创新药物研发中的CMC阶段性研究

Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (2) 95　　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 2期 [作者简介 ]　何伍 ,男 ,副主任药师 ,主要从事新药审评工作。联系 电话 : (010) 68585566 - 533, E2mail: hew@ cde. org. cn。 ·新药研发论坛 · 创新药物研发中的 CMC阶段性研究 何 　伍 1 ,潘卫三 2 (1国家食品药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100038; 2沈阳药科大学 ,沈阳 110016) 　　[摘要 ]　CMC阶段的研究是药物研发的重要方面 ,但是创新药物和仿制药物的 CMC阶段研究有一定 的区别 ,通过对两者 CMC研究区别的分析 ,说明了创新药物研发中 CMC进行阶段性要求的必要性 ,阐述了 目前创新药物 CMC研究存在的主要问题 ,明确了药物研发各阶段 CMC研究应关注的重点。 [关键词 ]　创新药物 ; CMC阶段研究 ;研发 [中图分类号 ] R95　　[文献标志码 ] C　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2010) 02 - 0095 - 04 CM C research in drug research and developm en t HE W u1 , PAN W ei2san2 (1 Center for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, Ch ina; 2 Shenyang Pha rm aceu tica l U n iversity, Shenyang 110016, Ch ina) [ Abstract] 　CMC research is a very important aspect in drug research and development. In this article, we analyzed the difference in CMC research between new drug and generic drugs, and exp lained the necessity of differ2 ent requirements of CMC research in new drugspidevelopment period, and illum inated the main p roblem s and em2 phases in new drug CMC research. [ Key words] 　new drug; CMC research; research and development 　　由于国家对创新的支持和国内药物研发水平的 提高 ,我国具有一定实力的企业和研究单位纷纷开 发具有自主知识产权的药物 ,创新药物的申报量日 渐增多 ,但是由于国内企业长期以来是以仿制为主 的研发模式 ,在进行创新药物的研发时的理念、思路 和是以仿制药思路进行的 ,因此 ,药物开发的设 计和研究工作存在一定的欠缺。笔者根据审评工作 的实践对目前在创新药物 CMC ( chem ical manufac2 ture and control)申报中存在的问题进行分析 ,作为 药物研发的参考。 1　仿制药和创新药物研发在 CM C方面的区别 1. 1　仿制药物的 CM C研究相对比较明确 1. 1. 1　结构和性质 　仿制药物的结构和理化性质 已知 ,不需要重新对化合物的结构进行筛选研究工 作 ,主要是与已上市产品进行结构和理化性质的比 较研究和验证。 1. 1. 2　剂型、规格和处方 　由于所仿制的产品已经 上市 ,其剂型、剂量和规格已经确定 ,对于仿制厂家 来说需要证明自己的产品与上市产品的一致性 ,一 般情况下不需要重新进行剂型选择方面的研究、剂 量和规格的探索 ,但是需要进行详细的处方、工艺的 研究工作 ,并且需要和上市产品进行比较 ,特别对于 特殊的剂型来说 ,需要进行全面、深入的处方工艺的 筛选研究。 