null糖尿病的药物治疗新进展糖尿病的药物治疗新进展安徽医科大学药学院
吕雄文null糖尿病(diabetes mellitus,DM)
由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。
由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱,以及蛋白质和脂肪代谢异常。
久病者可引起多系统损害,如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。
严重时可出现急性代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。null患病率高
1980年我国糖尿病患病率为0.67%,1994年达2.51%,1996年3.6%。我国患病总人数仅次于印度,具全世界第二位,约5000万。
危害大
久病可发生各种慢性并发症,尤其是眼、肾、血管病变,是导致病人残疾和死亡的主要原因。
认识不足
早期病人无症状,不易引起重视,社会上各种宣传混乱。
治疗不达标
多数病人治疗未达到
WHO推荐的血糖控制良好的
WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖(FPG)≤6.1mmol•L-1
餐后血糖(PPG)≤8.0mmol•L-1
老年DM患者一般要求空腹血糖(FPG)≤7.0mmol•L-1,餐后血糖(PPG)≤10.0mmol•L-1
糖尿病的分型糖尿病的分型一、1型糖尿病
二、2型糖尿病 :占90%以上
三、其他特殊类型糖尿病
四、妊娠期糖尿病综合治疗综合治疗
糖尿病教育
饮食治疗
运动治疗
药物治疗
自我监测血糖null 血糖的来源与去路 来源 去路食物糖类肝糖原非糖类物质
血糖
3.9-6.1
mmol•L-1吸收分解糖异生合成分解8.3-9.4
mmol·L-1转化 糖原 氧化供能 其他糖及非糖物 尿糖2型糖尿病的病理生理学改变2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物
消化酶葡萄糖β-细胞
分泌缺陷肝糖
产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖
摄取减少脂肪
分解过多胰岛素抵抗和胰岛素不足:两个紧密相关的机制胰岛素抵抗和胰岛素不足:两个紧密相关的机制胰岛素的临床应用进展胰岛素的临床应用进展胰岛素是一种荷尔蒙,由胰脏分泌,帮助我们食物中的糖份能够顺利进入身体细胞提供能量,当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所利用时,就会出现糖尿病。
正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度来分泌胰岛素,血糖上升会刺激胰岛素的分泌。null胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。
目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。胰岛素的来源-1胰岛素的来源-1动物(猪或牛)胰岛素。
半合成人胰岛素:用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸,与人 胰岛素结构完全一样。
人胰岛素:将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中,然后经酿造或繁殖,产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收、 结晶和离心技术、 洗脱和分离出微小前胰岛素原,再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。
胰岛素的来源-2胰岛素的来源-2人胰岛素类似物:超速效和超长效胰岛素
超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换
Aspart:B链28位由天门冬AA替代
超长效 Gargine: A链21位由甘AA替代,B链
C断加2个精AA
Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链人胰岛素与动物胰岛素的区别人胰岛素与动物胰岛素的区别免疫原性小
过敏反应少
生物效价较高
副作用少
糖尿病治疗领域的里程碑1910 胰腺制品的分离
1912 胰腺制品分离获美国专利
1923 胰岛素制剂首次上市
1935 精制结晶胰岛素研制成功
1967 单种(猪/牛)胰岛素研制成功
世界范围内首次半合成人胰岛素成功
1978 基因重组技术合成人胰岛素
合成人胰岛素类似物Lyspro
1993 研制人胰岛素类似物(诺和锐)
和长效胰岛素类似物(HOE901) 糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素分泌与血糖的关系 3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin
(µU/mL)Glucose
(mg/dL)Time of Day胰岛素的剂型胰岛素的剂型1、正规胰岛素(RI):皮下注射30~1h起效,高峰2~4h,持续6~8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。
2、鱼精蛋白锌胰岛素(PZI):仅皮下或肌肉注射。皮下注射4~6h起效,高峰时间14~24h小时,持续36h。可与正规胰岛素混合。
null3、RI+PZI混合使用:RI 与PZI 比例为2~3∶1。若为2∶1,则混合后RI约1/3,而NPH为2/3;若为1∶1混合,相当NPH。
4.中性短效可溶性人胰岛素
(如诺和灵R和优必林R):皮下注射起效0.5小时,最大作用时间1 ~3h,持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。
null5. 低精蛋白锌人胰岛素(NPH)
皮下注射起效时间1.5h,最大作用时间4 ~ 12h,持续时间24h。亦可肌肉注射。
6. 中性预混型人胰岛素(如诺和灵30R)
30%为中性短效可溶性人胰岛素, 70%为NPH,皮下注射起效0.5h,最大作用时间2 ~8h,持续时间24h, 亦可肌肉注射。null7. 中性预混型人胰岛素(诺和灵50R)
