左旋多巴在帕金森病治疗中的合理应用

生垦塞 垫垒 瘟壅查 生 旦筮 鲞箜 Chinese Journal of Practical Nervous Diseases Jan．2008，Vo1．1l No．1 左旋多巴在帕金森病治疗中的合理应用 叶迎安 阮志芳 福建泉州市第一八零医院内二科 泉州 362000 【关键词】 左旋多巴；帕金森病；合理用药 【中图分类号】 R742．5 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673—5110(2008)01—0101—03 帕金森病 (Parkinson disease，PD)是一种常见 的中老年神经变性疾病。据统计，65岁以上老年人 群患病率为 2％左旋多巴的出现是帕金森病治疗进程 中的一个里程碑。到目前为止，左旋多巴仍是治疗帕 金森病最有效的药物[1]。然而，临床研究发现，长期 应用左旋多巴可导致药物相关的药效减退、运动障 碍、症状波动甚至精神障碍等问题，使得左旋多巴的 治疗地位存在一定的争议和挑战[2]。本文就国内外关 于左旋多巴的用法、时机选择及运动并发症等方面作 一 概述。 1 左旋多巴的临床应用 1．1 左旋多巴的药理机制 帕金森病时黑质多巴胺 能神经元变性、缺失，纹状体多巴胺含量显著降低 (超过 8O％)，从而导致肌张力增高、运动减少等临 床表现。基于这一病理生理变化，应用多巴胺替代治 疗可明显改善帕金森病症状。由于多巴胺不能透过血 脑屏障，必须补充其前体左旋多巴，当左旋多巴进人 脑内被多巴胺能神经元摄取后，脱羧转化为多巴胺发 挥药理作用。左旋多巴吸收后 95 左右在外周脱羧 成为多巴胺，只有 1 透过血脑屏障进人脑内。为减 少其外周不良反应，增强疗效，目前多用左旋多巴与 其外周脱羧酶抑制剂 (苄丝肼、卡比多巴)按 4：1 制成复方制剂，使左旋多巴用量减少 3／4。值得注意 的是，一些体外研究发现，高浓度左旋多巴对培养的 多巴胺能神经元具有毒性作用，可加速多巴胺能神经 元变性、坏死，存活的多巴胺神经元减少。但也有研 究证实，在有神经胶质细胞的培养基中，多巴胺能神 经元可以免受左旋多巴的毒性损害。且左旋多巴治疗 的患者其纹状体左旋多巴浓度远低于实验室给予的浓 度，而且培养多巴胺神经元缺乏正常脑组织所应有的 防护。根据最新的一项多中心、平行分组、双盲、剂 量分级的随机对照临床试验一 ELLDOPA试验提示， 左旋多巴不仅可以剂量依赖性地缓解 PD患者的症状 和体征，并且支持该药不但不会加速而且会减缓疾病 进展的观点。因此目前没有确切的证据支持左旋多巴 具有神经毒性作用。 i．2 用药方法 早期 Cotzias等用大剂量左旋多巴 治疗帕金森病取得很好疗效，但在很短时间内引起患 · 1O1 · · 用 药 与 体 验 · 者的诸多不 良反应。1979年在伦敦召开的帕金森病 会议上提出，不宜应用大剂量的左旋多巴，开始主张 用小剂量左旋多巴治疗帕金森病的策略。后续体外试 验证实，高剂量左旋多巴 (100～250t~mol／L)增加 培养 的多 巴胺 神经元死 亡，而低剂量左旋多 巴 (50t~mol／L)减少培养的多巴胺神经元死亡，增加神 经元数目。基于此，中华医学会神经病学分会 1998 年提出左旋多巴抗帕金森病的治疗原则：(1)“细水 长流，不求全效”，也就是说以最小剂量获得最好疗 效；(2)治疗过程应从小剂量开始，缓慢增加剂量， 进行滴定；(3)滴定过程中逐渐确定剂量，应注意剂 量的个体化；(4)抗帕金森病的药物不宜品种过多， 也不宜突然停药。还须指出，复方左旋多巴中卡比多 巴的剂量每天至少 75mg才能抑制脱羧酶的活动，所 以复方左旋多巴剂量小时，应补充额外的卡比多巴。 左旋多巴最好空腹服用，可以促进胃部吸收，避免饮 食氨基酸干扰 。一般认为 ，在进食前和进食后 1h服 用最好。大部分患者中，低剂量复方左旋多巴 (< 400mg)可达到满意的治疗效果。国外有学者认为若 用上述剂量的复方左旋多巴无效，可将左旋多巴量增 至 1000mg，但仍无效时，就应放弃抗帕金森病药物 治疗，并考虑几个问题：(1)帕金森病的诊断是否正 确；(2)是否存在药物相互作用，如是否同时服用抗 精神病药物，维生素 B6； (3)胃排空障碍或高蛋白 饮食等影响。 1．3 用药时机 1996年 DATATOP前瞻性研究纳 入 352例帕金森病早期患者，经左旋多巴治疗 (20．5 ±8．