致癌性试验方案提交

致癌性试验提交 C a r c i n o g e n i c i t y S t u d y P r o t o c o l S u b m i s s i o n s 2002 年 5 月 美国 FDA 发布 2010 年 3 月 药审中心组织翻译 第一三共制药（上海）有限公司翻译 药审中心最终核准 1 目 录 Ⅰ. 引言 ........................................................................................................................................1 Ⅱ. 背景 ........................................................................................................................................1 Ⅲ. 方案提交指导原则 .............................................................................................................2 A. 促进方案审评的重要信息..................................................................................................2 B. 先前已提交的重新提交 .............................................................................................3 C. 在剂量探索研究中应用体重增益递减，设定致癌性试验的最大剂量。 ...........4 D. 剂量探索研究试验中剂量的选择 ....................................................................................4 E. 剂量探索研究及其它毒性试验数据的示 ..................................................................4 F. 限制性剂量的应用 ...............................................................................................................4 2 致癌性试验方案提交1 Ⅰ. 引言 本指导原则旨在告知申办者，药物评价及研究中心（CDER）评价动物致癌性 试验方案时所依据的信息类型。 Ⅱ. 背景 1997 年的食品及药物管理现代化法案中，重新授予 1992 年的处方药申报者 付费法案（PDUFA）。PDUFA 重新授权的同时，FDA制订了特定执行目标（PDUFA 目标），这些项目与临床药物申请产品的开发和审评相关。2PDUFA的目标总结于 PDUFA重新授权项目目标与程序文件中，该文件于 1997 年 11 月 12 日由美国卫生 及公共服务部秘书Donna E. Shalala寄给Senator James M. Jeffords。 涉及特别方案的评估与认可的PDUFA目标明确了，根据要求，FDA将对某些方 案和方案有关问题进行 45 天的评估，最终确定申办者提供的信息是否符合科学 与法规的要求。动物致癌性试验的方案有资格可进行特别方案评估。3在这些方 案进行评估期间，本指导原则旨在告知申办者对于此类评估所需要的信息类型， 以促进动物致癌性试验方案的机构审评。 虽然方案提交时不能提供本文件中描述的所有信息，CDER 仍能够对方案进 行评估，但不完整的资料将使审评机构在同意方案或建议替代方案方面可能 极难达到共识。在提供的资料不足的情况下，申办者可能会被告知拟定的方案不 能同意。 