心血管系统药理学(教案)(1)

心血管系统药理学()(1) 药学院药理学教研室 彭芳教案 课 程:药理学 教 材:李端主编《药理学》(第五版，人民卫生出版社，2003) 杨宝峰《药理学》(第六版，人民卫生出版社， 2003) 授课对象:04级药学本科1,2班 授课时间:2006年10月19日-11月6日 教 师:彭芳 职 称:教授 参考书籍: 杨藻宸:《医用药理学》 杨宝峰《药理学》(教材，北京大学出版社，2003) 心血管药理(16学时) 教 学 内 容 授课学时 授课时间 10月19日 离子通道概论及钙通道阻滞药 2.5 抗心律失常药 3.0 10月23日 肾素-血管紧张素系统药理 1.0 10月24日 抗高血压药(双语教学) 3.0 10月30日 治疗充血性心力衰竭的药物 3.0 11月2日 抗心绞痛药(双语教学) 1.5 11月6日 抗动脉粥样硬化药 1.0 11月6日 利尿药(双语教学) 1.0 11月6日 药学院药理学教研室教案 【授课章节】: 离子通道概论及钙通道阻滞药(钙拮抗剂) 【目的要求】 了解离子通道的分类及其激活方式;了解作用于钠通道、钾通道药物的特点及应用; 熟悉钙通道阻滞药(钙拮抗剂)的分类、作用机理和体内过程，了解其作用方式。 掌握钙拮抗剂的药理作用和临床应用，常用药物维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平的作用特点及临床应用;熟悉其他药物的作用特点。 【教学重点】 钙拮抗剂的作用机理及常用药物的药理作用、作用特点、临床应用及不良反应。 【教学难点】钙拮抗剂的作用机理 【教学方法和手段】:讲授 【时 数】:2.5学时 【教学内容及时间分配】 离子通道的分类及其激活方式 20分钟 钙离子和钙通道 10分钟 钙拮抗药的分类 5分钟 钙拮抗药的作用及临床应用 35分钟 常用钙拮抗药 25分钟 小结 5分钟 【专业】 calcium antagonists;ptotassium channel openers;verapamil;diltiazem; nifedipine;nimoldipine. 【思】 1、简述钙拮抗药的临床应用。 2、简述常用钙拮抗剂的作用特点。 【主要讲授内容】: 钙通道阻滞剂 2+“钙拮抗药”是指能选择性地阻滞Ca经细胞膜上电压依赖性钙通道进 2+入胞内、减少胞内Ca浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。 第一节 钙离子和钙通道 一、钙离子的生理意义 二、钙通道的类型 根据激活方式的不同分为两类。 (一)受体调控的钙通道(ROC) (二)电压依赖的钙通道(VDC) 三、钙通道的分子结构 四、钙拮抗药的分类 (一)选择性钙拮抗药 1(苯烷胺类:维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。 2(二氢吡啶类:硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。 3(苯硫卓类:地尔硫卓等。 (二)非选择性钙拮抗药 4(二苯哌嗪类;桂利嗪、氟桂利嗪等。 5(普尼拉明类:普尼拉明等。 6(其他类:哌克西林等。 第二节 钙拮抗药的作用及临床应用 一、药理作用 (一)对心肌的作用 2+2+1(负性肌力作用 钙拮抗药阻滞Ca内流，降低胞浆内Ca浓度，故心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程(电活动)的情况下已经抑制了心肌收缩力(机械活动)，称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。 2+2(负性频率和负性传导作用 Ca内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室结等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细 2+胞的0相去极主要是由Ca内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用 2+3(对缺血心肌的保护作用 钙拮抗药能阻滞Ca内流，阻止钙超负荷，减少 ATP的分解，降低异常代谢物质(包括自由基)在细胞内的堆积，因此对缺血心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集等有关。 2+(二)对血管的作用 钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少Ca内流，因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环，其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。 本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。 (三)对其他平滑肌的作用 钙拮抗药物可明显松弛支气管，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和LTD的合4成，减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。 (四)改善组织血流的作用 1(抑制血小板聚集 钙拮抗药物可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。 2(增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 (五)其他作用 1(抗动脉粥样硬化作用 2(抑制内分泌腺的作用 二、对钙通道的作用方式 (一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种功能状态即静息态、开放态和失活态。维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平作用于静息态。 (二)频率依赖性 (三)受体间的相互影响 三、体内过程 口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率均高。 四、临床应用 (一)心血管系统疾病 1、高血压 钙拮抗药能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。 2、心绞痛 (1)稳定型心绞痛 (2)不稳定型心绞痛:nif不宜单用，因可加重心肌缺血，宜与普萘洛尔合用。 (3)变异型心绞痛:钙拮抗药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌耗氧，是治疗的首选药。 3(心律失常 钙拮抗药ver、dil治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好效果;还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，或由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常。 4(肥厚性心肌病 ver及氨氯地平可逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。 5(慢性心功能不全 长效钙拮抗药氨氯地平治疗CHF已取得较好的效果。 (二)脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率，治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛等。 (三)其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经等也有效。其他还有一些潜在的临床应用，如动脉粥样硬化、食管贲门失弛缓症、偏头痛、间歇性跛行、脑卒中、勃起障碍、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癫痫、耳鸣、眩晕等。 第三节 常用钙拮抗药 一、选择性作用于血管的钙拮抗药 硝苯地平(nifedipine) [药理作用] 1(扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠状动脉 狭窄区的血流量。降低肺血管阻力及肺动脉压，可治疗肺动脉高压症。 2(心脏 常用量时对窦房结和房室结的直接抑制作用很弱，对传导系统无明显影响，并常被其反射兴奋交感神经的作用所掩盖或抵消，故心率和房室传导可不变或加快，心收缩力加强。 氨氯地平(amlodipine) 为第二代DHP类药物，其主要特点: 1(起效慢。 2(口服吸收良好，生物利用度高，t约为36小时，作用维持久。 1/2 3(血药浓度的峰谷波动小。 4(促进缓激肽中介的NO的产生。 5(防止或逆转心肌肥厚，可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF。 尼莫地平(nimodipine) 尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅速通过血脑屏障。其在降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作用，并对脑细胞有保护作用。可用于脑血管疾病，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管灌注不足，脑血管痉挛，痴呆、偏头痛等。 二、减慢心率的钙拮抗药 维拉帕米及地尔硫卓 (verapamil and diltiazem) 药理作用: 1(心脏 在离体实验能降低窦房结起搏的自律性，减慢窦性频率。对心肌具有负性肌力及负性传导作用。 2(维持或增加冠脉血流。 3(扩张血管降低血压。 4(维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动。 临床应用:治疗室上心律失常、心绞痛、高血压心肌病等。在肾移植病人维拉帕米可减轻排斥反应、防止环孢素的毒性，改善肾功能。 三、其他钙拮抗药 桂利嗪和氟桂利嗪主要用于治疗脑血管功能障碍，治疗偏头痛或各种眩晕。 药学院药理学教研室教案 【授课章节】: 抗心律失常药 【目的要求】 熟悉心律失常发生机制，抗心律失常药按作用机制的分类、各类药物的主要作用特点。 掌握常用抗心律失常药奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、苯妥英、普罗帕酮、普萘洛尔、维拉帕米、胺碘酮等药物的作用、临床用途及不良反应;了解其它抗心律失常药物的作用特点及临床应用。 【教学重点】 抗心律失常药的基本电生理作用及常用药物的作用、作用机制、用途及不良反应。 【教学难点】抗心律失常药的基本电生理作用。 【教学方法和手段】:讲授 【时 数】:3学时。 【教学内容及时间分配】 正常心肌电生理 10分钟 心律失常发生的电生理学机制 20分钟 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 20分钟 常用抗心律失常药 57分钟 抗心律失常药的致心律失常作用 8分钟 小结 5分钟 【专业词汇】 quinidine;lidocaine;phenytoin; propafenone; amiodarone 【思考题】 1、折返激动是怎样形成的, 2、抗心律失常药分为哪几类,各类包括哪些药物, 3、抗心律失常药物共同的作用是什么, 4、主要用于室性心律失常的药物有哪些, 5、对于室上性心律失常有效的药物有哪些, 6、简述奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮的不良反应, 【主要讲授内容】: 心律失常是心动频率和节律的异常。可分为两类，即缓慢型:包括 心动过缓，传导阻滞等。用阿托品或异丙肾上腺素治疗。过速型:包括房性早搏、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速及室性颤动等，本章重点讨论的是快速心律失常的药物。心律失常发生的原因可由冲动形成障碍及冲动传导障碍或二者兼有所引起。 (一)冲动形成障碍 1、自律性异常:是引起心律失常的主要原因之一，正常时,心肌受自律性较高的窦房结起搏细胞启动全心活动。.自律细胞4相自发性除极速率加快或最大舒张电位变小或阈电位变大均可使冲动形成增多而引起快速性心律失常。 2、后除极和触发活动:是引起心律失常的一个重要因素，后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常波动发生，易引起触发活动。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极( EAD)和晚后除极(DAD)。 2+EAD发生在完全复极之前的2相或3相中，主要由Ca 内流增多所引起;因膜电位不稳定而产生振荡。DAD是发生在动作电位完全或接近完全复极时 2++的一种短暂的振荡性除极，系Ca过多而诱发Na短暂内流、洋地黄中毒等原因所致。 (二)冲动传导障碍 1、 单纯性传导障碍:包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。 