8)个月后发现：约 5O 患者出现药效减退，约 33％出现运动障碍，约 1O 出现严重的 “开一关” 现象 ]。类似临床试验发现，左旋多巴治疗的 “蜜月 期”为 2～5年 ，之后渐 出现疗效减退、症状 波动和 运动障碍等并发症，服药 5年时运动波动的发生率可 达 59 。因此，目前比较主张尽量推迟左旋多巴使 用时间，可先用多巴胺激动剂，但高龄患者应及早开 始左旋多巴治疗。然而，近期一篇文章证实，Ropin— irole或左旋多巴治疗 2年后 PET检查的变化差异没 有显著性。故国外有些学者指出：没有证据证实需要 延缓左旋多巴治疗，也没有证据支持最好使用多巴胺 激动剂。尽管如此，在没有进一步研究证实左旋多巴 维普资讯 http://www.cqvip.com · 102 · 中国实用神经疾病杂志2OO8年 1月第 11卷第 1期 Chinese Journal of Practical Nervous Di ! 塑』 !vo ： 0． 的安全性之前，我们仍主张尽量推迟左旋多巴使用的 时间，尤其是年龄较轻的帕金森病早期患者。 1．4 剂型选择[{] 目前左旋多巴有片 、控释片 和水溶片。控释片有美多巴水平衡动力系统 (Mado- par HBS)和息宁控制片 (Sinernet CR)，这一剂型 在肠道吸收缓慢，左旋多巴有效浓度的维持时间较 长，因而有助于改善症状波动。控制片的缺点是起效 慢，生物利用度也只有标准片的 75 左右，前一问 题可通过将标准片与控释片合用或在每日首剂之前加 用小剂量标准片口服，后一问题则需将每日左旋多巴 总量增加约 26 控释剂除用于改善症状波动外，有 人主张用于新病人早期治疗，希望以此推迟左旋多巴 衰竭的出现。目前左旋多巴水溶片有弥漫型美多巴 (Madopar dipersible)，该剂型可溶于水中服用，吸 收迅速，起效快，适用于吞咽困难、肌张力障碍、 “开”期延迟的病人。 2 长期应用左旋多巴的不良反应 左旋多巴的不良反应可分为周围性和中枢性两 类。周围性不良反应多为近期的，表现为胃肠道症状 如恶心、呕吐、食欲不振，心血管系统症状如休位性 低血压、心律失常，也可见短暂性转氨酶增高。中枢 性不 良反应多为远期的，也就是发生在长期治疗后特 别是大剂量左旋多巴治疗中出现的不良反应，是左旋 多巴治疗进程中最主要的问题。 2．1 运动并发症及其可能的机制 运动并发症主要 表现为症状波动 (剂末现象、“开关”现象)、运动障 碍 (峰值运动障碍、双相运动障碍和肌张力障碍)， 及精神症状等。许多学者认为，使用大剂量或者长期 使用左旋多巴是导致运动并发症的主要原因。然而， 越来越多的试验表明，帕金森病患者出现运动并发症 的原因是非常复杂的，与纹状体多巴胺受体受到的脉 冲样刺激有关。其机制可能是：(1)纹状体多巴胺能 末梢丧失 ，使多 巴胺贮存 、释放调节功能减退[5 ； (2)纹状体内左旋多巴半衰期缩短；(3)治疗过程中 左旋多巴进行性耐受[7]；(4)突触后及基底节传出通 路障碍[8 ；(5)脑啡肽和 P物质的异常表达，并激活 纹状体一苍白球间接通路[g]。随着病情加重，基底节 功能失调，以致于补充多巴胺能药物无法获得预期的 效果。然而，我们知道，目前研究的许多发现并不一 致，甚至有些结果是相反的。因些，仍需进行相当多 的基础与临床研究，也许分子学水平的研究有望使我 们探明运动并发症的确切机制。 2．2 运动并发症的治疗对策[10,II 对出现症状波动 或运动障碍者，可采取以下： (1)增加服药次 数，减少每次剂量，每日剂量维持不变或适当加量。 (2)改用或联合应释剂型。(3)联合其他药物，如多 巴胺受体激动剂 COMT抑制剂等，减少多巴胺量。 (4)对症处理，如出现精神症状，减少药物剂量无效 时可加用氯氮平、奥氮平等。(5)如药物治疗无效， 可考虑外科处理 。 3 左旋多巴在未来治疗中的地位 优化 PD患者使用左旋多巴的新有望最终使 左旋多巴在脑内的浓度水平保持恒定。脑内左旋多巴 水平的波动部分与肠道吸收药物的不稳定性有关。研 发左旋多巴新剂型是一种有效的解决方法，目前尚在 研究中有经皮粘贴剂、咀嚼片、喷雾剂等，尽管在技 术上有一定难度。进一步的研究也应着重探讨左旋多 巴是否有神经毒性作用、症状波动及运动障碍是否只 与应用左旋多巴有关，如何保持多巴胺受体稳定非脉 冲式的刺激等。 总之，帕金森病最重要的治疗原则是遵循个体化 治疗。基于科学合理的方案，不仅要能有效改善症 状，而且能减缓病程的进展。