在设计致癌性试验之前，申办者应研究ICH指导原则S1C——药物致癌性试验 的剂量选择（1995 年 3 月）及S1C(R)——药物致癌性试验剂量选择指导原则： 关于限制性剂量与相关注意点的增编（1997 年 12 月)。在致癌性试验研究中， 应该按照ICH终点指标之一来设定最高剂量。4申办者还应研究S1B——药物致癌 性试验（1998 年 2 月），该指导原则提供了物种选择及 2种物种/2 年的试验 的替代方法。 注释：1.本指导原则由食品及药物管理局（FDA）药物评价与研究中心（CDER）审评管理办公室编写。 2.临床药物申请定义见联邦食物、药物与化妆品法案中 735（1）部分。 3.2000 年 2 月，审评机构公布了特别方案评估指导原则草案。一旦最后确定，该指导原则将反映审评机构 对提交给CDER的具体方案的当前看法。 4.毒性、剂量-限制性PD效应、人体AUC的 25 倍暴露量、吸收饱和、最大可能投予剂量（MFD）、限制性剂量。 1 Ⅲ. 方案提交指导原则 在 CDER，动物致癌性试验研究方案审评主要由审评部门负责。审评部门与 CDER 的致癌性评估委员会（CAC）或 CDER 的执行致癌性评估委员会（Exec CAC) 进行协商。这些委员会提供研究方案的欠缺性审查意见，CDER 对试验方法（包 括试验类型、剂量设定及其它设计问题）给出意见，委员会提供方案适当性的书 面意见。 为使审评顺利进行，申办者应至少提前 30 天提交研究方案，并应以书面形 式告知审评机构：致癌性方案即将寄至该机构。应于预期试验研究前提交致癌性 方案及方案的有关问题，以便机构有充足的时间与申办者进行交流，并于试验研 究开始前解决所有问题。材料应提交给CDER适当的审评部门，应用黑色粗体字标 明：用于特别方案评估，同样也须清楚地标明：致癌性试验方案5。 用于特别方案评估的 PDUFA 目标并不适用于正在进行的致癌性试验研究的 评估申请。CDER 旨在审评正在进行的试验研究方案，并提供及时的审评请求回 复。 A. 促进方案审评的重要信息 评估致癌性试验方案的重要信息类型将随拟定的试验方案及测试方法而定 （参见指导原则最后的表格）。以下讨论的信息并不是都对所有试验设计或剂量 终点的选择是必不可少的。但在所有情况下，全面提交下列信息将有助于方案的 审评。正如 ICH 指导原则 S1C 指出的，申办者应提供剂量选择的根据。 1. 毒理学研究报告中的试验条件应与拟定的致癌性试验的试验条件相同（相 同的给药途径、相同的饮食、相同的啮齿动物品系）。可提交未经审核的报 告草案（包括汇总表及个体动物数据）。6如果试图为一个标准的 2年致癌物 生物分析的剂量选择提供依据，此类试验研究周期通常为 90 天。7研究周期 缩短，可能适于替代生物分析（见ICH S1B 和S1C 中的建议）。 注释：5. 2000 年 2 月审评机构发布了特别方案评估指导原则草案。一旦最后确定，该指导原则将反映审 评机构关于提交给 CDER 的特别方案评估信息的当前看法。 6. 参见药物 1 期研究试验用新药申请（INDs）的内容及格式指导原则，包括研究明确的、治疗用的、生物 技术衍生产品（1995 年 11 月）。 7. 不考虑剂量设定的方法，在致癌物生物分析中，剂量探索试验对于确保选定的剂量耐受是很重要的。其 它信息的存在（例如慢性毒性数据），基于慢性毒性试验研究的设计及结果，可能省去剂量探索试验。 2 2. 应提供药物在人体及其它种属动物体内的代谢情况，用以评价药物的致癌 性。当体内试验的数据无法获得时，可用体外的试验数据 (见ICH S1C的建 议)。8 3. 应提供毒代动力学数据，用以评估原药的稳态AUC(0-24)，还应提供剂量范围 探寻研究试验中选定的剂量下人体内的主要代谢物。确定主要代谢物来考 察使用AUC/限制性剂量方法的可行性。主要代谢物是指，如果将某代谢物 从分析中排除，则物种间的比较比率将发生显著变化。拟定的生物分析试 验中，对雄性与雌性动物的数据（点估计及个体动物的数值）应分别进行 分析。9 4. 人体最大推荐剂量（MRHD）或MRHD暴露量没有时采用的其它合适的人体 参考剂量所进行的临床试验，应提供原药及主要代谢物的暴露数据（稳态 AUC(0-24))。