2、折返激动:指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要原因之一。如单次折返在心电图上表示早搏,连续发生者可引起阵发性室上性或室性心动过速。如单个微折返同时发生,则可引起心房或心室的扑动和颤动。产生折返激动必须具备几个条件:一是解剖上或功能上具有的环形通路,通路的长度大于冲动的;“波长”;二是单向阻滞,有折返通路的存在;三是传导速度减慢,使原己兴奋的心肌的不应期巳过。 第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理 (一) 心肌细胞膜电位 正常心肌在静息时，膜内负于外约为一90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋时，形成动作电位(AP)。分为5个时相，0相为快速除极，是钠离子内流所致。1相为快速复极初期，由钾短暂外流所致。2相平台期为缓慢复极， 由钙及少量钠内流及钾外流所致。3相为快速复极末期，由钾外流所致。4相为静息期，，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，其4相是一种钠内流的去极化电流;在自律细胞则为自发性舒张期除极。 (二)心肌细胞电生理特性 1、自律性:4相自动去极化。 2、传导性:(1)膜电位水平(2)0相去极速率 3、有效不应期(ERP)数值大，心肌不起反应的时间延长不易发生快速型心律失常 二、心律失常发生的电生理学机制 (一)冲动形成障碍 1、自律性异常:自律细胞4相除极速度加快，最大舒张电位变小或阈电位变大均可使冲动形成增多。 2、后除极和触发活动:根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极(EAD)和晚后除极(DAD) (二)冲动传导障碍 1、单纯性传导障碍:包括传导减慢，传导阻滞及单向传导阻滞。 2、折返激动:指一个冲动沿着曲线的环形通路返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。是引起心律失常的重要原因之一。 第二节 抗心律失常药的基本电生理作用及药物分类 (一)降低自律性:通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位等。 (二)减少后除极与触发活动:1、减少早后除极;2、减少晚后除极。 (三)改变膜反应性而改变传导性，终止或取消折返激动。 1、 增强膜反应性加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动。 2、 降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。 (四)延长不应期终止及防止折返的发生，影响不应期的三种情况。 1、 延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。 2、 缩短APD、ERP而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。 3、 使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。 二、抗心律失常药的分类 四类 I类药:钠通道阻滞药，根据阻钠通道情况又分为I、I、I类。 ABC I类 适度阻钠，减慢传导，延长复极，代表药有奎尼丁、普鲁卡因A 胺 I类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极，代表药有利多卡因、B 苯妥英钠。 I类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小，代表药有氟卡尼、C 普罗帕酮。 II类药:β-肾上腺素受体阻断药。代表药为普萘洛尔 III类药:延长复极(APD)的药物。代表药为胺碘酮 IV类药:钙拮抗药。代表药为维拉帕米 其他类药:腺苷。 第三节 常用抗心律失常药 一、I类药—钠通道阻滞药 中度阻钠内流 (一)I类药 A 奎尼丁(quinidine) +[药理作用] 抑制心肌细胞膜上Na通道。 +1、 降低自律性，减少异位起搏细胞4相Na内流。 +2、 减慢传导、抑制O相Na内流。 +3、 延长有效不应期，延长Na通道失活后复活时间，延长ERP。 2+4、 其他:抗M胆碱受体、阻断α受体、大量抑制心脏和抑制Ca。 [体内过程] 口服吸收快、安全、生物利用度80%，心肌中药物浓度为血浆的10倍， 与血浆结合率为80%，10-20%原形肾排出。 [临床应用] 广谱 1、 房颤、房扑复律治疗。 2、 转复和预防室上性、室性心动过速。 3、 频发性室上性和室性早搏。 [不良反应] 多、安全范围窄 1、 金鸡纳反应:表现消化系统症状和神经系统症状。 2、 心血管方面反应:严重时可导致奎尼丁晕厥(心电图证实为尖端扭转 型室性心动过速等)。 普鲁卡因胺(procainamide) [特点及应用]为广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似，但较弱，无α受体阻 断及抗胆碱作用，主用于室性早搏、室性心动过速和急性心肌梗死时的室性心律失常。 (二)I类药物 轻度阻钠 B 利多卡因(lidocaine) ++[药理作用] 抑制Na内流，促进K外流。 1、 在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致颤阈。 2、 治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响:(1)在心肌缺血时传导明显 ++减慢;(2)血K降低时，促进K外流，引起超极化，可加速传导。 3、 大剂量时则减慢传导，甚至出现完全传导阻滞。 +4、 相对延长有效不应期:有利消除折返激动，促进3相K外流。 [临床应用] 只用于室性心律失常，是安全有效的药物。 1、 首选于急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速及心室颤动。 2、 器质性心脏病引起的室性心律失常，如洋地黄中毒、外科手术，特别 是危急病例者。 [体内过程] 1、 首关消除明显，不宜口服。 2、 一般给药短效20min。 [不良反应] 较轻 (1)神经系统反应，如头晕、嗜睡、大量时致惊厥等。 (2)心血管反应，大剂量致心脏抑制、血压下降等。 苯妥英钠(phenytoin sodium) [特点及应用] 1、 作用、用途、不良反应似利多卡因，但不抑制传导。 ++2、 能与强心苷竞争Na-K-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极及触 发活动。 3、 主用于强心苷中毒所致的室性心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性 心动过速及其他原因引起的室性心律失常。 美西律(mexiletine)、妥卡尼(tocainide) [特点及应用] 作用、用途均与利多卡因相似，可口服、作用持久、安全范围窄，不首选。 (三)I类:氟卡尼、恩卡尼、劳卡尼，重度阻钠，明显抑制传导，对复极C 影响小。降低浦肯野纤维自律性，延长ERP。由于病死率高，一般不用，只 用于危及生命的室性心动过速。 普罗帕酮(propafenone,心律平) [特点及应用] 1、能降低浦肯野纤维及心室肌自律性，传导减慢，延长ERP和APD。还 ++阻断β受体和阻滞Ca通道。 2、用于室上性及室性早搏、心动过速及预激综合征等。 3、心血管反应严重:可致心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加 重心衰等。 二、II类药—β肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔(propranolol, 心得安) [特点及应用] 1、 阻断β受体、抑制交感神经兴奋时的各种作用。如抑制窦房结、心房、 浦肯野纡维自律性，此作用在情绪激动时明显，也能抑制儿茶酚胺所 致的晚后除极而防止触发活动。 2、 大剂量膜稳定作用。可降低0相上升速度，明显减慢传导。对窦房结 ERP有明显的延长作用。 3、 适用于室上性心律失常，尤其对交感神经兴奋有关的各种室上性心律 失常较好。对运动、情绪激动、甲亢、嗜铬细胞瘤、折返性室上性心 动过速均有效。 美托洛尔(metoprolol) [特点及应用] 1、选择性β受体阻断药，作用似普萘洛尔较弱对儿茶酚胺诱发的室性、1 室上性心律失常疗效较好。 2、主用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等引起的严重心律失常。 艾司洛尔(esmolol) 为短效β受体阻断药，主用于室上性心律失常，可减慢心房纤颤和心房扑动的心室率，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗死面积。 三、III类药—选择性延长复极的药物 胺碘酮(amiodarone,乙胺碘呋酮) 广谱、安全、有效、持久。 ++[药理作用] 阻滞Na、K通道。阻断α、β受体及T、T与其受体结合。 34 ++1、 降低窦房节和浦氏纤维的自律性。抑制Na、K通道，阻断β有关。 2、 减慢房室结和浦氏纤维的传导速度。心室>心房作用。 +3、 延长心房肌和浦氏纤维的APD和ERP，与抑制K、对抗T、T与受34 体结合有关。 4、 松弛血管平滑肌、扩张冠状A、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保 护缺血心肌。 [临床应用]各种室上性及室性心律失常均有很好疗效。 [不良反应]与剂量、给药时间成正比。 1、 过量主要是心动过缓，也有尖端扭转型室性心动过速、室颤。 2、 长期用角膜微粒沉淀，面部色素沉着，严重而又罕见为肺间质纤维化 改变。 3、 对碘过敏不用，久用应检查甲状腺功能，测T、T血浓度。 34索他洛尔(sotalol) [特点及应用] 1、为选择性阻断钾通道药，非选择阻断β受体。 2、延长APD、ERP对传导无影响。 3、用于各种心律失常。 4、不良反应发生率较低，也可引起尖端扭转型心动过速及其他心血管反应症状。 三、 IV类药—钙拮抗药(窄谱): 主用于室上性心动过速。常用维拉帕米(verapamil)、地尔硫卓(diltiazem) 2+[药理作用] 阻断Ca通道 1、 降低自律性，抑制慢反应细胞，4相舒张期除极速率。 2、 减慢传导，抑制动作电位0相最大上升速率和振幅。 3、 延长ERP，消除折返。 4、 阻断α受体及扩张冠状动脉及外周血管，减轻心脏负荷、耗氧?。 [临床应用] 1、 iv治疗阵发性室上性心动过速，效果极佳、首选。 2、 房颤、房扑可减慢心室率有良效。 3、 房性心动过速。 [不良反应] iv快，引起心动过缓，传导阻滞，血压下降等。 五、其他类药 腺苷(adenosine) [特点及应用] ++1、 腺苷激活腺苷受体?激活与G蛋白偶联的K通道;K外流??细胞超 极化?自律性降低。 2、 cAMP?，不应期延长，传导减慢，抑制早后、晚后除极。 2+3、 扩张血管，抑制缺血区Ca内流，增加能量产生。 4、 用于阵发性室上性心动过速。(含尖端扭转性心速)。 六、抗心律失常药的致心律失常作用 七、快速型心律失常的药物选用 -(一)窦性心动过速:βR阻断药，也可用维拉帕米。 (二)心房纤颤，心房扑动 1、 转为窦性心律用:奎尼丁(先用强心苷)或与β受体阻断药合用。 2、 预防复发:单用胺碘酮。 -3、 控制心频率用强心苷或加用维拉帕米或βR阻断药。 -(三)室性早搏:首选βR阻断药、维拉帕米、胺碘酮、次选奎尼丁。 (四)阵发性室上性心动过速:兴奋迷走神经，维拉帕米，普萘洛尔，胺碘酮。 (五)室性早搏;首选普鲁卡因胺，美西律，妥卡尼，急性心肌梗死引起用利多卡因，强心苷中毒用苯妥英钠。 (六)阵发性室性心动过速;利多卡因，普鲁卡因胺，美西律。 (七)心室纤颤:利多卡因、普鲁卡因胺。 药学院药理学教研室教案 【授课章节】: 肾素-血管紧张素系统药理 【目的要求】 熟悉RAS的构成及其功能。掌握ACE抑制剂和AT受体拮抗药的作用机理。 1 掌握ACE抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利、苯那普利等药物的药理作用与应用、不良反应;掌握AT受体拮抗药氯沙坦、缬沙坦等药物的药理作用与应用、不良反应; 1 熟悉ACE抑制剂与AT受体拮抗药比较及合用问题。 1 【教学重点】 ACE抑制剂和AT受体拮抗药的药理作用与应用。 1 【教学难点】ACE抑制剂和AT受体拮抗药的作用机理。 1 【教学方法和手段】:讲授 【时 数】:1学时。 【教学内容及时间分配】 RAS的构成及其功能 5分钟 ACE抑制剂和AT受体拮抗药的作用机理 10分钟 1 ACE抑制剂和AT受体拮抗药的药理作用与应用 23分钟 1 小结 2分钟 【专业词汇】 rennin-angiotensin system(RAS); angiotensin converting enzyme(ACE); captopril;enalapril; lisinopril; benazepril; losartan; valsartan 【思考题】 ACE抑制剂和AT受体拮抗药的药理作用与应用, 1 【主要讲授内容】: 一、血管紧张素I转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。 [作用机制] 1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。 2、抑制缓激肽(BK)的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI的生成发挥作用。 2 3、直接或间接降低NA、加压素、ET的含量，增加腺苷酸环化酶活性和1 细胞内cAMP含量。 4、对血流动力学的影响(1)降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。(2)降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 [逆转肥厚重构的机制] 1、 AngII的促生长作用 2、 AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生 长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 3、 ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF 治疗中取 得较好的效果。 [临床应用] 治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动 力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素II受体(AT)拮抗药 1 氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦 [特点应用] 1、 直接阻断血管紧张素II(AngII)与其受体的结合?发挥拮抗作用: (1)拮抗ACE途径产生的AngII。 (2)拮抗对非ACE途径产生的AngII。 (3)拮抗AngII的促生长作用。 2、 用途似ACE抑制药。 药学院药理学教研室教案 Chapter 25 Antithpertensive Drugs [Aims]: 1.Mastering the mechanism of action and clinical application of loop diuretics. 2.Mastering the anti-hypertensive action, mechanism, and adverse reaction ofβ-adrenergic antagonists. 3.Mastering the anti-hypertensive action of the drugs: calcium channel blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors, sympathetic inhibitors, AngII receptor antagonists, such as losartan and hemangiectasia drugs. 4.Understanding the classification of anti-hypertensive drugs. 5.Understanding the anti-hypertensive drugs in combination. [Teaching Contents and learning time distribution]: 1. Hypertension introduction and the classification of anti-hypertensive drugs: 35 minute 2.The anti-hypertensive drugs used commomly: 70 minute 3.The other anti-hypertensive drugs: 25 minute 4.The reasonable application of anti-hypertensive drugs: 10 minute [Assistant Teaching]:Make use of projector [vocabulary list]: thiazides, clonidine, moxonidine, reserpine, guanethidine, prazosin, propranolol, hydralazine, diazoline, nifedipine, captopril, losartan. [Review]: 1.What are the effects and clinical uses of propranolo? 2.What is mechanism of action of clonidine? 3.How about is ADR of prazosin. [Teaching contents]: ?. Introduction A. Diagnosis: Systolic blood pressure greater than 160 mmHg, diastolic blood pressure greater than 95mmHg. B. The Etiology of Essential Hypertension】 BP=CO (cardiac output)×PVR (peripheral vascular resistance) When CO or PVR increase, the BP may be higher than normal. C. Classification by principal Site of Action】 1. Kidney: diuretics (thiazides, loop diuretics, potassium sparing diuretics) 2. Alter the sympathetic nervous system activity a. CNS: clonidine, α-methyldopa b. Ganglionic blockers: trimethaphan c. Postanglionic sympathetic neuron inhibitors: reserpine, guanethidine d. Adrenergic receptor blockers 1) Alpha blockers: nonselective: phentolamine; selective: prazosin 2) Beta blockers: propranolol, atenolol 3) Alpha and beta blockers: labetolol 3. Vasodilators: a. Arteriolar: hydralazine Calcium channel blockers: nifedipine Potassium channel openers: minoxidil, diazoxide b. Arteriolar and venous: sodium nitroprusside 4. Alter renin-angiotensin system: a. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI): captopril, enalapril b. Angiotensin?receptor blockers: saralasin, losartan ?. Diuretic agents Thiazides The thiazides are the most frequently used diuretics. A. Mechanism of Action 1. The early hypotensive effect is related to a reduction in blood of volume and cardiac output. 2. The long-term effect is related to a reduction in PVR.Excretion of sodium increased and body sodium stores decreased alter using diuretics.Decreasing in intracellular concentration of sodium promotes the sodium-calcium exchange and leads to lowering the intracellular concentration of calcium.A decrease of the sensitivity of blood vessel responses to NA reduced the PVR and BP finally. B. Clinical Uses Mild and moderate hypertension with normal renal and cardiac function, low-renin hypertension. C. Untoward effects Increase plasma renin activity, and other adverse effects (see chapter 24). [Furosemide] Furosemide has a weaker antihypertensive effect and can cause severe electrolyte imbalance. The clinical uses include: severe hypertention, especially with renal insufficiency and cardiac failure. [Spironolactone] Spironolatone,a potassium-sparing diuretic has mild hypotensive and diuretic effects.The clinical uses include: to be used in combination with thiazides and loop diuretics (enhance antithypertensive effects, lower potassium loss), to keep electroly in balance. ?. Drugs that alter sympathetic nervous system function Centrally acting sympathetic agent A. Clonidine 1. Pharmacological Effects and Mechanism of Action 1). Transient pressor effect : stimulate the peripheral α-receptor directly. 1 Intravernous injection of clonidine (but not oral administration) cause an initial increase in both systolic and diastolic pressure. 2). Blood pressure decrease permanently a. Stimulate postsynapticα-R of secondary neuron of nucleus solitary 2 tract,causes a reduction of peripheral sympathetic nervous system activity. b. Stimulate ?-imidazoline receptor in rostral ventrolateral medulla oblongata, 1 results in decreasing of peripheral sympathetic activity and blood pressure. 3). Decrease plasma renin activity 4).Vesodilative effect: Clonidine decreases renal vascular resistance, while the renal blood flow remains essentially unchanged. 2. Clinical Use Moderate to severe hypertension, hypertension emergenciencies (intravenous administration), and hypertention with renal insufficiency or peptic ulcer. 3. Untoward Effects Dry mouth, cause or worsen depression, sedation, rebound hypertensive crises (due to abrupt cessation of clonidine), sodium and water retention (require concurrent diuretic therapy). The tricyclic antidepressants block the hypotensive effect of clonidine. 