肾 脏 病 学
!"##"#,武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科
狼疮性肾炎的治疗进展
傅晓 刘晓城
系统性红斑狼疮($%&)患者根据光镜、电镜和免
疫荧光检查,几乎都有程度不同的肾脏病变[’]。而狼
疮性肾炎(%()仍是 $%&患者死亡的最常见原因。随
着糖皮质激素和细胞毒药物的应用,本病的预后已有
很大改观。%(传统的和研究中的治疗方法有:糖皮质
激素、细胞毒药物(环磷酰胺、硫唑嘌呤、盐酸氮介等)、
霉酚酸酯、免疫球蛋白、环孢素 )、雷公藤、雄激素、蛇
毒、血浆置换、体外免疫吸附、全身淋巴结 *线照射治
疗、单克隆抗体,以及终末期的替代治疗(透析和肾移
植)等。本病的临床治疗必须遵循分级治疗和个体化
原则,而本文将仅就 %(治疗的部分研究进展和观点
作一综述。
糖皮质激素和细胞毒药物
糖皮质激素主要作用于 +# 期淋巴细胞抑制免
疫,对炎症细胞及炎症介质也具有强大的抑制作用;而
细胞毒药物是一类治疗恶性肿瘤的药物,利用其对新
生细胞(包括淋巴细胞)的敏感性而治疗自身免疫性疾
病。现在较公认的是用环磷酰胺或硫唑嘌呤辅助糖皮
质激素治疗,既可以加强疗效,又利于激素减量,从而
提高了肾脏的存活率[,]。
弥漫增生性 %(的传统治疗
是激素联合间断
环磷酰胺的静脉冲击疗法["],且在临床上已广泛使用,
疗效肯定。但亦有不同观点,$-./012-3等[!]报道了 ",
例急进性新月体性肾小球肾炎的 %(,并分为 "组:第 ’
组仅用甲基强的松龙冲击,第 ,组用甲基强的松龙和
环磷酰胺冲击,第 "组用甲基强的松龙冲击和细胞毒
药物每日口服。结果显示第 " 组的 " 年生存率
(4" 5"6)比第 , 组的(,7 5 86)明显增高(! 9 #5 #’)。
因此他们认为静脉环磷酰胺冲击治疗并非一定必要,
而选择性地给予病人细胞毒药物每日口服治疗也是可
行的。
曾有主张用环磷酰胺冲击治疗达 8 : 4次后,改用
硫唑嘌呤与糖皮质激素合用,待病情控制后撤掉。还
有报道每日用硫唑嘌呤 , : ".; < 2;口服与糖皮质激素
联合用药,效果比环磷酰胺与糖皮质激素联合用药要
好,而且对癌症免疫监视系统的影响小。(=>>/?0等[@]
用强的松每日 ’.; < 2;,!周后减至最低的有效维持量,
同时合用硫唑嘌呤 , 5 @.; < 2;,治疗了 ,8个增生性 %(
(A%()。硫唑嘌呤的平均用药时间达 @"个月,而病人
的 @ 年、’# 年和 ’@ 年生存率分别为 B86、B’6和
4,6。有 ! 个病人(’@6)发展到了终末期肾功能衰
竭,有 "个进行了肾移植。故肾脏的 @年、’#年和 ’@
年存活率分别为 B,6、476和 476。整个病程中没有
病人发生恶性肿瘤。由此认为用硫唑嘌呤来治疗 A%(
维持 ’ < , : !年,病人是可以耐受的,而且与那些用环
磷酰胺冲击疗法报道的疗效是没有显著差异的。
霉酚酸酯
传统的免疫抑制剂用来治疗 %(虽然效果显著,
但仍有一些患者缓解后复发或根本无效,而且严重的
不良反应限制了它们的应用。一种选择性作用于淋巴
细胞且不良反应小的免疫抑制剂———霉酚酸酯现已较
多地被临床应用,且在移植后排异反应的预防和治疗、
鳞屑病、$%&、原发性肾小球肾炎等[8]自身免疫性疾病
的治疗中均已取得了较好的效果。
CD-;;/?等[7]利用 EF% < 3GD 鼠发现霉酚酸酯治疗
组蛋白尿发生率、肾小球毛细血管免疫球蛋白和 H"沉
积强度、组织学改变等均显著低于对照组水平,而两组
在淋巴结和外周血 HI"J、HI!J、HI@J K 淋巴细胞数
量,以及刀豆素刺激脾和淋巴结促有丝分裂作用上没
有差异。
明霉酚酸酯在减轻 $%&鼠的肾损害,减少
蛋白尿的同时,在体内无免疫调整作用。霉酚酸酯在
%(患者中应用的报道也已经较多。I==3/L 等[4]报道
了两个中心 ’,例既往激素联合环磷酰胺及硫唑嘌呤
治疗无效或复发的 %( 病例,给予霉酚酸酯 # 5 @ :
, 5#; < M治疗,随访平均 ’, 5B个月(" : ,!个月),发现患
者血肌酐保持正常或降至正常,尿蛋白显著减少,部分
!""德国医学 ,##’年第 ’4卷第 !期 I/-0>N1/ E/MOPO?,)-;->0 ,##’,CQ?M ’4,R/S0 !