1. 1. 3　质量研究 　对于仿制产品来说由于主成分 结构和理化性质已经明确 ,其疗效和毒副作用已知 , 其工作重点在于根据仿制产品的工艺或处方进行相 关的质量研究 ,选择适宜的方法 ,并对新产生的杂质 进行定性和定量的研究 ,制定合理的限度 ,确定质量 中合理的考察项目。 1. 1. 4　稳定性 　由于所仿产品已上市 ,其说明书中 已明确了贮藏条件和有效期 ,仿制厂家只需根据自 己产品的处方工艺情况 ,进行相关的稳定性研究 ,选 择合理的包装材料 ,确定适宜的贮藏条件 ,制订自己 产品的有效期。 2　创新药物具有不确定性 2. 1　化合物的性质 　需要进行大量的探索和研究 Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (2) 96　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 2期 工作 ,才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息 以及对产品的稳定性、吸收等方面的影响。 2. 2　剂型、处方和规格 　对于创新药物来说 ,选择 什么样的剂型才能尽可能降低化合物的毒性 ,提高 疗效 ,这在新药研发中是非常重要的方面 ,如果剂型 选择不当会导致药物开发的失败 ,剂型选择应根据药 理毒理和临床等方面的研究结果并且需要结合化合 物的性质综合考虑确定 ,同时产品的处方也需要不断 的完善。规格的选择也必须根据相关的药理毒理初 步确定 ,并通过临床研究制定科学、合理的规格。 2. 3　质量研究 　由于所开发化合物的性质、剂型的 不确定 ,在质量研究时需要进行深入的研究 ,对有关 物质检查和含量测定的方法需要进行探索确定适宜 的方法 ,相关的杂质需要进行定性和定量研究 ,杂质 的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合 制备工艺的研究结果综合考虑才能确定。 2. 4　稳定性 　面对一个全新的药物其稳定性如何 , 光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知 ,需要进 行不断深入的研究 ,逐渐认识和了解 ,并根据药物和 剂型的特点选择合适的包装材料 ,确定药品的包装 , 制订产品的有效期 ,同时考虑到不同的上市国家和 地区的气候 ,可能需要进行多气候带的稳定性研究。 因此 ,创新药物和仿制药物 CMC研究目的和侧 重点是不同的 ,主要原因在于创新药物的研发过程 具有不确定性 ,药物的剂型、规格和处方需要结合其 毒性和有效性进行相应的变更以达到毒性最低、疗 效最佳的目的 ,因此创新药物的研发具有阶段性 ,不 同阶段 CMC的研究重点是不同的。 3　在创新药物研发中对 CM C进行阶段性要求的 必要性 CMC阶段性研究符合药物研发的规律 ,创新药 物的研发是一个长期和复杂的过程 ,在这个过程中 , 随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的 不断深入 ,研发者会对目标化合物的药用前景不断 进行评价和评估 ,即是否值得继续深入的开发 ,因为 进行全面的开发费用要高得多 ,为了减少风险 ,在这 个阶段研究随时会停止 ,目标化合物随时会被放弃。 在进行 CMC的研究时 ,其主要目的是结合药理毒理 的研究结果保证目标化合物的安全性 ,保证目标化 合物的质量基本可控。在此期间 ,根据临床研究的 需要 ,药物的剂型、处方工艺、规格等均会发生变更 , 在此阶段进行 CMC研究时 ,一般采用“通用 ”的方 法 ,质量的控制项目采用常规的控制项目 ,目的是保 证化合物质量的基本可控和一致性。 在药物研发的初期 ,药物的安全和有效性主要 在于动物实验的结果 , CMC不是决定性的因素 ,通 过动物实验研究 ,确定目标化合物的安全性和有效 性。通常在此阶段药物的毒性主要考虑来源于活性 成份本身 ,杂质不是主要的方面。在 Ⅰ期或 Ⅱa期 临床研究时 ,患者数目较少 ,持续时间通常较短 ,在 临床研究时需要对不良事件进行严格的监测 ,有序 错开受试者的纳入期。