4. Preparation A transdermal preparation releases clonidine at a constant rate for 7-days periods and reaches to the steady state of plasma concentration at 2-3days.Plasma levels of clonidine correlate directly with the magnitude of side-effect, especially sedation and dry mouth. When transdermal clonidine has been subsitituted for the oral form of the agent, there has been a marked reduction in the incidence of side effects. B. Moxonidine Moxonidine is a second generation of centrally acting antihypertensive agent. Mild side effects. C. α-Methyldopa 1. Pharmacological Effects 1). Decrease the BP both in supine and standing position 2). Decrease in CO and PVR, especially in renal vascular resistance 3). Inhibits plasma renin activity 2. Mechanism of Action α-methyldopa can pass through the blood-brain barrier easily. DD and DBH α-methyldopa α-methylnorepinephrine 3. Clinical Uses Moderate hypertension, hypertension with renal insufficiency. 4.Untoward Effects Sedation, dry mouth, drug fever, a positive result of direct Coombs?test, orthostatic hypotension(rarely). D. Ganglionic Blockers Most ganglionic blocking agents are no longer available clinically because of intolerable toxicity. E. Agents that Block Postganglionic Adrenergic Neuron [Reserpine] 1. Pharmacological Effects 1). Lower BP with decreasing in CO, HR and PVR 2). Increase vagal tone, sedation 2. Mechanism of Action 1).Depletion of NA in nerve ending: a. Decrease the synthesis of NA by inhibiting DA enter into the vesicles b. Interfere with intracellular storage of NA by diffusing NA from the storage site, then being degraded by monoamine oxidase(MAO) c. Increase the turnover rate of NA by inhibiting NA reentry into the vesicles then being degraded in the synaptic cleft by MAO and catechol-O-methyltransferase (COMT). 2).A direct vasodilating effect(administration intra-arterial) 3).Depletion of cerebral amine stores caused sedation and mental depression. 3. Clinic Uses Mild, moderate hypertension (in combination with other drugs). 4. Untoward Effects 1). Sedation, severe depression (contraindication: depression). 2). Bradycardia, nasal congestion, increase gastrotestinal activity (contraindication: peptic ulcer). 3). Water and sodium retention. [Guanethidine] 1. Pharmacological Effects 1). Hypotension with decreasing in CO, HR, renal and brain blood flow, and glomerular filtration rate. 2). Mild, trasient hypertension and cardiac stimulation (by releasing of NA) 2. Mechanism of Action 1).Enter into the vesicles (uptake 1), displace NA and expel NA from the vesicles. 2).Concentrate in the vesicles, stabilize the cell membrane, then inhibit the release of NA from the neuron by acting on presynapticα-receptor. 3. Clinic Uses Moderate to severe hypertension. 4. Untoward Effects 1). Orthostatic hypotension, syncope 2).This drug is contraindicated in the patient with severe atherosclerosis and cardiac, cerebral and renal insufficiency. 3). Gastointestinal hyperactivity F. Agents that Block Adrenergic Receptors a. α- Adreneergic Blocking Agent [Prazosin] 1. Pharmacological Effects 1). Decrease PVR and BP both in supine and erect position. Unlike nonselective α-adrenergic receptor blockers, prazosin does not usually produced reflex tachycardia. 2). Prazosin does not increase plasma renin activity, but retention of sodium and fluid may occur after long-term therapy. 3). Maintain CO, renal blood flow and glomerular filtration rate unchanged. 2. Mechanism of Action Block postsynaptic α-adrenergic receptor selectively, relax both resistance and 1 capacitance vessels. 3. Clinic Uses 1).Mild to moderate hypertension (more effective when used in combination with other agents such as diuretic drug, propranolol). 2). Acute congestive heart failure. 4. Untoward Effects 1).Dizziness, headache, drowsiness, palpitation (often disappear with continued therapy). 2). Postural hypotension and syncope appear to follow the first dose higher than 1mg, probably due to decreased venous return to the heart. b. β-Adrenergic Blocking Agents [Propranolol] 1. Mechanism of Action Propranolol antagonizes catecholamines at both β and β -adrenoceptors. 12 1).Block β-R located in the heart, decrease the BP primarily as a result of a 1 decrease in CO associated with bradycardia 2). Block β-R located in the kidney: 1 a. Lower renin secretion, decrease blood volume b.Decrease formation of the angiotensin ?, lower PVR. 3)(Block β-R located in the CNS，reduce peripheral sympathetic activity,lower BP. 2. Clinic Uses Propanolol is most useful in antihypertensive therapy both alone and in combination with other agents. It is suitable to treat hypertensive patient with high plasma renin activity. ?. Vasodilators A. Arteriolar Vasodilators [Hydralazine] 1. Pharmacological Effects 1).Dilate arterioles but not venous smooth muscle, decrease diastolic blood pressure more than systolic blood pressure 2).Decrease BP, reflex sympathetic stimulation, enhance HR, CO, cardiac oxygen consumption, induce angina pectoris. ). Increase renin secretion 3 2. Clinic Uses Moderate to severe hypertension 3. Precaution For long-term treatment, it should be used in combination with: 1). A diuretic agent prevents sodium and water retention. 2). A β-blocker agent (prevent tachycardia and the increase of renin secretion due to reflex sympathetic stimulation) 4. Untoward Effects 1). Headache, anorexia, nausea, dizzness, sweating, et al. 2).Worsen coronary artery disease such as angina pectoris and cardiac failure (due to myocardial stimulative effect). 