50%为可溶性中性短效人胰岛素,50%为同种NPH。皮下注射起效0.5h ,最大作用时间2~8h, 持续时间24h。
8. 自行混合人胰岛素
临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。
null9、超速效型胰岛素:赖氨酸脯氨酸胰岛素(简称Aspart-诺和锐 和Lyspro)。皮下注射吸收较快,约30分钟可达最大血浓度,1h左右达最大降血糖作用,持续作用时间3.6h左右,尤其较适用于以下患者:
①因其吸收快,可在即将进餐时注射, 对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利
②对餐后高血糖更有效
③其作用时间短, 尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者
null10、长效人胰岛素类似物(NN304和HOE901)、NN304:
在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的游离脂肪酸,又称为N-棕榈酰基赖氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白蛋白结合,明显延长其半衰期(约14h),NN304睡前注射可有效控制基础血糖,而不易发生低血糖。NN304同样能与快速胰岛素混合,生成一种集快速与长效与一体的混合制剂。null11、HOE901:又称精氨酸-甘氨酸人胰岛素或Glargine,它是在人胰岛素B链羧基端连结了两个精氨酸以及在A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。
HOE901作用缓慢,可维持24小时而无明显的血药峰值,可每天注射一次,以保持“基础状态胰岛素水平”,与餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用,可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度水平。
null12、人胰岛素类似物预混制剂
BIAsp30:Aspart30%+NPH70%)
NOVOMix30:Aspart30%
鱼精蛋白Aspart70%
HumalogMix25:Lispro25%
NPL75%-鱼精蛋白Lispro
HumalogMix50:Lispro50%+NPL50%
常用重组人胰岛素制剂及其效应时间常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素的给药途径胰岛素的给药途径1、皮下注射
最常用,可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。
注射部位:脐周3~5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等,腹部注射吸收较快,受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢,但运动或洗澡后可加速其吸收,易致运动或洗澡后低血糖,须注意。
null注意事项
与进餐相配合一致。
自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素,再抽中效或长效胰岛素,动物胰岛素不与人胰岛素混合。
动物胰岛素换用人胰岛素时,总量需减少20% 左右。
null笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点
剂量准确
使用和携带方便
注射无痛
可克服患者对注射器的恐惧
患者的依从性好
null2、静脉给药
只能用速效胰岛素,主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有脂质的胃肠外营养的混合液等,另外胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物,因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。null肌肉
肌肉注射吸收较皮下快,尤易发生运动后低血糖,且注射使用不方便、不适感和个体变异性大,临床很少使用。
鼻腔或口腔
通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖,但血浓度不稳定,生物利用度低,约为皮下注射的9%,临床不实用。
肺吸
经肺吸入胰岛素雾化剂,比较更接近胰岛素生理分泌曲线,对餐后血糖的控制较好,使用比较方便,已在临床应用,但其胰岛素的生物利用度明显低。
null直肠给药
通过直肠黏膜吸收胰岛素,生物利用度差及血药浓度不稳定,使用不方便,未能推广应用。
口服
利用各种载体如
面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效,临床疗效有待进一步明确。
腹腔
多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用,胰岛素经腹膜吸收进入门静脉,较皮下应用更接近生理状态。
null胰岛细胞或胰腺移植
胰岛细胞移植已在临床应用,但移植效果不满意,许多问
尚待解决。胰腺移植多用于糖尿病患者肾功能不全时的胰-肾联合移植,移植成功可望治愈糖尿病。
基因治疗
通过转基因技术使胰岛B细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的能力,用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病,可望彻底根治糖尿病。目前主要在进行体外和动物实验,应用到临床上尚需相当长的时间。
胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病
对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者
严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等
对难以分型的消瘦患者,均可使用胰岛素治疗胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法替代治疗
补充治疗使用原则使用原则个体化,从小剂量开始(皮下)
1 型糖尿病:替代治疗
初始剂量可按0.5~0.8U/(Kg.d),一般不超过1.0U/(Kg.d)
2型糖尿病:补充治疗或替代治疗