在临床研究的全过程中监管 部门需要进行持续和严格的监督管理。这一系列的 措施可以最大限度降低患者的风险。 药物的有限批次也限制了深入的研究。在研究 的初期阶段由于生产的样品批次较少 ,积累的数据 较少 ,因此在一些指标的限度不能确定 ,初步限度主 要根据安全性的结果确定 ,随着研发的不断深入会 逐渐明确和确定。 因此 ,创新药物的研发是一个阶段性的进程 ,根 据不同阶段的研究结果确定研究的和重点工 作 , CMC的阶段性研究具有一定的科学性 ,可以避 免不必要的工作 ,节省研发费用 ,对药物的开发具有 重要的意义。 4　各个阶段的 CM C研究重点 由于创新药物的研究是一个长期复杂的工作 , 其研究工作可分为不同阶段 ,根据研发工作的特点 将其分为以下阶段 :研究阶段 (临床前研究、Ⅰ期临 床研究 )、全面开发阶段 (Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床 研究 )、上市申请阶段和上市后阶段 ,一个化合物在 研发的各个阶段都有可能被淘汰 ,其处方、规格、制 备方法等均会有一定的变更 ,因此不同阶段的研究 重点有所不同。 4. 1　研究阶段 这个阶段一般包括临床前研究、Ⅰ期临床研究。 这个阶段属于药物研发的初期 ,也是淘汰率最高的 阶段 ,一般来说这个阶段的淘汰率在 85%以上。 在进行 Ⅰ期临床研究时患者较少、周期较短 ,因 此 CMC的研究主要保证药物质量的可控性。例如 , 在稳定性研究中只要能保证 I期临床研究研究的质 量稳定即可。同时 ,由于在临床初期对临床试验的 检测非常严格 ,因此药物的安全性也有了保障。 4. 1. 1　化合物的性质 　对化合物的性质要有明确 的认识 ,一方面全面了解化合物的性质可以为选择 剂型、处方提供重要的依据 ;另一方面明确了化合物 的结构 ,可以保证化合物的稳定 ,保证后续研究药物 的一致性。 4. 1. 2　剂型、处方和规格 　由于这个阶段为药物开 Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (2) 97　　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 2期 发的初期阶段 ,随着研究的深入剂型、处方均有可能 变化 ,同时 ,化合物的规格没有明确 ,因此剂型和处 方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量 的一致及杂质的可控。 4. 1. 3　工艺研究 　在此阶段由于化合物的开发价 值尚未明确 ,因此 ,研发的重点在于制备充足的原料 和制剂 ,以供药理毒理和 Ⅰ期临床的研究 ,同时也要 满足 CMC的研究需要 ,工艺的研究基本上在实验室 进行 ,一般情况下没有必要对工艺进行优化 ,但是要 对工艺中产生的杂质 (反应副产物、有机溶剂、重金 属等 )进行有效的控制。 4. 1. 4　质量控制 　在此阶段的质量研究着重采用 “通用 ”的方法 ,例如 ,按照药典对原料药和制剂的 一般要求 ,进行相关的研究 ,以保证化合物的质量的 可控。对于原料药来说 ,根据所用的起始原料、得到 的中间体及其杂质的信息 ,确定检测项目、方法和质 量标准。需要注意的是 ,用于制备临床用样品的原 料药的杂质含量水平 ,如残留溶剂或重金属 ,应当完 全符合相应的法规和指导原则的要求。同时 ,该阶 段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可 以被接受的极限 ,而这种极限需要得到相关数据的 支持 (比如 ,每日摄取溶剂的最大允许水平 )。临床 研究用的原料药杂质水平要不低于非临床研究中所 用的原料药的杂质水平 (安全性方面 )。相关要求 参照相关的技术指导原则。 4. 1. 5　稳定性 　需要进行初步的稳定研究 ,以考察 所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合 物的处方工艺会发生变化 ,因此仅需提供初步的稳 定性研究的和数据。 4. 2　全面开发阶段 这个阶段一般包括 Ⅱ期和 Ⅲ期临床研究 ,属于 药物的全面开发阶段 ,通过对化合物的毒性和疗效 的全面研究 ,对拟开发化合物的开发价值有了充分 的认识。