所选择治疗方案必须符 合病人的特殊要求。对于一个较年轻的帕金森病患 者，可能需要长期的左旋多巴药物替代治疗，但出现 左旋多巴相关并发症的危险性也增加 ，此时尽量不用 或少用左旋多巴，而改用或联合应用 MAO抑制剂、 COMT抑制剂或多巴胺受体激动剂等，是一个合理 的治疗策略。 参考 文献 [1] 王新德．左旋多巴治疗帕金森病的回顾与展望[J]．中华老年医学 杂志 ，2004，23(2)：129～130 [2] Obeso JA，Olanow CW，Nutt IG．Levodopa motor complications in 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R587．1 【文献标识码】 B 【文章编号】 1673—5110(2008)01—0103—02 糖尿病性 周围神经病 (DPN)是糖尿病 的主要 并发症之一，患病率高、病程长，常伴有心境和情绪 方面的异常，如焦虑和抑郁等，甚至心理反应比生理 反应更为严重，患者生活质量普遍下降。目前 DPN 的发病机制 尚未阐明，因此缺乏特异性治疗手段。笔 者应用爱维 治治疗糖尿病性周围神经病患者 68例， 现如下 。 1 资料与方法 1．1 一般资料 本组 DPN病例样本 68例 ，均为就 诊于我院神经内科的住院及门诊病人。入选病例： (1)全部患者均符合 1999年 WHO糖尿病诊断标准 及分型标准[1]。(2)全部患者 DPN诊断均符合 1993 年上海全国糖尿病慢性并发症 DPN诊断标准[2]。糖 尿病病史：肢体呈对称性感觉障碍，如感觉过敏、减 退、异常、肢体麻木、闪电样或刀割样疼痛、针刺样 或烧灼样疼痛；运动障碍：如肌力减弱、骨骼肌萎 缩 、膝和跟腱反射减弱或消失；神经传导速度测定 ： 运动神经传导速度 (MNCV)及感觉神经传导速度 (SNCV)均显著减慢。排除病例： (1)合并有严重 的其他糖尿病并发症； (2)哺乳、妊娠期的患者； (3)严重肝肾功能损害病人；(4)其他原因所致的周 围神经病变。本组样本随机分为治疗组 34例：男 21 例 ，女 13例 ，年龄 42～73岁，平均 (59．3±5．4) 岁，病程 (7．6±4．3)年。对照组 34例：男 19例， 女 15例 ，37～68岁 ，平均 (58．8 -6．2)岁，病程 (8．3-5．1)年。2组统计学处理无显著差异，具有 可比性 。 1．2 方法 1．2．1 实验室及诊断仪器检查：所有病人于治疗前 后分别血尿常规 、空腹及餐后 2h血糖 、糖化血 红蛋白、肝肾功能、血脂 、心电图。 1．2．2 治疗方法：所有患者均给予糖尿病常规治疗 ， 包括糖尿病健康知识教育、糖尿病饮食、适当运动及 降糖调脂药物，待血糖控制稳定后进入治疗期。治疗 组给予爱维治 30ml，加生理盐水 250mi静滴，1次／ d，3周 1疗程。对照 组给予 甲基维生 素 B 。注射液 500gg肌内注射，1次／d，3周 1疗程。 1．2．3 临床症状观察：根据临床主要症状疼痛、麻 木、感觉减退严重程度进 行分级[3]，1级为无症状， 2级为症状轻微 ，3级为症状可 以忍受 (疼痛)，4级 为症状严重 (影响睡眠)。治疗后症状改善>2级为 显效；症状改善>1级有效；症状改善<1级或无改 善为无效。 1．2．4 心理状 态观察 ：焦虑 自评 量表 (self-rating anxiety scale，SAS) 共 2O个项 目，主要评定包 括 心理感受和躯体症状；抑郁 自评量表 (self—rating depression scale，SDS)[4 共 2O个项目，由抑郁状态 4组特异性状 态组成，除测查 内容与 SAS不 同外 ， 项目评定依据与 SAS基本相同。本研究中用于衡量 DPN患者焦虑、抑郁的轻重程度及其在治疗中的变 化。 1．2．5 神经电生理检测 ：治疗前后进行正中神经和 腓神经的运动神经传导速度 (MNCV)和感觉神经 传导速度 (SNCV)检测 。 1．2．6 统计学分析：计量资料以均数±标准差 ( is)表示，行 t检验。计数资料行 。检验。所有数 据由 SPSSIO．0统计软件处理 。 2 结果 2．1 临床疗效比较 经过 3周治疗，治疗组显效率 44．1 ，总有效率为 91．2％；对照组显效率 26．5％， 总有效率 为 61．8 ，2组 比较差异有显著性 。见表 维普资讯 http://www.cqvip.com