3). A reversible lupus syndrome 4). Water and sodium retention [Calcium channel blockers] In addition to their antianginal and antiarrhythmic effects, calcium channel blockers also dilate arterioles and reduce blood pressure. The mechanism of action in hypertension is inhibition of calcium influx into arterial smooth muscle cells. [ Potassium channel opener] The agents(such as Diazoxide) promote to opening the potassium channels. As the potassium channels open, the cell membrane is hyperpolarized because of +the increasing in K outflow. The voltage dependent calcium channel can not open, so that the calcium influx declines and intracellular calcium concentration reduces.They can use hypertensive emergencies (intravenous injection). B. Arterial and Venous Vasodilators [Sodium nitroprusside] 1. Pharmacological Effects 1).Dilates arterial and venous smooth muscle directly, decreases BP both in supine and upright position. 2). Increases the venous capacitance, lowers cardiac preload then decreases myocardial oxygen demand. 3). Renal blood flow is maintained. 2. Mechanism of Action Nitroprusside is a nitrovasodilator. It is rapidly metabolized to active metabolite, nitric oxide by red blood cells and endothelium cells. Nitric oxide activates guanylate cyclase in vascular smooth muscle cells and platelets, leading to the formation of cyclic GMP and vasodilatation. 3. Clinic Uses 1). Hypertensive emergencies (intravenous infusion) with coronary insufficiency or pulmonary edema. 2). Treat the acute myocardial infarction with lower ventricular filling pressure and improve left ventricular function. 3). Acute congestive heart failure 4. Precaution 1). It should be used only as an intravenous infusion. Once prepared, the solution must be protected from light and used within 4 hours. 2). Blood pressure must be monitored continuously while the drug is being given. 5. Untoward Effects 1).Hypotension, nausea, diaphoresis, headache, restlessness, palpitation, retrosternal pain, et al. 2). When used in high doses or long-term, cyanide toxicity may occur. 3). Mthemoglobinemia ?. Drugs that Interfere with the Renin-Angiotensin Systerm A. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) [Captopril] 1. Pharmacological Effects 1). Lower total peripheral resistance and BP 2). No change or increase CO 3). Inhibit plasma rennin secretion 2. Mechanism of Action 1). Angiotensin ? is a potent direct vasoconstrictor.It stimulates the secretion of aldosterone,which promotes sodium and water retention.Captopril is a specific competitive inhibitor of peptidyl dipeptidase or angiotensin ? converting enzyme, the enzyme that converts angiotensin ?to Angiotensin ?. Thus , captopril inhibits vasoconstriction and inhibits sodium and water retention and slightly increases serum potassium levels. 2).Because angiotensin ?-converting enzyme is necessary to catalyse the degradation of bradykinin,captopril may increase the concentration of bradykinin, which is a potent vasodilator. 3. Clinic Uses 1). Mild to moderate hypertension. 2). Low-renin and high-renin hypertesion. 3).Chronic congestive heart failure(by reducing both preload and afterload of the heart). 4. Untoward Effects Proteinuuria, neutropenia, skin rashes. B. Angiotensin ? receptor blockers [Losartan] It is a selective and competitive angiotensen ? subtype one receptor(AT1 receptor) antagonist.In vitro,AT1 receptor antagonists inhibit the contractile effects of angiotensin ? in all vascular smooth muscles preparations, and in vivo,AT1 receptor blockers prevent and reverse all known effects of angiotensin ?.Losartan is rapidly absorbed and has a short half-life that is about 2 hours. The side effects include hypotension in the patients with high plasma rennin levels and hyperkalemia in the patients with renal disease or in the patients taking potassium-sparing drugs. ?. Clinical Pharmacology of Antihypertensive Agents A. Nonpharmacologic management for hypertension: Sodium restriction,Weight reduction,Regular exercise, ect. B. Pharmacologic treatment strategies: a. Monotherapy and multitherapy b. Individualized care 1.Seleect drugs according to the extent of hypertention 2.Certain subsets of the hypertensive population respond better to one class of drug than another. 3. Individualized dosage should be used. 药学院药理学教研室教案 【授课章节】: 治疗充血性心力衰竭的药物 【目的要求】 熟悉治疗CHF的药物分类。熟悉利尿药和血管扩张药治疗慢性心功能不全的机理、临 床效果及药物的选用。熟悉β受体阻断药carvedilol等药物的作用特点及应用。 掌握强心苷类的药理作用及作用机理;掌握洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷,、西地 兰等药物的体内过程，强心苷治疗慢性心功能不全、房颤、房扑的作用机制及效果，对心 脏的毒性及中毒的防治措施;熟悉强心苷的其它不良反应、药物相互作用及给药方法; 掌握ACEI和AT受体拮抗药的药理作用，作用机理及临床应用特点。 1 【教学重点】 强心苷的药理作用、作用机理、体内过程、临床应用、不良反应及ACEI的作用。 【教学难点】强心苷的药理作用及机理，ACEI的作用。 【教学方法和手段】:讲授 【时 数】:3学时。 【教学内容及时间分配】 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类 20分钟 强心苷类药物的药理作用、作用机理、体内过程及分 类、临床应用、不良反应及防治等 40分钟 血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药 15分钟 血管扩张药 10分钟 β受体阻断药、非强心苷类正性肌力药 10分钟 小结 5分钟 【专业词汇】 anticongestive heart failure drugs;digitoxin;digoxin;captopril;cardiac glycosides;angiotensin converting enzyme inhibitors 【思考题】 1、阐述地高辛的主要作用及用途, 、洋地黄类药物正性肌力作用机制是什么, 2 3、叙述强心苷类药物的主要不良反应及中毒解救, 【主要讲授内容】: 慢性或充血性心力衰竭(chronic or congestive heart failure CHF)是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。 世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。 利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将β-肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。 第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类 一、CHF时心肌的功能和结构变化。 1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功 能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β-受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。 2、结构变化(1)主要有心肌细胞发生凋亡(细胞因子、生长因子、氧 2+自由基、Ca?)，(2)心肌细胞外基质成份?，堆积，胶原量增加及血管紧张素II，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。(3)心肌肥厚与重构。 二、CHF时神经内分泌变化 1、交感神经系统激活; 2、RAAS系统激活;3、其他:AVP?、ET?、TNF-α?、ANP?、NO?，PGI。 