灵长类动物模型在抗艾滋病毒药物研究中的应用

3 基金项目 :国家“十五”科技攻关计划 (2004BA719A14)、国家重点基础研究发展计划 ( 973) ( 2006CB504200, 2006CB504300)、国家自然科 学基金 (30471605, 30671960)、中国科学院知识创新工程重要方向项目 ( KSCX12YW 2R215)和云南省科技攻关计划项目 (2004NG12) 灵长类动物模型在抗艾滋病毒药物研究中的应用 3 李明华 1 ,张高红 1 ,孙 　涛 2 ,郑永唐 1 ( 1中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室分子免疫药理学实验室 , 昆明 650223; 2国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038) 　　[摘要 ]　艾滋病 (A IDS)灵长类动物模型广泛用于艾滋病毒 (H IV )研究。较为常用的有猴免疫缺陷病毒 ( SIV) /猕猴模型和猴 /人免疫缺陷嵌合病毒 ( SH IV) /猕猴模型 ,除了在发病机制和抗 H IV疫苗研究中的重要作用 外 ,这 2种模型在抗 H IV药物研究中同样显示出优越性和实用性 ,体现在药物疗效的研究、新药的开发、耐药性研 究、机体免疫反应在药物治疗作用的研究中。通过这些体内抗病毒活性及机制的研究 ,可进一步揭示药物的抗 H IV疗效 ,对 A IDS的临床用药具有重要的指导作用 ,将使人们重新考虑抗 H IV药物的用药原则和药效评价标准。 [关键词 ]　艾滋病毒 ;艾滋病 ;猴免疫缺陷病毒 ;灵长类 ;动物模型 [中图分类号 ] Q9591848; R512191　　[文献标识码 ] A　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 16 - 1237 - 06 The va lue of nonhuman pr ima te an ima l m odels in an ti2H IV drug stud ies L IM ing2hua1 , ZHANG Gao2hong1 , SUN Tao2 , ZHENG Yong2tang1 (1 Labora tory of M olecular Imm unopharm acology, Key Laboratory of Anim al M odels and Hum an D iseases M echan ism s, Kunm ing Institu te of Zoology, Chinese A cadem y of S ciences, Kunm ing 650223, Ch ina; 2 Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina) [ Abstract] 　Nonhuman p rimate animal models are widely used in H IV research1 SIV /macaque models and SH IV /macaque models have been used extensively for studies1 Besides p laying an important role in the research for A IDS pathogenesis and anti2H IV vaccines, they disp layed a more p ractical and a2 dap table app lication in evaluation of anti2H IV drug: the efficacy of drug therapy, the exp loitation of new drugs, the researches of drug2resistant and the role of antiviral immune responses during drug therapy1 The research of antiviral efficacy and mechanism in vivo will