢动力学研究明确显示，在肠道钙吸收 相似的情况下，与高转运骨病患者相比，动力缺失 性骨病患者骨钙增长较少。这使其易发生高钙血症， 且钙化的危险性增加。虽然其后果很难处理，在动 力缺失性骨病的治疗方面没有病例对照研究。治疗 建议只能基于目前对骨骼异常发病机制的了解。 虽然已经有数据显示终末肾脏病患者的骨密度 降低，骨折发生率显著增加，但骨密度和骨折关系 的评估刚刚开始应用于终末期肾脏病患者。在正常 人群，骨密度降低与骨折具有很强的相关性，二者 都可经治疗而改善。最新推出的治疗骨质疏松的方 法－间断快速推注PTH，对于这些情况都非常有效。 目前看来，针对骨质疏松的治疗方法对动力缺失性 骨病患者很可能是有效的。 4 局限性 以上资料提示，透析人群PTH水平、骨密度 和骨代谢降低则预示着骨折的发生。对于骨质疏松 也有类似结果。对相关危险因素的纠正能显著改善 这些紊乱造成的后果。然而，目前尚无有关针对透 析患者骨折和骨密度的干预试验研究。 5 临床应用 动力缺失性骨病可以通过提高PTH水平而增加 骨代谢得到治疗。减少含钙的磷结合剂和维生素D的 剂量或完全不用这类药物治疗即可获得很好的效果。 降低透析液钙浓度（1.0～2.0mEq/L）也是一可行的 方法。文献报道，通过这种方法治疗（腹膜透析患 者）后，PTH水平有明显增高的患者的数量显著增多， 然而这种方法目前只是处于试验阶段。 6 研究建议 长期低钙透析的安全性，亦即发生骨质疏松 的危险性问题需要认真研究。能够促进骨代谢的制 剂(如PTH)或新的维生素D类似物应作为治疗动力缺 失性骨病的候选药物加以深入研究。calcilytics (可刺激PTH释放)或 calcimetics(抑制PTH 但可 增加PTH 的代谢周期)可能会成为重要的治疗药物。 关于这些治疗方法的试验有些正在实施过程中，有 些也已列入。 （本文编辑：赵青艺）