2 三、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类药 地高辛 2、ACEI及AT-R拮抗药 氯沙坦等 1 3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪 4、其他 (1)β受体阻断药:普萘洛尔、美托洛尔 (2)钙拮抗药: 氨氯地平 (3)非强心苷类正性肌力药:米力农、维司力农 (4)其他血管扩张药:硝酸异山梨酯、肼屈嗪 第二节 强心苷类 强心苷类来源及化学结构: 紫花洋地黄、毛花洋地黄、羊角拗 固醇核、不饱和内酯环、糖及各部分与作用关系 地高辛(digoxin) [药理作用] 1、 正性肌力作用:加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。 2、 对神经—激素的作用(减慢心率)。 心收缩力增强?输出量增加?A压力??刺激颈A体、主A弓压力感受器?兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。 3、对心肌电生理特性的影响(1)治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速+K外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性?心率减慢。 (2)大剂量直接抑制心脏传导系统。 4(对肾脏的作用:(1)地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过 ++率增加，尿增加。(2)直接抑制肾小管Na—K—ATP酶，减少肾小管对 +Na的再吸收，尿增加。 5、 对心电图的影响(1)治疗量时使T波压低，甚至倒置，S-T段呈鱼钩 状，P-R延长。(2)中毒量:可引起各种心律失常。 [正性肌力作用机制] +++++2+抑制心肌细胞膜上的Na-K-ATP酶，抑制Na、K的交换，促进Na-Ca 2+交换，心肌细胞内Ca?，心肌收缩力增强。 [体内过程] 1、口服吸收生物利用度约60—80%，随血流分布全身各组织浓度为肾>胰>肝>骨骼肌〉脑。 2、原形肾排出60—90%，约7%胆道排出。T为36小时。 1/2 [临床应用] 1、 治疗CHF是地高辛最佳适应症:对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者 无效。 2、 心房颤动:不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。 3、 心房扑动:首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 [不良反应] 1、 消化道症状:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 2、 神经系统症状:头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。 3、 心脏毒性反应:各种类型的心律失常。 [中毒解救] ++1、 停药，可口服或IV滴注钾，阻止强心苷与Na-K-ATP酶结合，阻止 毒性发展。 2、 快速性心律失常:(1)苯妥英钠或利多卡因(2)地高辛抗体Fab片段。 3、 缓慢性心律失常:阿托品。 [用法] 1、0.25mg/日连用6~7日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。 2、与利尿药，ACE抑制药合用使CHF稳定。 洋地黄毒苷(digitoxin) 作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量， 再用维持量给药，现少用。 去乙酰毛花苷(deslanoside,西地兰)、毒毛花苷K 作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅iv给药，用于治疗CHF的危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。 第三节 血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药 一、血管紧张素I转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。 [作用机制] 1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。 2、抑制缓激肽(BK)的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI的生成发挥作用。 2 3、直接或间接降低NA、加压素、ET的含量，增加腺苷酸环化酶活性和1 细胞内cAMP含量。 4、对血流动力学的影响(1)降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。(2)降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 [逆转肥厚重构的机制] 4、 AngII的促生长作用 5、 AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 6、 ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF 治疗中取 得较好的效果。 [临床应用] 治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素II受体(AT)拮抗药 1 氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦 [特点应用] 3、 直接阻断血管紧张素II(AngII)与其受体的结合?发挥拮抗作用: (1)拮抗ACE途径产生的AngII。 (2)拮抗对非ACE途径产生的AngII。 (3)拮抗AngII的促生长作用。 4、 用途似ACE抑制药。 第四节 利尿药 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide) [作用及应用] +1、 促进Na、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。 2、 对轻度CHF单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。 +3、 仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补K。 第五节 其他治疗CHF药 一、β受体阻断药: 美托洛尔及卡维洛尔 由禁忌症到适应症，可能成为治疗CHF的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。 [作用及机理] 1、 抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性; 2、 上调β-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。 1 3、 抑制RAAS，减轻心脏前后负荷。 4、 减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善 CHF时的血流动力学效应。 [临床应用及注意] 1、 主用于扩张型心肌病及缺血性CHF(II-III级)患者。 2、 显效慢，从小剂量开始，与其他抗CHF药合并应用。 3、 严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎 用。 二、钙拮抗药 1、 短效钙拮抗药硝苯地平等使CHF恶化，增加病死率。 主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。 2、 长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低 心肌肥厚，可用。 三、非强心苷类正性肌力药 磷酸二酯酶抑制药:氨力农、米力农(milrinone)、维司力农 [特点及应用] 1、 作用机理:抑制PDE活性?细胞内cAMP??心肌收缩力增强和血管 扩张。 2、 iv给药只用于顽固性心衰的短期治疗。 3、 长期用药，病死率高。 四、其他治疗CHF的血管扩张药 1、扩张小V:硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负 荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心 脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致CHF患者。 2、扩张小A:肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加 肾血流量。主用于肾功能不良或不耐ACE抑制药的CHF，明显降低死亡率。 3、小A、V:硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危 急的CHF，iv给药。 药学院药理学教研室教案 Chapter 27 Antiangina pectoris drugs [Aims]: 1.To master pharmacological actions, mechanism of action, side effects, clinical uses and contraindications of the drugs, nitroglycerin, propranolol, nefidipine. 2.To learn other contents independently. [Teaching Contents and learning time distribution]: 1. Angina pectoris introduction: 10 minute 2. Antiangina pectoris drugs classification:5 minute 3. Drugs: nitrates and nitrites; β-adrenergic receptor blockers (propranolol); calcium channel blockers: 45 minute [Assistant Teaching]: make use of projector [vocabulary list]: nitrates and nitrites (nitroglycerin, isosorbide dinitrate); β-adrenergic receptor blockers (propranolol); calcium channel blockers (nefidipine, nicardipine, nimodipine, verapamil, diltiazem) [Review]: 1.What are the effects and clinical uses of nitroglycerin ? 2.What is mechanism of action of nitrates? 3.How about is side effects of calcium channel blockers ? [Teaching contents]: ?.General Introduction Angina pectoris is a common symptom of coronary artery disease (CAD) caused by transient episodes of myocardial ischemia and anoxia, but some time also by “silent” myocardial ischemia in the absence of symptoms. Angina pectoris results from an imbalance between oxygen supply-demand relationship in ischemic regions of the myocardium. The oxygen demand is usually determined by the product of heart rate and systolic blood pressure (e.g. HR×BPs). According to the WHO?s denomination and diagnodtic standard, angina pectoris patterns are divided into: 1. Stable angina (angina of effort) 2. Unstable angina 3. Variant angina Antianginal drugs may improve angina by reducing oxygen demand or by increacsing oxygen supply. These drugs are usually classified to three groups: 1. Nitrates and nitrites 2. ß-adrenergic receptor blockers 2+3. Ca channel blockers ?. Nitrates and Nitrites These drugs include nitroglycerin, isosorbide dinitrate, pentaerythrity1 tetranitrate. Nitroglycerin is the most commonly used one. A. Pharmacological Effects 1.Relaxations of vascular smooth muscle a.Relaxing all veins and arteries. Changing hemodynamics and decreasing oxygen demand of myocardium. Nitroglycerin has different effects at different doses. At low doses it causes venodilation, especial postcapillary venous. At high doses it produces systemic arteriolar dilation, thus cardiac afterload and oxygen demand are reduced. b.Redistribution of myocardial blood Nitroglycerin reduces the left vetricular end diastolic pressure (LVDEP), wall tension, which is beneficial to blood perfusion from epicarsdium to subendocardium. 