lead to further recognitions for current drug therapy, guide future human clinical trials, and lead to new consideration for antiretroviral drug therapy p rincip le and drug evaluation standard1 [ Key words] 　human immunodeficiency virus; acquired immunodeficiency syndrome; sim ian im2 munodeficiency virus; nonhuman p rimate; animal models 　　动物模型是研究许多疾病发病机制、药物和疫 苗不可或缺的工具。灵长类动物是人类的近亲 ,在 组织结构、免疫、生理和代谢等方面与人类高度近 似 ,是极其珍贵和重要的实验动物 ,其应用价值远超 过其他种属的动物。自艾滋病 ( acquired immunode2 ficiency syndrome, A IDS)发现以来 ,科研人员尝试用 多种灵长类动物建立合适的动物模型。黑猩猩尽管 可以感染人免疫缺陷病毒 (艾滋病毒 , human immu2 nodeficiency virus, H IV) ,但这种动物模型因其来源 有限、费用昂贵、不易管理、发病进程慢等原因 ,限制 了其在实际中的应用。非洲的许多灵长类动物自然 感染猴免疫缺陷病毒 ( sim ian immunodeficiency vi2 rus, SIV) ,并且 SIV可在体内持续高水平复制 ,但这 些自然宿主不会出现 A IDS,因此也不适合用来研究 发病机制和评价抗病毒药物和疫苗。SIV强毒株及 人工构建的猴 /人免疫缺陷嵌合病毒 ( sim ian /human immunodeficiency virus, SH IV )感染亚洲猴类 ,很快 会使亚洲猴类发展到 A IDS阶段 ,并且在疾病的发 展进程及多个检测指标上与人类 A IDS十分类 似 [ 1 ] ,所以这种模型被广泛用于 A IDS发病机制、抗 H IV /A IDS药物和疫苗的研究。 1　应用动物模型进行抗 H IV药物研究的必要性 目前 A IDS在世界广泛流行 ,截至 2005年底 ,中 国现存 H IV感染者约 65万人 , 2004年因 A IDS死亡 的人数约 215万 ,每年新感染的患者约有 7万。因 此 ,我国应该加强 H IV /A IDS预防、诊断及治疗的基 —7321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 础和应用研究。“国家中长期科学和技术发展规划 纲要 ”(2006 - 2020年 )规划的 16个重大专项中 ,就 有“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治 ”和“重 大新药创制 ”2个重大专项涉及防治 A IDS的药物与 疫苗研究 ,国家将在“十一五 ”期间进一步加大对 H IV /A IDS药物与疫苗研究的支持力度。 由于目前世界上还未研制出有效的抗 H IV疫 苗 ,抗病毒药物仍是预防和治疗 H IV /A IDS的主要 手段。目前大多数抗 H IV药物是针对病毒复制周 期的主要阶段或主要酶类开发的 ,如病毒与细胞结 合及融合、病毒的逆转录酶 ( reverse transcrip tase, RT)、整合酶 ( integrase)、蛋白酶 (p rotease)等。美国 FDA批准临床上用于治疗 H IV感染的 28种药物可 分为 4类 :核苷类逆转录酶抑制剂 ( nucleoside re2 verse transcrip tase inhibitors, NRTIS )、非核苷类逆转 录酶抑制剂 ( non2nucleoside reverse transcrip tase in2 hibitors, NNRTIS )、蛋白酶抑制剂 ( p rotease inhibi2 tors, P IS )及融合抑制剂 ,见表 1。 