426例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者多系统临床表现和肾脏病理分析

· 828· 中华内科杂志2o05年 l1月第 44卷第 ll期 Chin JInternMed。November 2o05，V0l44 。No．1l 426例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎 患者多系统临床表现和肾脏病理分析 陈昊 于峰 张颖 赵明辉 【摘要】 目的 分析426例抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎患者多系统的临床 和病理表现。 回顾性分析我院 1997年一2004年6月检测并明确诊断的426例 ANCA相关性 小血管炎患者的临床病理资料。结果 426例患者中，70例胞浆型ANCA(cANCA)阳性，均识别蛋白 酶 3(PR3)；354例环核型 ANCA(pANCA)阳性，均识别髓过氧化物酶(MPO)。201例 (47．2％，201／ 426)患者是在发病后3个月内确诊。临床表现呈多器官受累，其中cANCA阳性者皮疹、关节痛、眼、 鼻受累的发生率显著高于 pANCA阳性者，而 pANCA阳性者。肾脏受累和乏力的发生率显著高于 cANCA阳性者。多数患者有贫血，血沉增快，C反应蛋白增高。采用糖皮质激素联合环磷酰胺进行 强化免疫抑制治疗，诱导缓解期的缓解率为 88．5％。结论 ANCA相关性小血管炎在我国并非少见， 临床表现呈多器官受累，ANCA检测有助于早期诊断。 【关键词】 抗体，抗中性白细胞胞质； 血管炎 An analysis of multi-system involvement an d renal pathology of an ti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies·related vasculitis CHEN Min， YU ， ZHANG ，ZHA0 施 一hui．Rehal Division and ￡ 眦 ofNephrology，Peking University First Ho~itd，& ng 100034，China Corresponding author：ZHA0 Ming—hui。EmaiZ：mhzhao@bjmu．edu．cn 【Abstract】 Objective To analyze the clinical and pathological characteristics of anti．neutrophil cytoplasmic autoantibodies(ANCA)associated systemic vasculitis(AASV)．Methods 426 patients witl1 AASV diagnosed in recent 8 years in our center were retrospectively studied and tl1eir clinical and pathological data were analyzed．Results Of the 426 patients，70 were cytoplasmic ANCA (cANCA) positive，all of them recognized proteinase 3(PR3)；354 were perinuclear ANCA(pANCA)positive，all of them recognized myeloperoxidase(MPO)．Only 47．2％(201／426)of the patients were diagnosed within tl1lee months．Clinically，87．1％ (37 l／426)had renal involvement and 68．0％ (83／122)had crescentic glomerulonephritis．61．0％ (26o／426) had lung involvement． 0tl1er clinical manifestations included gastrointestinal symptoms(43．0％)，nervous system disorder(15．7％)，ophthalmic(19．5％)，otologic (23．2％)and nasal involvement(8．2％)．The prevalences of fatigue and renal involvement were significantly higher in patients with pANCA than those in patients w cANCA(63．8％ vs 47．1％，P< 0．01；88．7％ vs 78．6％ ，P<0．05，respectively)．The prevalences of ophthalmic，nasal invlovement． skin rash and aahragia were significantly higher in patients witl1 cANCA tl1an those in patients witl1 pANCA (31．4％ vs 16．