10如果性别之间的药代动力学差异很大，则应将男性与女性的数 据分别进行分析，因为根据性别差异可修改试验方案及结论。依据我们的 经验，性别差异极少发生。 5. 应提供啮齿类动物在剂量探索试验中的原药及其可行程度下主要代谢物 的血浆蛋白结合数据，还应提供在参考剂量下实施的人体临床试验中的原 药及其可行程度下主要代谢物的血浆蛋白结合数据。 6. 应总结对药物的潜在遗传毒性及其在人体的主要代谢物的研究。11原药或 其代谢物的遗传毒性阳性结果可排除使用AUC比值和限制性剂量的方法 (ICH指导原则S1C and S1C(R))，并影响替代分析方法的选择。 B. 先前已提交报告的重新提交 如果申办者已经向审评机构提交了对剂量选择终点至关重要的报告，CDER 鼓励申办者重新提交实际报告或至少提交报告总结。根据提交号码及相关数据可 以查阅先前提交的报告（而不是重新提交），但提交实际报告或报告总结可加快 注释：8.不管采用何种终点来选择剂量，在评估药物的致癌性时，此信息可确保拟选定的试验动物种属可 合理地替代人。 9.此信息通常用于证明根据多种人体全身暴露量、吸收饱和或限制性剂量终点来选定的剂量。不考虑剂量 选择终点，此信息用于确定合适剂量的选择，且用于产品标签上。 10.在某些情况下，在制定致癌性方案的初始阶段，MRHD 还未知，但可用一个替代的参考剂量来测定人体 暴露量。例如，一个可行的替代方法可用于测定产生人体毒性的暴露量，则提示试验中不能使用更高剂量。 用于比较的人体使用剂量的选择依据应提交。 11.根据 ICH 指导原则，此信息通常用于确定人体全身暴露量或限制性剂量终点的合理性。 3 审评机构对致癌性方案的审评速度。 C. 在剂量探索研究中应用体重增益递减，设定致癌性试验的最大剂量。 在摄食研究中，当体重增益与食物消耗相当，且此体重效应为剂量选择的唯 一依据，申办者应阐明摄食减少并不是适口性问题的结果。这一点至关重要，因 为如果药物不适口，另外一种给药途径下（例如灌胃），更高剂量可能耐受，且 拟定的给药方式可能并不适用。 D. 剂量探索研究试验中剂量的选择 根据 ICH 指导原则的建议，选定的剂量所产生的效应应明确，且可作为终点。 选定的剂量应包括一个不产生明显毒性的剂量。当给药方式与其它毒性试验中的 方式相同，且明显不耐受或超过其它可接受剂量选择终点时；当已知那个剂量低 于最大可行剂量时，剂量探索研究中剂量的设定通常不必包括最大可行剂量。其 它试验中无此类信息，则剂量探索研究中剂量的设定应包括最大可行剂量。 E. 剂量探索研究及其它毒性试验数据的表示 用于剂量选择的毒性研究结果应以表格的形式提交，且男性与女性的试验数 据分别进行分析。病理组织学试验结果表格应提供试验结果的发生率及严重性信 息，这些信息对设定合适的剂量至关重要。临床病理学试验结果表格应提供每个 参数的均值和标准差。试验研究过程中体重的变化用图形表示。 F. 限制性剂量的应用 当达到一定标准时，ICH 指导原则 S1C(R)支持使用限制性剂量 (1500 mg/kg/day) 。标准之一为，在 1500 mg/kg/day 的剂量下，啮齿动物的药物及代 谢物的暴露量超过在 MRHD 时人体全身暴露量（AUC）的一个数量级。按照本指导 原则的目的，CDER 认为这已得到了证实，如果啮齿动物低于 95%可信限的 AUC 至 少为人体 MRHD 时 AUC 的 10 倍。 4 致癌性生物分析方案评估用的数据类型表格摘要 致癌性生物分析方案评估用的数据类型 剂量选择终点 一般毒理 学信息 遗传 毒性 人和动 物代谢 动物AUCa（未 结合的） 人AUCa（未结 合的） 毒性（MTD） √ A m --- --- 人体暴露量的倍 数（25×） √ √ √ √ √ 药物相关物质的 饱和吸收 √ A m √ --- MFD √ A m --- --- 限制性剂量 √ √ √ √ √ 药效学效应 √ A m --- --- a.人体内未结合的药物比例比动物体内多，AUC 对未结合药物是至关重要的，但可在其它情况下使用。 √ 对替代的或标准的模型剂量选择终点可直到重要的支持作用 A 对这些剂量选择终点替代模型的选择是重要的 m 这些终点信息的应用主要用于支持测试模型（种及系) --- 不适用于此终点 5