2. Nitroglycerin also relaxes the smooth muscle of bronchi, gastrointestinal tract, biliary system , and genitourinary tract. B. Mechanism of action The mechanism of relaxation may be that nitroglycerin enters the cell and releases - NOwhich reacts on -SH group to format NO (endothedium derived relaxing factor, 2 EDRF), and then formatting S-nitrosothiol. The S-nitrosothiol stimulates production of cellular cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP decreases the concentration 2+of intracellular free Ca and activates the cGMP -dependent protein kinase (cGMP-DPKase) which inhibits the contractive protein leading to vasodilation. C. Pharmacokinetics Because of extensive first-pass effects (degraded rapidly in the liver) the drug is not administrated by oral route. It is usually given sublingually, may be given either topically or buccally or inhalationally. If sublingual toute, the bioavailability (F) is 80%, the onset of action is 1 to 2 minutes, and the duration of action is 20 to 30 minutes, Vd is 170L, tis 2 to 4 minutes. 1\2 D.Clinical Uses 1. Acute angina pectoris attack 2. Prophylaxis of angina pectoris 3. Treatment of acute myocardial infarction 4. Treatment of congestive heart failure D. Untoward Effects 1.Postural hypotension, reflex tachycardia, throbbing headache, flushing, dizziness, high intracerebral and intraocular pressure. These side effects are concerned with vasodilation. 2. Methemoglobin, hypoxemia 3.Tolerance: It related with some factors such as SH group reducing, rennin increasing, and NA increasing. III. β-Adrenergic Receptor Blockers A. Pharmacological Effects 1. The effect of β-adrenergic receptor blockade β-Blockers have two favorable consequences: A longer diastolic filling time by the reduction in heart rate can increase coronary perfusion, and it may decrease blood pressure and cardiac contractility, thereby these effects can reduce myocardial oxygen demand. But β-blockers may increase myocardial oxygen demand in some degree by prolongation of ventricular ejection time and increment of ventricular volume. 2. Improvement of blood supply in ischemic areas Because the resistance in ischemic areas is less than in normal areas, β -Blockers may increase blood flow in ischemic areas by reduction of wall tension.On the other hand,since heart rate is slow and diastolic filling endocardium,and the improvement of collateral vessel circulation. B.Clinical Uses β-blockers is effective against the stable angina pectoris not in variant angina pectoris. It may treat the patient with acute myocardial infarction, which do help relieve pain and reduce size of infarction areas. The combination of β-blockers and nitrates(nitroglycerin) may be more efficacious for treatment of angina pectoris than either drug alone. The properties of combination of two drugs are list in Tab. ?. Calcium Channel Blockers Calcium channel blockers are a group of anti-angina pectoris drugs through 2+ blocking transmembrane Cainflux in vascular smooth muscles to cause arterial vasodilation.The drugs used in angina pectoris are nefidipine,nicardipine, nimodipine,verapamil,diltizem,perhexiline. Nitrates β-Blockers Combination HR ? ? , BP ? ? ?? Volume ? ? , Contractility ? ? , LVET ? ? , Note: LVET,left ventricular ejection time A. Pharmacological Effects 1. Reduction of myocardial oxygen demand These drugs can decrease the cardiac contractility,slow the heart rate,dilate vascular muscles,reduce blood pressure,and cardiac-load resulting in reduction of myocardial oxygen consumption. 2. Dilation of coronary vessels Calcium channel blockers can dilate the large arteries,arterioles and collateral vessels,increase the perfusion from normal areas to ischemic areas, 3. Protection to ischemic myocardial cell 2+2+ Ischemia can increase the concentration of intracellar Ca ,resulting in Ca overload and cell death. 2+ Cachannel blockers protect the ischemic myocardial cell through blocking 2+Ca influx. B.Clinical Uses Nifidipine is effective against the variant angina, especially in elder man. It also is used in the patient with AMI and more effective if combination with β -blockers. Verapamil, diltiazem are effectively used in variant, stable, and unstable angina pectoris. 药学院药理学教研室教案 【授课章节】: 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 【目的要求】 了解调血脂药的概念。熟悉他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)的临床应用和不良反应;了 解考来烯胺(消胆胺)、烟酸、贝特类等药物的作用与用途。了解抗氧化剂普罗布考，多 烯脂肪酸EPA、DHA，动脉内皮保护药硫酸多糖等的作用特点及临床应用。 【教学重点】 HMG-CoA还原酶抑制剂的药理作用、临床应用和不良反应。 【教学难点】 HMG-CoA还原酶抑制剂的药理作用、临床应用和不良反应。 【教学方法和手段】:讲授 【时 数】:1学时。 【教学内容及时间分配】 血脂与动脉粥样硬化 6分钟 HMG-CoA还原酶抑制剂——他汀类 12分钟 胆汁酸结合树脂、烟酸、苯氧酸类 13分钟 抗氧化剂、多烯脂肪酸类 6分钟 小结 3分钟 【专业词汇】 mevastatin;lovastatin;ravastatin;cholestyramine 【思考题】 1、HMG-CoA还原酶抑制药调血脂的药理作用、用途及主要不良反应, 2、苯氧酸类药物的主要临床应用, 3、普罗布考的药理作用及作用机制是什么, 【主要讲授内容】: 动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，由它引起的冠心病、脑卒中心脑血管病发病率与死亡率近年明显上升，其所致的冠心病是发达国家的首要死亡原因，抗动脉粥样硬化药的研究和应用也日益受到重视。动脉粥样硬化的病因、病理复杂，故本类药物涉及面广。本章主要介绍调血脂药、抗氧化剂、多烯脂肪酸类及保护动脉内皮药等。 