表 1　目前美国 FDA批准上市的治疗 H IV感染的药物 分类 通用名( Generic Name) 商品名 (Brand Name) 批准时间 NRTIs 齐多夫定 ( zidovudine, AZT, ZDV) Retrovir 1987 去羟肌苷 ( dideoxyinosine, dd I) V idex 1991 扎西他滨 ( dideoxycytidine, ddC) H ivid 1992 司他夫定 ( stavudine, D4T) Zerit 1994 拉米夫定 ( lam ivudine, 3TC) Ep ivir 1995 3TC /AZT Combivir 1997 阿巴卡韦 ( abacavir) Ziagen 1998 阿巴卡韦 , AZT和 3TC Trizivir 2000 去羟肌苷肠溶胶囊 ( enteric coated 　didanosine) V idex EC 2000 替诺福韦酯 ( tenofovir disoproxil 　fumarate) 2001 恩曲他滨 ( em trieitabine) V iread 2003 阿巴卡韦 /3TC 2004 特鲁瓦达 (替诺福韦 /恩曲他滨 , Em triva 2004 　tenofovir disoproxil/emtrieitabine) Epzicom Truvada NNRTIs 奈韦拉平 ( nevirap ine) V iramune 1996 地拉韦啶 ( delavirdine) Rescrip tor 1997 依法韦伦 ( efavirenz) Sustiva 1998 PIs 沙奎那韦 ( saquinavir mesylate) Invirase 1995 茚地那韦 ( indinavir, IDV, 　MK2639) Crixivan 1996 利托那韦 ( ritonavir, ABT2538) Norvir 1996 沙奎那韦 ( saquinavir) Fortovase 1997 奈非那韦 ( nelfinavir mesylate, 　NFV) V iracep t 1997 安普那韦 ( amp renavir) Agenerase 1999 洛匹那韦和利托那韦 ( lop inavir 　and ritonavir) Kaletra 2000 福沙那韦钙 ( fosamp renavir 　calcium) 2003 硫酸阿扎那韦 ( atazanavir sulfate) Lexiva 2003 替拉那韦 ( tip ranavir) Reyataz 2005 地瑞那韦 ( darunavir, TMC2114) Ap tivus 2006 Prezista 融合抑制剂 恩夫韦肽 ( enfuvirtide, T220) Fuzeon 2003 　　高效抗逆转录病毒治疗 ( highly active anti2retro2 viral therapy, HAART)已经被证实是目前临床上行 之有效的抗 H IV /A IDS治疗方案 ,即通常采用 3种 或 3种以上的药物进行联合治疗 ,这种治疗策略可 以最大限度地抑制 H IV的复制。但 HAART治疗存 在费用昂贵、无法清除病毒、毒副作用大、易产生耐 药性、药物依从性差等问题 ,因此迫切需要开发新靶 标、高效低毒、价廉的抗 H IV /A IDS药物。 新药的开发过程是一个单调、费时及昂贵的过 程。体外抗 H IV药效学实验与体内实际情况的相 关性又存在一定的局限性。多数体外检测有效的化 合物 ,因来源有限、毒副作用大、抗病毒效果差及生 物利用度和药动学不理想等原因 ,无法进入临床试 验。在临床试验中 ,对 A IDS患者设安慰剂对照组 被认为不符合伦理学 ,因而严重阻碍了抗 H IV新药 的开发。因此 ,很多抗 H IV新药的临床试验主要在 HAART治疗失败的患者中进行 ,这些患者通常具较 低的 CD +4 T淋巴细胞数量、药物依从性差、产生耐 药性等 ,不能完全反映新药的实际疗效。基于以上 原因 ,应用 SIV或 SH IV感染灵长类动物的 A IDS模 型来评价抗 H IV药物 ,进行体内药效学研究 ,对于 提示药物的开发前景、指导临床试验具有重要的参 考价值。 2　抗 H IV药物研究的动物种类和病毒株 抗 H IV药物研究中主要应用的动物为亚洲猴 类 ,如恒河猴、食蟹猴、平顶猴等。