医药-第十一章 非线性药物动力学

第十一章　非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics第一节非线性药物动力学简介(掌握）一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。线性过程线性药物动力学药动学参数的特点 t1／2、k、Cl与剂量无关。 血药浓度与剂量成正比。 AUC与剂量成正比。1.线性药物动力学中的三个基本假设： 吸收速度为一级或零级速率过程。 药物分布速度较快。 药物消除为一级速率过程。线性过程三、产生非线性药物动力学的原因 有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动力学。 又称为容量限制动力学。 主要现为药物动力学参数随剂量不同而改变。引起非线性药物动力学的原因 非线性药物动力学也称为容量限制过程，原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：药物代谢过程中酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中载体转运达饱和。药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制引起非线性药物动力学的原因另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。另外，酶诱导也会产生非线性现象。如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。 X0 150mg 286mg 600mg t1/2 10h 18h 32h非线性药物动力学的特点 动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其 动力学过程。 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。非线性药物动力学的识别 静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci）数据组。1、根据药动学参数（t1/2、k、CL）判断:高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性，不等属非线性。2、AUC/剂量判断:高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。一、米氏方程（Michaelis-MentenEquation）Vm：为药物消除的理论最大速度。Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。第二节非线性药物动力学方程（熟悉） 该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。 非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化时，会发生变化。1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：（线性动力学）2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：（恒速）二、米氏方程的动力学特征第三节血药时关系式及各参数的计算（了解）一、血药浓度与时间关系式对米氏方程积分、整理得： 非线性药动学lnC－t关系式。整理取对数得二、估算药动学参数Km和Vm采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和Vm，主要有以下几种方法。以1/(-C/t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Cm，Vm。（1）（2）以对C中作图，斜率1/Vm，截距Km/Vm，可求出Cm，Vm。（3）以对作图，斜率-Km，截距Vm，可求出Cm，Vm。2、Cl 非线性动力学过程清除率定义为：所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。讨论：（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。（2）当血药浓度较高时，C>>Km，则药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。3、t1/2将米氏方程积分重排得：（P271，11－6式） 可见，随血药浓度增大，半衰期延长。讨论：（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则为线性动力学特征。（2）当血药浓度较高时，C>>Km，则此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。如阿斯匹林：剂量　0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。4、血药时曲线下面积可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。当剂量低到Km>>C0/2时，曲线下面积与剂量成正比。当Km<<C0/2时，曲线下面积与剂量平方成正比。5、稳态血药浓度可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加的幅度。 具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态时，给药速率等于药物消除的速度。给药速率R达稳态时药物消除速度线性过程线性过程