9％ ，P<0．01；21．4％ vs 5．6。P<0．01：28．6％ vs 16．4％ ．P<0．05：44．3％ vs 28．0％ ，P<0．01，respectively)．The patients were treated with corticosteroid and cyclophospharnide．The remission rate in induction phase was 88．5％ ．Condusions AASV is a common autoimmune disease in Chinese．For patients witl1 multi-system damage．an ANCA test should be pe rformed in order to make an early diagnosis and start therapy in time． 【Key words】 Antibodies，antineutrophil cytoplasmic； Vasculitis 抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管 炎主要包括韦格纳肉芽肿病(WG)、显微镜下型多 血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(CSS)，是 作者单位：100034北京大学第一医院肾内科 通信作者：赵明辉，Email：mhzhao@bjmu．edu．cn ． 论 著 一 组累及全身多系统的自身免疫性疾病，肾脏受累 进展迅速，可造成不可逆的终末期肾衰竭；肺脏受累 可引起大咯血；因此及时诊断和治疗是改善预后的 关键。ANCA可用于判断病情的活动和复发⋯。 ANCA呈 胞浆型 (cANCA)和环 核型 (pANCA)， cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3(PR3)，pANCA的 维普资讯 http://www.cqvip.com 2005年 l1月第 44卷第 11 Chin J Intern Med,November 2005,Vol 44~No．11 主要靶抗原之一是髓过氧化物酶(MPO)。cANCA／ 抗 PR3抗体与 WG密切相关，pANCA／抗 MPO抗体 与 MPA密切相关。ANCA相关性小血管炎在西方 国家较常见，国内由于医务人员对该病认识不足， 误、漏诊较严重。本组总结了426例 ANCA相关性 小血管炎患者的临床及病理资料，对其引起的多器 官损害进行了系统的分析，以利于对该病有更深入 的认识，从而能够早期诊断并及时治疗。 对象和方法 1．对象：选 1997年 一2004年6月检测并明确 诊断为 ANCA相关性小血管炎患者 426例，其中 122例患者有完整的肾活检资料，临床诊断符合 1994年美国Chapel Hill会议关于系统性血管炎命 名分类法分型及美国风湿病学会的分类标准。 2．方法：所有患者均测 ANCA，测定方法见文献 [2]。有完整的肾活检资料者组织标本行光镜、电 镜和免疫荧光检查。其他辅助检查包括摄肺部 x 线片或 CT、查血尿常规、肾功能、24 h尿蛋白定量、 血沉及 C反应蛋白等。 3．治疗：治疗分为诱导缓解和维持缓解。诱导 缓解期用泼尼松(泼尼松龙)1 mg·kg～ ·d～4～6 周，当病情控制后逐步减量；重症患者如小血管纤维 素样坏死、新鲜的新月体性肾炎和肺出血者在诱导 治疗初期使用甲泼尼龙冲击治疗，7～15rag·kg～· d～，3次为一疗程，1～2个疗程；环磷酰胺一般在使 用泼尼松(泼尼松龙)1—2周后开始使用，对大量肺 出血者辅以血浆置换治疗。进入维持缓解期后口服 硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯治疗。 4．疗效判定：参照美国风湿病学会的标准：(1) 完全缓解：肾功能改善或稳定，无活动性受累；肾外 体征稳定；无系统性炎症表现；血沉恢复正常或轻度 升高(与本病无直接关联)。(2)部分缓解：肾功能 和尿检指标稳定；肾外体征好转或趋向稳定，无进行 性恶化。(3)未缓解：上述各指标有 1项不符即归人 本类。 5．统计学方法：两组阳性率的比较用 x 检 验，计量资料的比较用 t检验。 结 果 1．一般资料：426例 ANCA相关性小血管炎患 者中，男 199例，女227例，年龄5～83岁，平均56．1 岁，65岁以上者 176例(41．3％)，20岁以下者38例 (8．9％)。1997年诊断30例(7．0％)，1998年诊断 32例(7．5％)，1999年诊断 34例(8．0％)，2000年 诊断62例(14．6％)，2001年诊断 63例 (14．8％)， 2002年诊 断 65例 (15．3％)，2003年诊 断 70例 (16．4％)，2004年 1—6月诊断 70例(16．4％)，呈 逐年增加。 2．ANCA：间接免疫荧光(IIF)测血清 ANCA， 426例均阳性；单纯 cANCA阳性者 70例(16．4％)， 抗原特异性 ELISA均识别 PR3，其中 1例还同时识 别 MPO；单纯 pANCA阳性者 354例(83．1％)，抗原 特异性 ELISA均识别 MPO，其中 8例还 同时识别 PR3；cANCA和 pANCA均阳性者 2例(0．