1985年发现了 第 1个 SIV [ 2 ] ,随后数个 SIV病毒株从非洲猴类和 亚洲猴类体内分离出来 [ 3 ] 。 SIV与 H IV21具有一 定的同源性 , SIV遗传学上主要分为 SIVcpz, SIV sm, SIVmnd, SIV syk和 SIVagm 五大支系。部分 SIV 病 毒株接种亚洲猴如恒河猴、食蟹猴等 ,会使其感染并 很快产生类 A IDS症状 [ 4 ] ,其中以 SIVmac和 SIV sm 致病性较强 [ 5 ] ,是抗 H IV药物研究中主要应用的病 毒株 [ 6 ]。这些毒株对许多 NRTIs (如齐多夫定 )、 P IS、整合酶抑制剂、CCR52靶点进入抑制剂等比较 敏感 ,而对 NNRTIs(如奈韦拉平、依法韦伦 )则不敏 感 [ 7～9 ]。 20世纪 90年代以来 ,应用分子生物学技术 , 将 H IV 21的一些重要基因与 SIV进行重组 ,相继构 建了一系列含有 H IV 21和 SIV基因的 SH IV病毒 , 并用来感染恒河猴 [ 10 ] 。最初的报告指出 ,尽管几 个 SH IV病毒株感染恒河猴 ,但并不致病。近年研 究表明 ,有数个 SH IV 病毒株不仅可以感染恒河 猴 ,而且使其产生类似 A IDS症状。 SH IV 基本保 —8321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 持了 SIV生物学特性 ,同时又携带 H IV 21部分抗 原 ,它为研究以 H IV 21抗原为基础的疫苗和生物 治疗等提供了一个较为理想的模型 ,因此也被广 泛用于 A IDS研究。以 SIV病毒基因组为骨架 ,用 H IV 21逆转录酶基因取代 SIV逆转录酶基因构建 的具有感染性 SH IV (称为 RT2SH IV ) ,对 NNRTIs 较为敏感 ,使得 RT2SH IV /灵长类动物模型在评价 NNRTI上具有重要作用 [ 11～14 ] 。构建的其他 SH IV 病毒株 (如 env2SH IV )因其各自存在的问题 ,使其 在药物评价中的作用受到限制 ,如 SH IV 28916P,其 使用的受体为 CXCR24,感染后 CD +4 T淋巴细胞快 速丢失 ,这些情况与 H IV和 SIV 感染的典型过程 存在差异 [ 15, 16 ] 。 3　A ID S灵长类动物模型在抗 H IV药物研究中的 应用 在 A IDS研究初期 ,灵长类动物模型在抗 H IV 药物发展中的作用并未受到应有的重视。近年来 , 随着免疫学和病毒学技术的发展 ,对发病机制的深 入了解和对更有效药物的需求 ,使 A IDS灵长类动 物模型在抗 H IV药物研究和开发中显示出优越性 和实用性 ,主要作用表现在以下几方面。 311　预防和治疗 H IV感染中的研究 　早期研究人 员尝试用 AZT在灵长类动物模型中进行抗病毒研 究 ,但所表现出的 AZT抗病毒效果并不理想 [ 17 ]。 然而 ,随后对多种包括美国 FDA批准上市的和一些 新开发的抗 H IV药物进行了大量的体内药效学实 验和验证 ,应用灵长类动物模型在药物预防和治疗 中取得了 2个主要成就 : ①发现替诺福韦酯在灵长 类动物模型上有较好的抗 SIV感染的作用 ,这一发 现成功促进了该药在临床上用于治疗 H IV /A IDS患 者。Tsai等 [ 18 ]对 SIV感染的恒河猴每隔 24 h皮下 注射替诺福韦酯 ,给药开始时间分别为感染前 48 h 和感染后 4, 24 h,药物治疗共持续 4周 ,同时对动物 体内病毒和机体免疫反应进行了 56周的监测。结 果发现 ,无论在感染前治疗和感染后给药 ,替诺福韦 酯均可有效抑制病毒的复制。这一实验的成功引起 了人们对替诺福韦酯的兴趣 ,极大地促进了对它进 一步研究。随后大量的动物实验证明 ,对病毒的不 同接种途径 (静脉、口腔、阴道、直肠 ) ,替诺福韦酯 均有较好的抗病毒效果。Van Rompay等 [ 19 ]用替诺 福韦酯治疗口服接种 SIV的新生猴 ,结果发现 ,直至 19～23个月龄时 , 9只接种病毒的新生猴中的 6只 获得了有效保护 ,提示替诺福韦酯对治疗新生儿 A IDS和阻断病毒通过哺乳的母婴传播具有一定疗 效。