开始就单用胰岛素,初始剂量可按0.3~0.5U/(Kg.d)计算。
若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗,考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用,初始剂量可0.2~ 0.3U/(Kg.d),每日初始剂量一般不超过20U。
联合胰岛素治疗(NPH):初始剂量则更小0.1~0.2U/(Kg.d)。
替代治疗
的选择替代治疗方案的选择
早餐前2/3日剂量左右,30R多用:70%NPH覆盖白天,晚餐前1/3日剂量左右 30R或50R(注意NPH量)
适应症:1型DM-尚存部分内生胰岛功能
2型DM-自我监测及知识性好
null替代治疗要求:
内生胰岛功能极差或口服药治疗禁忌症时:
符合生理模型 40 单位 /日
基础+餐前大剂量
基础:1u / h, 约24u/day
(无IR 状态)
餐前大剂量:6-8u / 餐前
(进餐合理及INS敏感性好)
2型糖尿病胰岛素补充治疗2型糖尿病胰岛素补充治疗继续使用口服降糖药物
晚10点后使用中效或长效胰岛素
初始剂量为0.2 units/kg
监测血糖
3日后调整剂量,每次调整量在2-4 units
空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化)
胰岛素的副作用胰岛素的副作用低血糖反应:多见于胰岛素剂量过大,未按时进
餐,肝、肾功能不全,升血糖反应有缺陷的病人
皮下脂肪营养不良
胰岛素过敏
高胰岛素血症
胰岛素抗药性
胰岛素水肿:数日内可自行吸收
屈光不正:2~4周自愈
体重增加:尤以老年2型糖尿病人多见口服降糖药口服降糖药针对胰岛素不足的药物
1、β细胞修复剂或再生剂
2、胰岛素制剂
3、胰岛素降解抑制剂
4、胰岛素促泌剂
(1)磺脲类药物
(2)苯丙酸衍生物
(3)氨基酸衍生物
(4)类胰高糖素肽-1
针对胰岛素抵抗的药物
1、噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)
2、双胍类药物
3、胰岛素受体激动剂
4、L-酪氨酸衍生物
5、化学元素
针对葡萄糖产生过多的药物
1、α-葡萄糖苷酶抑制剂
2、糖异生抑制剂
常用口服抗糖尿病药物的分类常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂:
磺脲类降糖药(SUs) 餐时血糖调节剂(瑞格列奈、那格列奈)
促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:
双胍类(二甲双胍)
抑制肠道葡萄糖吸收的药物:
α-糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂(TZDs):
噻唑烷二酮类,双胍类
胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛B细胞膜受体,促使胰岛素释放,从而产生降糖效果
SU
临床使用已有数十年的历史,种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。
餐时血糖调节剂
新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈常用的磺脲类药物常用的磺脲类药物磺脲类药物的降糖机制 磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制:
促使β细胞ATP敏感的钾离子(K+ATP)通道关闭,是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制;
胰腺外作用机制: 增加外周葡萄糖利用,第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。 格列美脲的特点格列美脲的特点 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离
胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节
临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU
拟胰岛素作用,增强胰岛素敏感性
磺脲类药物适应症磺脲类药物适应症可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药;
老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮;
轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮;
病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物(如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片)。
FPG<13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 磺脲类药物使用方法磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人,非肥胖者首选
小剂量起步
餐前服用(餐前半小时)
剂量随血糖变化调整
可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用禁忌症禁忌症1型糖尿病患者;
妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病;
2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者;对磺脲类降糖药物过敏者;在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时,或并有严重慢性合并症者;在有应激情况下,如有严重创伤、大手术、严重感染等。 副作用副作用低血糖:增加药物低血糖事件的主要因素有高龄,饮酒,肝/肾疾病,多种药物相互作用。
体重增加
其他不良反应 :恶心,呕吐,胆汁淤积性黄疸,肝功能异常,白细胞减少,粒细胞缺乏,贫血,血小板减少,皮疹
对心血管系统的可能影响 :影响缺血预适应磺脲类受体存在的部位磺脲类受体存在的部位From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.
Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.null 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能
其生理基础为心肌细胞KATP的激活,通道开放
磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP
对心肌细胞亦有关闭作用,不同的磺脲此种作用有差别:格列本脲抑制缺血预适应,而格列美脲无不良影响
糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种磺脲类药物原发失效磺脲类药物原发失效指应用SU三个月,血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因,即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者(包括1型糖尿病和T2D患者) SU继发失效SU继发失效指使用SU至少一年,空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下(排除原发失效),SU已用至最大治疗剂量3个月,但空腹血糖仍>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明,可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程,导致β细胞功能进行性减退。 继发失效常见原因继发失效常见原因患者的因素:饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。
疾病的因素:选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型,如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性的并发病,如隐性感染等。
治疗的因素:长期接触大剂量的SU,β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物,如皮质醇等。
餐时血糖调节剂 餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈)
Nateglinide (那格列奈)作用机制
作用机制
与SU类似,作用位点也是胰岛β细胞膜的KATP,通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭,最终导致细胞的胞吐作用,促进胰岛素的分泌
与SUR1的结合部位与SU不同,结合和解离速度更快、作用时间更短,药物吸收速度更快
恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。 适应症 适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者;
不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者;
不能固定进食时间的患者。 用法及用量 用法及用量 “进餐服药,不进餐不服药”,采用灵活的给药方式;
它可以单独使用,也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。
初始剂量为0.5mg,最大单剂量为每次主餐前4mg,每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。副作用 副作用 耐受性良好,对血脂代谢无不良影响;
仅少数患者有轻度的副作用,头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加,低血糖。可增加体重;
低血糖发生率较SU低,且多在白天发生,而SU则趋于晚上发生。 抑制肝葡萄糖生成的药物抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物作用机制 作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制,是改善肝脏对胰岛素的抵抗,抑制糖异生的结果。
改善周围组织(骨骼肌、脂肪组织)对胰岛素的敏感性,增加对葡萄糖的摄取和利用;
减轻体重:可减少内脏和体内总的脂肪含量,主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果
其他:增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症适应症2型糖尿病病人一线用药,肥胖者首选
对糖耐量异常的病人非常有效,有预防作用
在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应
1型糖尿病患者与胰岛素联用,可加强胰岛素作用,减少胰岛素剂量;
在不稳定型(脆型)糖尿病患者中应用,可使血糖波动性下降,有利于血糖的控制 用法和用量用法和用量初始剂量为每日三次,每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降,1至2周调整剂量。
每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。
国内推荐最大剂量不超过每日2000mg,国外常用至每日2550mg(850mg,每日三次)、最大剂量每日3000mg。 二甲双胍禁忌症二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒,需用胰岛素治疗;
严重肝病(如肝硬化)、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒;感染、手术等应激情况。
妊娠期妇女;年龄>65岁;进食过少的患者。
有乳酸酸中毒史,明显的视网膜病。
由于抑制线粒体的氧化还原能力,二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。
二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖
● 不增加体重
● 不产生低血糖
● 无高胰岛素血症
增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性
● 肝脏:降低空腹血糖
● 肌肉:帮助保持一整天的血糖水平
降低多种心血管危险因素
● 脂质异常
● 血凝异常
● 直接血管作用减少碳水化合物吸收的药物减少碳水化合物吸收的药物
糖苷酶抑制剂
阿卡波糖:主要抑制α-淀粉酶,作用于大分子多糖的消化过程;
伏格波糖:选择性抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)