5％)，抗 原特异性 ELISA 1例仅识别 MPO，1例同时识别 PR3和 MPO。 3．确诊时间：426例患者从发病到确诊的中位 时间为60 d(3～1460 d)，平均 237．6 d。1个月内 确诊者 99例 (23．2％)，3个月内确诊者 201例 (47．2％)，半年内确诊者252例(59．2％)，1年以上 确诊者达47例(11．0％)，最长 1例的确诊时间长 达4年。cANCA阳性者与pANCA阳性者从发病到 确诊的时间差异无统计学意义。 4．临床表现：426例患者多系统受累的临床表 现见表 1。单纯 cANCA阳性者与单纯 pANCA阳性 者多系统受累的临床表现见表 2，单纯 cANCA阳性 者皮疹、关节痛、眼、鼻受累的发生率显著高于单纯 pANCA阳性者；而单纯 pANCA阳性者肾脏受累和 乏力的发生率显著高于单纯 cANCA阳性者。 表1 426例患者多系统受累的临床表现 非特异性表现 例数 率(％) 肾脏表现 例数 率(％) 肺脏表现 例数 率(％) 其他 例数 率(％) 乏力 260 61．0 肾脏受累 371 87．1 肺脏受累 260 61．0 眼受累 83 l9．5 发热 242 56．8 血尿 334 78．4 咯血／痰中带血 104 24．4 耳受累 99 23．2 体重下降 171 40．1 蛋白尿 3l4 73．7 肺部阴影 150 35．2 鼻受累 35 8．2 关节痛 131 30．8 肾病综合征 3l 7．3 肺间质纤维化 79 l8．5 消化道受累 183 43．0 肌肉疼痛 110 25．8 血肌酐升高 307 72．1 多发结节、空洞 3l 7．3 神经系统受累 67 l5．7 皮疹 78 18．3 急性肾衰竭 229 53．8 维普资讯 http://www.cqvip.com 2005年 11月第 44卷第 11期 Chin J Intern Med。November2005，Vol 44。No．11 表2 cANCA阳性者与pANCA阳性者各器官受累情况 5．实验室检查：贫血 300例 (89．0％，300／ 337)，白细胞升高 125例 (43．6％，125／287)，血小 板升高 56例 (28．7％，56／195)，血沉增快 265例 (93．O％，265／285)，C 反 应 蛋 白升 高 132例 (71．4％，132／185)。 122例有完整肾活检资料者，83例达新月体性 肾炎的诊断标准，38例有肾小球毛细血管襻纤维素 样坏死，l2例有小动脉纤维素样坏死，11例在肾间 质中可见肉芽肿性小血管炎。 6．疗效：426例患者中 130例有完整资料，其中 68例(52．3％)患者接受甲泼尼龙冲击治疗 ，62例 (47．7％)接受单纯口服糖皮质激素(以下简称激 素)联 合 环 磷 酰 胺 治疗。诱 导 缓 解 期 79例 (60．8％，79／130)完全缓解，36例(27．7％，36／130) 部分缓解，总缓解率为 88．5％；15例(11．5％，15／ 130)无效。 7．预后：426例患者中 108例有完整的随访资 料，随访时间 1—108个月，平均29．7个月。22例 (20．4％，22／108)患者死亡 ，29例(26．9％，29／108) 患者进人终末期肾病并接受肾替代治疗，有 l9例 (17．6％，19／108)患者26次小血管炎复发。 讨 论 对于 ANCA相关性小血管炎目前国际上尚无 统一的诊断标准。临床上呈多系统受累表现时应高 度怀疑本病，组织活检如见到典型的寡免疫沉积性 小血管炎病变，如局灶、节段性纤维素样坏死可以确 诊。晚近的欧洲多 中心联合研 究结果证实，如 cANCA合并抗 PR3抗体阳性或 pANCA合并抗 MPO抗体阳性，则诊断ANCA相关性小血管炎的特 异性达99％I3]。 本组患者的平均年龄为 56．1岁，其中65岁以 上者占41．3％，而2O岁以下者亦接近 1／10，提示本 病可见于各个年龄组，尤以老年人多见，而年轻人亦 非罕见，与我们 以往的研究结果一致 J。本组 pANCA／抗 MPO抗体 阳性者所 占的 比例远高于 cANCA／抗 PR3抗体阳性者 ，约 5：l，这与白种人 cANCA／抗PR3抗体阳性者与pANCA／抗 MPO抗体 阳性者大致相等有所不同，可能与纬度、环境及遗传 等因素有关 6 J。pANCA／抗 MPO抗体阳性者为主 可能是国人 ANCA相关性小血管炎的流行病学特 点，但有待进一步证实。 肾脏和肺脏是 ANCA相关性小血管炎最常累 及的两个器官。本组近 90％的患者有肾脏受累，可 能与我科是肾脏病科有关；6O％以上者有肺脏受累； 此外，还有消化道、神经系统以及五官的受累，提示 本病是多 系统受 累的疾 病。进 一步分析 发现， cANCA阳性者眼、鼻受累的发生率显著高 于 pANCA阳性者，而 pANCA阳性者肾脏受累的发生 率显著高于cANCA阳性者。由于 cANCA阳性者多 数为 WG，多伴有眼和上呼吸道的病变，易于早期诊 断和治疗，故降低肾脏受累的几率 。 ；然而本组发 现，cANCA／抗 PR3抗体阳性者与 pANCA／抗 MPO 抗体阳性者从发病到确诊的时间无显著差别。 从本组结果看，ANCA相关性小血管炎的诊断 人数逐年增加，一方面提示本病在我国并非少见病， 患者人数确实是在增加，另一方面也提示医生对本 病的认识有所提高。