临床应用结果也表明 ,替诺福韦酯有较好的抗 H IV作用。在小规模的 Ⅱ期单药研究中 ,替诺福韦 酯使 10例患者的 H IV病毒载量在 21 d内平均下降 了 115 log,在降低病毒载量方面的疗效可以与利托 那韦的单药治疗相媲美。②确立了 D4T在暴露后 紧急预防治疗 ( immediate post2exposure p rophylaxis, PEP) 中的作用。之前广泛认为 , AZT单药方案可 用于预防人暴露后感染 ,但随后报道 ,有多例仅采用 AZT单药方案预防性治疗失败 ,提示单一药物预防 性治疗并不能完全阻断 H IV的感染。同时 ,还有报 道 PEP治疗太晚也会导致治疗失败。动物模型实 验结果表明 ,暴露后尽早进行短期高强度治疗可有 效阻止病毒感染。W atson等 [ 20 ]采用 D4T对 H IV22 感染的平顶猴 ( p ig2tailed monkey, M acaca nem estri2 na)进行治疗 ,发现在感染后尽早进行药物干预 , 可有效抑制 CD +4 T淋巴细胞下降 ,控制血浆中病 毒载量 ,从而明确了 D4T在 PEP中的应用 ,同时提 示了尽早进行药物干预对 PEP治疗的重要性。目 前 ,美国 CDC推荐实施 PEP越早越好 ,主张暴露 后 72 h内进行二联或三联抗 H IV药物治疗 ,疗程 28 d。应用 A IDS灵长类动物模型进行抗 H IV 药 物的研究见表 2。 表 2　A ID S灵长类动物模型在抗 H IV药物研究中的应用 药 　物 　　　　　 动 　物 　　　 病 　毒 　　　　 药物治疗效果 　　　 D4T 平顶猴 H IV 222287 感染后早期治疗可控制病毒感染 [ 20 ] 替诺福韦酯 恒河猴 SIVmac 有效控制病毒复制、阻断母婴传播、耐药性研究以及 CD +8 T淋巴细胞在 　药物治疗中具有重要作用 [ 18～21, 22 ] AZT 平顶猴 SIVmne 不能有效控制 SIV的复制 [ 17 ] BMS2378806、C52L、CMPD167 (分别为 gp120、 CCR5和 gp41抑制剂 ) 恒河猴 SH IV 2162P3 可有效阻止病毒的黏膜感染 [ 1 ] PSC2RANTES(CCR5抑制剂 ) 恒河猴 SH IVSF162 通过抑制病毒与 CCR5结合使动物获得保护作用 [ 23 ] BEA 2005 食蟹猴 SIV sm 暴露后尽早进行药物治疗可有效抑制病毒的感染 [ 24 ] H IV 22 GW 420867 恒河猴 SH IV 2RT 暴露后尽早进行预防治疗可显著降低病毒的感染 [ 13 ] L2870812 (整合酶抑制剂 ) 恒河猴 SIVmac CD +4 T淋巴细胞明显回升 ,持续有效地抑制血浆中病毒载量 ,并产生病 　毒特异性细胞免疫反应 [ 9 ] —9321— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 312　耐药性研究 　耐药性是 A IDS治疗中一个棘 手的问题 ,严重影响药物疗效。体外实验表明耐药 病毒株与原始病毒株相比 ,在毒力和复制能力上发 生了变化 ,其对抗病毒药物敏感性下降。耐药病毒 株复制能力的变化 ,可在早期 H IV耐药株感染的患 者中进行研究。耐药病毒返祖情况可在间歇性药物 治疗的患者中进行。但由于受到实际诸多因素的限 制 ,这些研究很难达到预定目标。如果耐药导致病 毒毒力降低 ,持续进行药物治疗是否可抑制强毒性 的原始毒株的复制 ,这些也无法用体外实验来证实 , 需进行体内实验研究。灵长类动物模型提供了该项 研究的可能 ,将耐药病毒株或原始病毒株接种动物 , 设药物处理组和非处理组 ,然后检测病毒的毒力、复 制能力和细胞嗜性等。 根据已知的 H IV耐药病毒株基因突变位点 ,通 过分子克隆定点突变技术获得耐药性 SIV或 SH IV 变异株 ,接种动物后进行药物治疗 ,直接从动物体内 获得耐药性 SIV或 SH IV变异株 ,从而研究 H IV耐 药性产生的机制。AZT处理 SIVmac251感染的恒河 猴 ,结果检测到病毒逆转录酶 151位的谷氨酸突变 为蛋氨酸 (Q151M ) ,该变异株体外对 AZT具有耐药 性。