在此阶段的研究中 ,对于 CMC来说需要对 药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更 ,以达到降 低毒性、提高疗效的目的。需要注意的是 ,如果处 方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的 桥接试验。通过对 CMC的详细研究 ,也为申报阶段 准备相关的 ,以供上市审批用。 4. 2. 1　处方 　经过临床前和临床研究 ,特别是经过 Ⅲ期临床的研究 ,基本确定了药物的剂型和规格 ,因 此 ,需要对药物的处方进行深入、全面、系统的研究 , 固定产品的处方。经过此阶段的研究药物的处方应 基本确定。 4. 2. 2　工艺 　需要在符合 GMP要求的车间制备临 床用样品。对于原料药来说制备工艺经过不断的探 索 ,基本成熟 ,工艺路线基本确定 ,需要进行放大实 验以供临床用 ,同时需对工艺条件进行详细的研究 并进行优化 ,使之符合工业化生产的需要。比如 ,要 确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规 格 ,对起始原料需要制订内控标准 ;根据可能产生的 副产物优化反应条件降低杂质的产生 ,确定中间体 的控制标准 ;相对固定工艺条件 ,确定重要的工艺参 数 ,特别是在完成 Ⅲ期临床以后。 对于制剂来说 ,由于药物的处方和规格相对明 确 ,因此 ,需要对制剂的工艺进行详细的研究 ,确定 工艺参数 ,对于无菌产品需要确定无菌工艺。 在此阶段药物的制备工艺 (包括原料药和制 剂 )需要在生产厂进行工业化的放大研究。主要目 的在于 ,第一 ,为以后的商业化生产做准备。第二 , 确定和找出在放大工艺过程中所产生的差异。第 三 ,确定关键工艺过程的参数。第四 ,确定和验证分 析方法的可控性。 4. 2. 3　质量控制 　鉴于药物的处方工艺基本确定 , 因此 ,需要进行全面的质量研究工作 ,对于药物中的 杂质需要进行定性和定量 ,并根据相关的研究结果 确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进 行详细的方法学研究 ,以考察方法的可行性。同时 要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的 质量控制标准。 4. 2. 4　稳定性 　在完成 Ⅲ期临床研究时应对药物 的稳定性进行全面的研究 ,制定合理的稳定性研究 方案 ,选定适宜的包装 ,进行全面的稳定性研究 ,以 确定药物的贮藏条件和有效期。 因此 ,在全面开发阶段特别是 Ⅲ期临床以后药 物的开发价值基本明确 , CMC的研究工作全面展 开 ,为药物的上市作准备。 4. 3　上市申请阶段 经过临床前研究和临床研究 ,对药物的价值有 了充分的认识 ,经过利弊权衡 ,如果研究单位作出上 市的决定 ,需要经过药品监管当局的批准才能实施 , 因此需要根据相关的法规和技术要求 ,根据前期的 研究结果准备相关的申报资料 ,上报审批。 在笔者进行药物的技术审评中 ,在 CMC审评中 发现以下方面的研究有一定的欠缺 ,在进行研究时 应予以关注 : ① BCS ( biopharmaceutical classification system)研究明确目标化合物在 BCS分类系统中属 (下转第 105页 ) Chinese Journal of New D rugs 2010, 19 (2) 105　　　 中国新药杂志 2010年第 19卷第 2期 依据和必要的研究资料等 ) ,最常见的问题就是提 供的合成工艺不够详细 ,主要表现为提供的工艺步 骤和操作过程过于简单、工艺参数不够全面、过程控 制方法不够详细。 以固相合成制备生长抑素为例 ,有些合成工艺 表述为 :以 ×××树脂起始 ,按照多肽的氨基酸序列 进行固相合成 ,顺序连接 Ser, Thr⋯⋯A la,以 20%六 氢哌啶 /二氯甲烷为脱保护剂 , ×××为缩合试剂 ; 用 ×××为切割剂 ,将直链肽从树脂上切割下来 ;在 ×××中 ,直链肽经 ××氧化生成二硫键形成环肽 , 得到生长抑素粗品 ⋯⋯这样的工艺资料看似包含了 合成工艺的整个过程 ,但事实上评价者很难对该工 艺的可行性做出准确判断 ,因为它缺少太多的细节 , 例如没有说明树脂的用量及溶胀洗涤方法、脱保护、 缩合反应的具体方法等。 