万方数据
病例的血 !"及抗#$%&’(水平降低。!)*+ ,-等[.]将
/0例弥漫增生性 1’分为了两组:第 2组(02例)用强
的松和霉酚酸酯治疗 20个月;第 0组(02例)用强的松
和环磷酰胺治疗了 3个月后,再用强的松和硫唑嘌呤
3个月。结果显示第 2 组病人 425获得了完全缓解,
2/5部分缓解;第 0组病人 635完全缓解,2/5部分缓
解。而在不良反应方面,第 2 组发生感染的有 2.5,
第 0 组有 ""5;其它则仅出现在第 0 组,如:闭经
(0"5)、脱发(2.5)、白细胞减少(275)以及死亡
(275)。因此得出结论:强的松和霉酚酸酯联合治疗
弥漫增生型 1’,与强的松联合细胞毒药物(环磷酰胺
换为硫唑嘌呤)治疗一样有效,而毒副作用小。
霉酚酸酯主要的不良反应是消化道症状(恶心、腹
痛、腹胀、消化不良等)、白细胞及血小板减少等。另
外,尚有报道认为干咳和呼吸困难同样是值得重视的
不良反应。但由于它具有非竞争性、选择性抑制作用,
而且用于治疗 1’的剂量(平均 2 8779: ; $)远小于治疗
排异反应及其它自身免疫性疾病所需的剂量(!
0 7779: ; $)[27]。因此更多学者认为它较其它免疫抑制
剂毒副作用小,耐受性好,更安全可靠。
免疫球蛋白
免疫球蛋白的作用是改变抗原与抗体的比例,从
而溶解免疫复合物或起到免疫调节的作用。常见的用
法如:人免疫球蛋白 <:=每日静脉给予 7 >/: ; ?:,8天一
个疗程,一个月后可以重复。1@AB等[22]对 6例用强的
松和环磷酰胺治疗失败的膜性和膜增生性 1’,给予大
剂量的免疫球蛋白治疗,均取得了良好的疗效(明显的
尿蛋白减少、血浆白蛋白升高及胆固醇降低)。CDE@FG%
H’等[20]对 2/例增生性 1’进行了每月的静脉免疫球
蛋白冲击治疗,并与
的静脉环磷酰胺疗法进行了
比较,发现其疗效没有显著差异。’G?DEDA &=等[2"]用
大剂量丙种球蛋白治疗 07 例肾小球肾炎,其中 20 例
慢性肾小球肾炎,6 例 1’和 2 例肾淀粉样变性病,均
由肾穿刺活检确诊。结果有 2/例完全缓解,/例部分
缓解,0 例无效,其中所有 1’ 都有不同程度的好转。
无一例因严重不良反应而中断治疗。他们的研究还显
示,用大剂量的免疫球蛋白治疗 1’很有利于激素尽
早减量以及减少其不良反应;同时对于合并慢性肾功
能不全的肾病综合征,仍可应用免疫球蛋白进行免疫
抑制治疗。但对不同分型的 1’用免疫球蛋白治疗相
应的最佳方案尚有待于进一步研究。
环孢素 (
环孢素 (是通过抑制 <1#0合成而影响 ,)细胞的
克隆增殖,从而影响免疫调控。有资料表明它并不降
低血中抗 &’(抗体或循环免疫复合物的水平,但却能
从功能和组织学变化方面保护肾脏,并能防止免疫复
合物在肾脏的沉积,防止肾炎的发生和蛋白尿的产生。
I*EE@:J*等[2/]对 27 个膜性 1’病例应用环孢素治疗,
平均剂量为 " >49: ; ?:(0 > 0 K 3 9: ; ?:),平均疗程 0/ > 4
个月(20 K 8. 个月)。结果所有病例的尿蛋白和血浆
白蛋白均有明显改善:尿蛋白由 8 8449: ; 0/)(0 620 K
22 7889: ; 0/))降至 2 /7/9: ; 0/)(287 K 0 3809: ; 0/));
血浆白蛋白由 04: ; E(2" > 2 K "4: ; E)升至 ".: ; E("7 K
/8: ; E)。其不良反应为血肌酐升高,但通过调整用药
剂量可以使之降至正常。鉴于环孢素 (不能降低血
中抗 &’(抗体或循环免疫复合物的水平及其肾毒性,
故不适合急性期的诱导治疗以及存在严重小管和间质
病变的重症 1’的治疗。
单克隆抗体等
1’患者在使用激素和细胞毒药物治疗的过程中,
常有许多毒副作用及并发症出现[28]:因免疫抑制引起
的继发感染(约有半数 1’患者并非死于 L1M本身,而