将 Q151M突变 SIVmac251接种新生猴 ,病毒的 复制力和毒力并未发生明显降低 [ 25, 26 ]。Q151M 突 变还未在 AZT治疗的 H IV21感染的患者中发现 ,但 在接受 NRTI治疗的 H IV22感染的患者中发现了这 一突变 [ 27 ] ,表明针对 AZT耐药性突变 , SIV与 H IV22 具有相似的突变途径 ,而与 H IV21有一定差异性。 替诺福韦酯长期治疗 SIVmac251感染恒河猴 ,病毒 RT第 65位的赖氨酸突变为精氨酸 ( K65R) [ 28 ]。在 替诺福韦酯治疗的 H IV21感染患者中也发现该突变 的出现 [ 29 ]。3TC或 em tricitabine [ ( - ) 2FTC ]治疗 SIV感染幼猴 5周后 , RT的 184位氨基酸发生了突 变 (M184V )。将 SIVmac239 和 SIVmac2392M184V 分别接种青年恒河猴 ,接种 1周后 (未用药物治疗 ) 检测病毒 ,发现 SIVmac2392M184V复制力降低 ,接 种 2周后 [用 ( - ) 2FTC治疗 ] ,原始株与变异株感 染动物血浆病毒载量、疾病进程等无明显差异 ,说明 M184V变异对病毒毒力未产生影响 [ 30 ]。这些实验 结果表明应用灵长类动物模型进行耐药性研究的可 行性 ,同时也表明体外试验结果与体内试验结果具 有较大的差异性 ,体内试验更能表明耐药株在毒力、 复制能力和细胞嗜性等方面的真实情况 ,以便制定 合理的药物治疗方案。 313　药物治疗中机体抗病毒免疫反应的研究 　药 物治疗与机体免疫反应之间相互关系及其机制是近 年药物治疗中研究的热点。A IDS动物模型研究结 果表明 ,在药物治疗中机体抗病毒免疫反应起着十 分重要的作用。对病毒复制的控制 ,不仅取决于药 物疗效 ,还在于机体免疫系统状态 [ 31 ]。药物抗病毒 最佳疗效的发挥 ,需要在机体免疫反应的协助下完 成 ,尤其是细胞免疫起着十分重要的作用。经体内 清除 CD +8 T淋巴细胞 ,建立 CD +8 T淋巴细胞缺陷的 A IDS猴动物模型 ,进行抗 A IDS药物疗效研究 ,证实 CD +8 T淋巴细胞在药物治疗中具有重要作用 [ 32 ]。 用替诺福韦酯对 SIVmac251感染的恒河猴进行早期 药物处理 ,发现药物治疗不能有效控制 CD +8 T淋巴 细胞缺陷动物体内的病毒复制 ,而对照动物体内病 毒的复制得到了有效控制 ,病毒载量维持在较低水 平。该实验证实 CD +8 T淋巴细胞调节的抗病毒免 疫反应 ,对抗病毒药物疗效的发挥具有重要的协同 作用 ,其原因可能是 CD +8 T淋巴细胞通过细胞毒或 非细胞毒作用杀灭病毒感染的细胞 ,从而降低病毒 粒子的产生 ,而缺失 CD +8 T淋巴细胞后 ,感染病毒 细胞有较长的半衰期 ,可以产生大量的病毒粒子。 抗 H IV药物对患者机体免疫重建是今后药物治疗 和新药开发的重要方向之一 ,但大多试验研究都无 法直接进行临床试验 ,而 A IDS灵长类动物模型将 在这方面发挥越来越重要的作用。 4　灵长类动物模型在抗 H IV药物研究中存在的 问题 目前广泛使用的几种 A IDS灵长类动物模型面 临的最主要问题在于不能完全模拟临床上 H IV感 染的情况以及不同的灵长类动物感染不同的免疫缺 陷病毒后 ,其免疫反应、病毒载量、临床症状及发病 情况都存在较大差异。例如恒河猴感染 SIVmac251 后具有较高的病毒血症 ,较低的抗病毒特异性免疫 反应 ,发病进程较快。非洲绿猴感染 SIVagm后 ,虽 然会出现较高的病毒血症 ,但动物仍然会保持健康 状态。相同的灵长类动物感染同一种免疫缺陷病 毒 ,疾病进程也会出现较大的个体差异性 ,无症状期 可持续数月到几年。所以如何建立一个感染特性稳 定的动物模型体系 ,以便降低药物治疗中因宿主因 素引起的差异 ,是目前亟待解决的问题。此外 , SIV 或 SH IV与 H IV对药物敏感性差异也是灵长类动物 模型在抗 H IV药物研究中面临的问题。尽管很多 SIV对多数抗 H IV药物比较敏感 ,但体内外研究结 果表明 ,一些具有较好抗 H IV效果的药物 ,对于 SIV 的抗病毒效果并不理想 ,如 AZT是最早批准使用的 —0421— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 16 中国新药杂志 2007年第 16卷第 16期　 NRTIs,至今也是临床上最常用的治疗 H IV药物之 一 ,然而却不能有效控制 SIV的感染。 　 　