米格列醇:同上作用机制 作用机制 可逆性(竞争性)抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶,延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖,从而减慢葡萄糖的吸收速度,使餐后血糖高峰低平,降低餐后血糖。
作用部位在小肠上段,持续约4-6小时。
对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用,但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用,改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 适应症适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1 、餐后血糖升高为主的患者,是单独使用AGI的最佳适应症
空腹、餐后血糖均升高的患者,可与其它口服降糖药或胰岛素合用
治疗糖耐量异常,可延缓或减少T2D的发生
用法及用量用法及用量小剂量开始,逐渐加量可减少副作用。
开始剂量25mg,每天一到二次,2-4周增加25mg,直至血糖良好控制或到最大剂量。
一般最大剂量每天为300毫克。
必须与第一口饭同时嚼碎服下。
副作用副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应,可随治疗时间的延长而减弱,大多二周后缓解,极少部患者出现可逆性肝功能异常
单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。
不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。禁忌症禁忌症炎症性肠病
血肌酐大于177μmol •L-1 (2.0mg/dl)
18岁以下
妊娠及哺乳者禁用
胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类(TZDs) 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类(TZDs) TZDs是80年代初研制
环格列酮(Ciglitazone)
曲格列酮(Troglitazone,TRG)
罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)
吡格列酮(Pioglitazone,PIO)
统称噻唑烷二酮类,或称格列酮类(G1itazones)
作用机制作用机制降糖作用 :作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)后,增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成,最终增加胰岛素的作用。
非降糖作用:对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用,降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖,增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。噻唑烷二酮
对心血管危险因素的影响噻唑烷二酮
对心血管危险因素的影响高血糖 ¯ 40-60 mg/dl
胰岛素抵抗 25%
血管作用 有益
甘油三酯 ¯ 10-25%
LDL的氧化 减少
LDL/HDL比例 无改变
LDL-C 5-15%
sd LDL-C 减少
体重 2-5%
噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制
噻唑烷
二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化
脂肪合成
¯ 脂肪分解和FFA排出
脂肪细胞数目
¯ leptin 和 TNF-a 分泌 (?)¯ 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取¯ 肝糖产生 胰岛素分泌 ?适应症适应症适用于肥胖/超重的T2D患者。
TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU,但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。
与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时,TZD在进一步降低血糖的同时,减少外源性胰岛素的用量。
虽然同为促进胰岛素作用的药物,二甲双胍的主要作用部位是肝脏,而TZD则是骨骼肌,两者合用显示良好的效果。 副作用副作用水肿、水潴留和贫血:常见的副作用。
体重增加,与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布,增加的脂肪主要积聚在皮下
TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害,故在TZD使用前后应定期检查肝功能。
罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率,匹格列酮升高肌酸激酶,机理不明。禁忌症禁忌症慎用或禁用于心功能不全的患者,尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。
对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等,可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始,逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。
肝功能或肾功能障碍,严重贫血。其他研制中的新药其他研制中的新药肝糖生成抑制剂
糖异生抑制剂
胰岛素降解抑制剂
食欲抑制剂
PPARγ激动剂,PPARα和PPARγ双重激动剂
其他:ACE抑制剂、α受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂联合2-3口服药物,或加用胰岛素促泌剂多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+ 二甲双胍 或 TZDs 或 糖苷酶抑制剂口服药物 + 多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量2型糖尿病药物治疗中的问题2型糖尿病药物治疗中的问题应该首选什么样的药物?
剂量应该以什么样的速度增加?
希望达到控制的血糖水平是什么?
何时开始联合治疗?
2-3种药物如何联合治疗较好?
这些药物的安全性如何?null