是死于严重感染)、细胞毒药物的性腺抑制作用、致畸
及肿瘤、药物性肝炎、出血性膀胱炎,及骨质疏松或骨
坏死等,甚至使患者的死亡率未能下降[23]。因此许多
学者正在寻求新的高效而无害的治疗方法,如单克隆
抗体以及基因治疗等。
众所周知,L1M是一种自身免疫性疾病,机体产生
大量的自身抗体。如果抗原呈递细胞((N!)和 C淋巴
细胞呈递抗原与 !&/O细胞表面的特异性 ,细胞受体
(,!P)结合,将导致 ,淋巴细胞的激活和增殖[26]。在
抗原刺激机体产生抗体的过程中,,!P的激活诱导了
许多协同刺激因子的表达::Q".、!&04和 !,1(/等(它
们存在于 !&/O细胞膜上)。,*?G:JR)G 等[24]在证实用
可溶性 !,1(/<:=能控制有自身免疫性疾病的 -P1 ;
EQS鼠的病情后,又成功地将 !,1(/<:=的基因重组到
腺病毒载体,把它注射到 -P1 ; EQS鼠体内,使其 1’几
乎得到了完全缓解。类似的基因治疗方法在一些 L1M
!"" 德国医学 0772年第 24卷第 /期 &@JF%R)@ -@$GTG+,(J:J%F 0772,C*+$ 24,I@UF /
万方数据
的动物模型上已经显示出了前景,而人类 !"#可行的
基因治疗则有赖于狼疮基因的定位和矫正基因的稳定
表达[$%]。
现在已经用于临床试验的新型免疫抑制剂:"&’(
)%*是通过剂量依赖的方式,选择性地抑制作用于由
+,-./识别的 0细胞;它与来自缺失协同刺激因子的
/’1或辅助性 2 细胞上的 0 细胞受体相结合,诱导
-./特异的 0细胞株凋亡,最终使血清中的抗(+,-./
抗体滴度下降[34,3$],继而通过减少激素和细胞毒药物
的剂量,减少了药物毒副作用,使 ".患者的生存率得
到进一步提高。在!期临床双盲试验中,)44例!、"
及#型 ".被作为观察对象,$56例已完成试验的患者
".的复发率明显降低,激素及细胞毒药物合并使用剂
量明显减少,且无明显毒副作用[33]。
其 它
雷公藤是中草药制剂,我国学者通过临床观察发
现它与糖皮质激素合用可明显提高疗效,同时有利于
激素减量,并无激素的不良反应。国内研究[3)]显示雷
公藤对于 !"# 的治疗机理在于它能对 !"# 亢进的多
个免疫环节起作用,不仅抑制 2细胞功能,还能直接抑
制亢进的 0细胞功能,抑制 0细胞的增殖活化,抑制
活化 0细胞对$(7"3的反应,对于 789产生的抑制环节
主要在于抑制 2、0细胞的增殖活化阶段。但尚缺乏
近期较大样本的临床对照观察报道。
有关 ".终末期肾功能衰竭的替代治疗,一般认
为透析与肾移植的疗效是肯定的,延长透析不能提高
移植肾的存活率,肾移植术后病人 ".的复发率低[3*]。
:;<+[3=]对接受了肾移植的 >>3例 ".所致的终末期肾
病与 )3 5** 例其它原因所致的终末期肾病进行了统
计,证实了无论是尸体还是亲属供肾,移植肾和病人的
生存率都没有显著差异。"?@ABC?DE 等[35]观察了两例
肾移植病人,由生前 =年肾活检确诊有 ".(" F#)病
史的尸源供肾,接受肾移植术后病检示% F#型 ".,而
)年后他们的肾功能和尿检依然正常。因此作者认
为,尽管临床上有明确的肾脏病史被作为供肾的绝对
禁忌证,但若经过适当、谨慎的检查和选择,仍可予以
考虑,同时亦可增加供肾源的数量。由此可见担心亲
属供肾术后出现 ".以至降低生存率是不必要的。
综上所述,在狼疮性肾炎的治疗中:经验较多的是
激素联合环磷酰胺;硫唑嘌呤、霉酚酸酯、免疫球蛋白、
环孢素 /及雷公藤等亦很有潜力,但仍需积累经验;
血浆置换、体外免疫吸附和全身淋巴结 G线照射治疗
资料甚少;其终末期肾功能衰竭替代治疗的疗效肯定;
而单克隆抗体以及基因治疗则完全有可能成为下一个
研究热点。
参考文献
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