结语 A IDS灵长类动物模型已经成为进行 H IV相关 研究的一个有力工具 ,在抗 H IV药物临床前药效学 研究中 ,这一模型提供了最接近药物实际疗效的参 考系统。同时 ,最佳治疗方案和治疗策略的制定和 检测 ,有时很难在临床上进行 ,更无法通过体外实验 进行 ,而应用灵长类动物模型进行相关研究已成为 目前的首选。药物体内抗病毒机制及机体免疫反应 与药物疗效相互关系研究是近几年药物研究中的重 要方向之一 ,合适的灵长类动物模型体系为这些研 究的深入提供了有力保障 ,可系统地进行免疫重建 和药物疗效检测并深入进行相关机制研究。从 20 世纪 90年代初期开始 ,中国医学科学院实验动物研 究所、广州中医药大学热带医学研究所、中国科学院 昆明动物研究所和武汉大学等单位相继在国内建立 了 SIVmac251, SIVmac239和 SH IV感染猕猴的 A IDS 灵长类动物模型 ,开展了 A IDS发病机制、药物和疫 苗的评价研究工作 ,取得了一些进展。国家食品药 品监督管理局在发布的“抗 H IV药物非临床药效学 研究技术指导原则 ”中明确提出 :体内药效学研究 对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验 有重要的参考价值。但是 ,这种模型在抗 H IV药物 评价中也存在一定缺陷 : SIV或 SH IV与 H IV对药 物具有不同的敏感性 ,因而不能准确鉴定药物对 H IV的抗病毒作用 ;不同的灵长类动物对 SIV 或 SH IV的感染特性也不尽相同 ,这也影响药物抗病毒 疗效的评价。但通过谨慎研究方案 ,这一模型 还是可以提供更多有价值的参考 ,更好地指导未来 临床试验研究。 [作者简介 ]　李明华 (1978 - ) ,女 ,硕士 ,研究实习员 ,从事 A IDS灵长类动物模型研究。 [通讯作者 ]　郑永唐 (1962 - ) ,男 ,博士 ,研究员 ,博士生导 师 ,主要从事抗 H IV药物、A IDS灵长类动物模型及发病机制 研 究。联 系 电 话 : ( 0871 ) 5195684; E2mail: zhengyt @ mail1kiz1ac1cn。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　VEAZEY RS, KLASSE PJ, SCHADER SM, et al1 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J V irol, 2004, 78 (10) : 5324 - 5337. 编辑 :杨青 /接受日期 : 2007 - 01 - 10 　　★合作防控艾滋病和结核病 　艾滋病病毒导致的免疫抑制让艾滋病患者非常容易感染结核病 ,而且让结核病的诊断变得 更困难。在过去的 15年中 ,结核病已经成为全世界艾滋病感染者 /患者的主要死因。艾滋病 2结核病合并感染比单独感染结核 病的患者的死亡率明显提高 ,前者是 14% ,而后者只有 0. 5%。艾滋病 2结核病合并感染常常被描述为“致死结合 ”。合并感染率 的增加也让一般人群感染结核病的风险上升 ,这对于公共卫生有严重的后果。发展中国家迅猛流行的艾滋病已经让同样致命的 结核病的感染人数增加。乌干达国家艾滋病已经导致了结核病病例增加到了原来的 4倍。乌干达保守地估计该国 60%的结核 病患者也感染了艾滋病病毒。由于发展中国家已经与艾滋病进行着艰苦的斗争 ,这种合并感染的社会经济影响不容低估。 艾滋病 2结核病合并感染向这 2种疾病的治疗都提出了挑战 ,这是因为相关药物毒性的重合以及相互作用。接受这 2种 疾病治疗的患者常常存在严重的免疫缺乏 ,而且常常服用多种药物 ,这可能导致耐药性或者毒性的问题。此外 ,艾滋病感染 患者的抗逆转录病毒疗法常常导致此前未发现的、潜伏的或者亚临床的结核病出现 ,如今普遍认为这是抗逆转录病毒疗法导 致的免疫重建炎性综合征 ( IR IS)。 IR IS常常会威胁生命 ,它是开始接受抗逆转录病毒治疗的患者