但须指出的是，本组 40％以上 者是在发病 6个月以后才确诊，10％以上者则延误 一 年以上，说明一方面是本病临床表现复杂多样，特 别是在疾病的早期许多患者以非特异性表现为主， 临床诊断较困难；另一方面也反映了误漏诊的一个 重要原因是临床医生特别是基层医生缺乏对本病的 全面认识，没有将患者全身多脏器受累联系起来，从 “ 一 元论”的角度寻找病因。由于未经治疗的ANCA 相关性小血管炎预后极差，因此早期明确诊断对于 改善预后至关重要。 激素联合环磷酰胺已成为治疗 ANCA相关性 小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能显著 改善患者的预后。本组 130例患者诱导缓解期缓解 率达88．5％。在随访过程中，17．6％的患者出现一 次或一次以上的复发，虽然与国外的报道 接近， 但由于有较多的患者失访 ，因此实际的复发率可能 维普资讯 http://www.cqvip.com 2005年 11月第4-4卷第 11期 Chin JInternMed，November 2005,Vol 44， ． 远高于此 。 临床上对于多系统受累的患者应考虑到 ANCA 相关性小血管炎的可能，对于临床可疑患者，及时检 测 ANCA有助于疾病的早期诊断。对于诊断明确 者应尽早采用激素联合细胞毒药物进行强化免疫抑 制治疗，以改善患者的预后；病情控制后激素及时减 量并长期应用细胞毒药物维持，以减少长期大剂量 应用激素的副作用。此外应加强随访，监测 ANCA 滴度的动态变化以及早判断疾病的复发。 参 考 文 献 1赵明辉，章友康，王海燕．加强抗中性粒细胞胞浆抗体检测方法 的化及合理应用．中华内科杂志，1998，37：149-150． 2 辛岗，赵明辉，章友康．抗中性粒细胞胞浆抗体 3种检测方法的 比较．北京医科大学学报，2000，32：82-83． 3 Hagen EC，Daha MR，Hennans J，et a1．Diagnostic value of · 83l· standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis．EC／BCR Project for ANCA Assay Standardization．Kidney Int．1998，53：743-753． 4 Wang Y，Zhao MH，Yu J，et a1．111e clinical and pathological characteristics of Chinese elderly patients with anti．neutrophil cytoplasmic autoantibodies associated small veBBel vasculitis．Exp Geronto1．2Oo4，39：l4叭 ．1405． 5 于峰，赵明辉，黄建平，等．少年儿童抗中性粒细胞胞浆抗体相关 原发性系统性血管炎的临床和病理特点．中华儿科杂志，2003， ll：83l_834． 6 Watts RA，Scott DG．Epidemiology of the vasculirides．Curt ODjn Rheumato1．2003，l5：l1．16． 7 Hauer HA，BajemaIM，vanHouwehngenHC，et a1．Renal histology in ANCA-associated vasculiris：differences between diagnostic and serologic subgroups．Kidney Int，2002，61：80-89． 8 Jayne D，Rasmussen N，Andrassy K，et a1．A randomized trial of maintenance therapy for vascuhris associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies．N Engl J Med，2003，349：36 ． (收稿 日期：2005-01-13) (本文编辑 ：胡朝晖) 2005年本刊一些常用词汇可直接用缩写 ． 读 者 ．作 者 ．编 者 ． 2005年本刊对一些大家都比较熟悉的常用词汇将允许直接用缩写，即第一次出现时，可以不标注中文，它们是 ： 血压 (BP) 心电图(ECG) 胎牛血清(FBS) 磷酸盐缓冲液(PBS) 变异系数(CV) 磁共振成像(MRI) 血红蛋白(Hb) 白细胞(WBC) 血小板(PLT) 本刊对“通信作者”有关事宜的声明 逆转录-聚合酶链反应(RT．PCR) 酶联免疫吸附测定(ELISA) 重症监护病房(ICU) 心脏监护病房(CCU) 严重急性呼吸综合征(SARS) 艾滋病(AIDS) 动脉血氧分压(PaO，) 动脉血二氧化碳分压(PaCO，) 一 氧化氮(NO) 丙氨酸转氨酶(ALT) 天冬氨酸转氨酶(AST) 人类免疫缺陷病毒(HIV) 甲型肝炎病毒(HAV) 乙型肝炎病毒(HBV) 丙型肝炎病毒(HCV) 干扰素(IFN) 白细胞介素(IL) 肿瘤坏死因子(TNF) 本刊从2005年第 1期起，凡文章内注明通信作者的稿件，有关稿件相关的一切事宜(包括邮寄稿件收稿单、退稿、退修稿 件、校样、版面费、稿费等)均与通信作者联系。如文内未注明通信作者的文章，按国际惯例，有关稿件的一切事宜均与第一作 者联系，特此声明! 维普资讯 http://www.cqvip.com