根据相关指导原则的要求 ,结合多肽合成的具 体特点 ,多肽的固相合成工艺资料应包括 : ①如果 各个氨基酸缩合工艺完全一致 ,应至少要提供一个 合成循环的详细合成工艺及工艺参数 ,包括氨基酸 的用量、树脂的用量及处理方法、脱保护的详细方法 (次数、时间、洗涤情况等 )、缩合反应的详细方法 (缩合剂用量、反应时间、洗涤情况等 )等。②如果 某个氨基酸的缩合方法有所变化 ,如缩合时间等具 体的工艺参数不同、需要进行二次或三次缩合、由于 一些困难序列需要进行封闭等 ,申报资料中必须明 确说明。③如果第一个氨基酸需要通过酯键、酰胺 键或酰肼键等与树脂连接 ,应提供该步骤的详细合 成工艺。④应提供详细的裂解、二硫键形成、纯化、 干燥过程的工艺及工艺参数 ,如纯化工艺应提供柱 填料种类及粒径、色谱柱的直径、流动相组成、上样 量、检测波长、流速、色谱条件 ,并详细说明组分收集 的选择标准、其他组分的处理方式等。⑤提供详细 的过程控制方法。如缩合反应、二硫键连接等反应 终点的监控。 对于液相合成工艺 ,由于在合成中会用到不同 的缩合方法及脱保护技术 ,因此应详细说明合成中 的每一步操作以及反应终点监控等过程控制方法 , 尤其是分离纯化工艺。 7　结语 由于组成的特殊性 ,合成多肽药物的合成工艺 具有与普通化学药物明显不同的特殊之处 ,本文只 是根据指导原则起草过程中遇到的一些问题并结合 药品技术审评过程中的一些体会尝试对《合成多肽 药物药学研究技术指导原则 》以及合成多肽药物合 成工艺研究中的部分关键问题进行解读 ,希望能够 使这部指导原则更好地服务于研究者。 最后还需要说明的是 ,与其他指导原则一样 ,本 指导原则不可能穷尽合成多肽药物合成工艺研究领 域内的所有问题 ,研究者还需根据药品研究的一般 规律、针对各自品种的特点开展全面的研究工作。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　国家食品药品监督管理局. 合成多肽药物药学研究技术指导 原则 [ S]. 2007. [ 2 ]　N. 休厄德 , H. D. 贾库布克. 肽 :化学与生物学 [M ]. 北京 :科 学出版社 , 2005. [ 3 ]　彭师奇. 多肽药物化学 [M ]. 北京 :科学出版社 , 1993. [ 4 ]　NA IL SL, AKERSMJ. 蛋白质药物———开发与生产 [M ]. 北京 : 化学工业出版社 , 2006. [ 5 ]　王军志主编. 生物技术药物研究开发和质量控制 [M ]. 北京 : 科学出版社 , 2003. 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2009 - 10 - 09 　 (上接第 97页 ) 于哪类化合物 ,有助于剂型的选择和化合物特性的 认知 ,有利于对药物进行综合评价。②晶型、粒度 的研究。在药物研发中常常会忽视 ,对于水溶性不 好的药物 ,晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定 的影响 ,对此进行深入的研究有助于药物的开发。 ③灭菌工艺条件。药物的灭菌工艺对药物的安全 性影响很大 ,因此在进行药物工艺研究应对灭菌工 艺条件进行全面深入的研究 ,确保药物的质量。 ④杂质限度的依据。如何确定杂质的限度 ,是创新 药物开发的关键环节 ,需要结合药物安全性的数据 , 并结合化合物的特点 ,综合判断以确定合理的限度 , 可参考相关的指导原则。⑤稳定性研究。应关注 影响产品质量的包装密封系统方面的变化 ,这是保 证药物质量的重要方面。 4. 4　上市后阶段 药品批准上市后 ,鉴于种种原因 ,药品的处方、 工艺 ,原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变 更 ,具体要求参照即将发布的《已上市化学药品变 更研究的技术指导原则》。 以上是笔者在创新药物 CMC审评中的一些思 考 ,希望能对药物的研究有一定的参考作用 ,如果有 不妥之处也希望批评指正。 编辑 :王宇梅 /接受日期 : 2009 - 03 - 18