第一节 调血脂药 一.HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类 [药理作用] 抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝内胆固醇合成减少，继之使LDL受体合成增加，使血浆中LDL、IDL摄入肝脏从而降低血浆LDL、IDL ，VLDL也可降低。 [临床应用] 对原发性高胆固醇血症，III型高脂蛋白血症及糖尿病性、肾性高脂血症均有效。 [不良反应] 轻，可使肝功能异常，肌酸磷酸激酶升高和肌肉触痛。 拜斯亭事件:2001年8月8日，德国拜尔公司停止销售拜斯亭(西立伐 他汀钠)，主要原因是美国FDA报道了31例被认为与该药有关的横纹肌溶解症导致用药死亡的事件。横纹肌溶解症是指肌细胞产生有害物质而导致肾脏损害(肾衰)的一种疾病，临床表现为尿色异常(黑色、红色)，病人出现关节疼痛和疲劳等症状，个别人出现癫痫发作。 二(胆汁酸结合树脂 考来烯胺(cholestyramine,消胆胺)、考来替泊(colestipol,降胆宁) [药理作用] 口服不吸收，在肠道中与胆汁酸络合，阻断胆汁酸重吸收，促使肝脏胆固醇向胆汁酸转化，使肝细胞LDL数量增加，促使LDL向肝转移而降低血浆LDL和TC。本类药物也抑制胆固醇吸收。 [临床应用] IIa型高脂血症，对纯合子家族性高脂血症无效。 [不良反应] 恶心、腹胀、便秘 三(烟酸(nicotinic acid)—广谱调血脂药 [药理作用] 1. 使VLDL，LDL，TG下降。可能与抑制脂肪组织中脂肪分解有关。 2.可抑制血小板聚集，扩张血管，升高HDL。 [临床应用] 对II、III、IV、V型高脂血症均有效。也可用于心肌梗死。 [不良反应] 潮红、瘙痒为突出不良反应。 四(苯氧酸类 氯苯丁酯(clofibrate,安妥明)因不良反应多已不用，现用吉非贝齐(gemfibrozil,诺衡)、苯扎贝特(benzafibrate,必降脂)、非诺贝特(fenofibrate,力平脂)及环丙贝特(ciprofibrate)等。 [药理作用] 1、口服后明显降低血浆TG、VLDL、LDL，升高HDL，增加脂蛋白脂酶活性。 2、刺激apoA-1合成，抗血小板聚集。 [临床应用] IIb、III、IV型高脂血症，尤其是家族性III型高脂血症。 第二节 抗氧化剂 氧自由基可使血管内皮损伤，氧化型LDL(ox-LDL)是引起动脉粥样硬化的因素之一。氧化型LDL可吸引单核细胞进入内皮下间隙形成Mφ细胞，Mφ细胞表面有ox-LDL受体，可识别并摄取ox-LDL，转化为泡沫细胞，进而形成脂质条纹和脂质斑块。抗氧化药可阻止ox-LDL形成，有抗动脉粥样硬化作用。 普罗布考(probucol,丙丁酚) [药理作用] 1.降低TC、LDL-C、HDL-C 2.抗氧化，能阻止ox-LDL形成。 [临床应用] 各种类型的高胆固醇血症 维生素C、维生素E亦有一定抗氧化作用。 第三节 多烯脂肪酸 亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，如多烯康胶丸等鱼油制剂。 [药理作用] 1、可使血浆TG、VLDL、TC、LDL降低，HDL有所上升。 2、抑制血小板聚集、降低血液粘度，增加红细胞变形能力 补充:抗动脉粥样硬化药物发展的新趋势 1、作用于RAAS的药物:ACEI，AT-R拮抗剂 1 2、钙拮抗剂 3、NO 的供体 4、内皮素受体拮抗剂 药学院药理学教研室教案 Chapter 24 Diuretics [Aims]: 1. To understand the physiologic role of renal tubule and its transport mechanisms, diuretics acting site in the nephron . 2. To master the pharmacological effects and clinical uses high efficacy diuretics (loop diuretics) and moderate efficacy diuretics 3. To know well side effects of diuretics [Teaching Contents and learning time distribution]: 1. Introduction: 8 minute 2. High efficacy diuretics:15 minute 3. Moderate efficacy diuretics: 10 minute 4. Low efficacy diuretics: 7 minute [Assistant Teaching]: make use of projector [vocabulary list]: diuretics; furosemide;hydrochlorothiazide;antisterone; triamterene; mannitol [Review]: 1. Try to relate the pharmacological effects and clinical uses of high efficacy diuretics (loop diuretics). 2. Try to compare the different between moderate efficacy diuretics and Low efficacy diuretics (potassium- sparing diuretics). 3. What are the major adverse reactions of loop diuretics? [Teaching contents]: ?.General Introduction Diuretics are drugs that work on the kidneys to increase urine volume by reducing salt and water reabsorption from the tubules. They are useful in clinical conditions to remove edema, hypertension, renal stones hypercalcamia, etc. Despite making up only 1% of total body weight, the kidneys receive approximately 25% of the cardiac output. Physiological and pharmacological basis of diuretic agents The volume of plasma filtered by the kidneys is termed the glomerular filteration rate (GFR) and is equal to approximately 180L/day for a person weighing 70kg. But the urine output is about 1L/day. This means that the filtered fluid is almost entirely re-absorbed. 1.Glomerular filreation: Approximately 20% of the plasma entering the glomerulus is filtered. The filtered fluid is known as glomerular filtrate and consists of protein-free plasma. Since over 99% of glomerular filtrate is reabsorbed by tubules, drugs which work on the glomerular filtration should get less diuretic effects. Aminophylline or dopamine can increase glomerular filtration. 2. Tubular function (Reabsorption of tubules and collective tubes): The tubulars are involved in reabsorption and secretion. Important components of plasma tend to be reabsorbed more or less completely: e.g. sodium and glucose are 99-100% reabsorbed. Waste products are only partially reabsorbed: e.g. about 45% of urea is reabsorbed. The tubules secrete hydrogen and potassium ions, as well as organic ions such as creatinine, and drugs such as penicillin. ?Proximal tubules: 60%-65% of the filtered sodium ions and water are ++++reabsorbed in this segment by the pump of Na-K-ATPase and Na, H exchanger. Carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide has effect on proximal tubules. ?Loop of henle: The loop of henel is shaped like a hairpin and consists of descending limb, thin ascending limb, and a thick ascending limb. 30-35% of filtered sodium is reabsorbed in the thick ascending limb, but this portion of the tubule is impermeable to water. Chloride ion is transported actively from the tubular fluid into the interstitial fluid, accompanying with it is sodium ion, but the water is extremely impermeable, as a result, the tubular fluid becomes dilute. Because of the reabsorbed sodium, the medullary portions of the thick ascending limb become hypertonic. And the fluid in the descending limb becomes hypertonic. Why? The descending limb is permeable to water. The fluid in the descending limb becomes more concentrated as it approaches the tip of the loop. Why ? Because the hypertonic interstitial fluid sucks water out of the tubules If a drug inhibits the sodium reabsorption in thick ascending limb, what will happen? ?Distal and collecting tubules In the distal tubule, 10-20% of filtered sodium is reabsorbed. The rate of Na+ absorption in this segment is lower than that in the thick ascending limb. In collecting tubules, 5-10% of filtered sodium is reabsorbed by an exchanger ++for potassium ions (Na-K exchange). ++ In collecting tubules, the reabsorption of Na and its coupled secretion of K are regulated by aldosterone. Aldosterone antagonists, e.g. spironolactone, interfere with this process. If a drug inhibits the reabsorption in the distal tubule, what will happen? If a drug inhibits the reabsorption in the collecting tubule, what will happen? If drugs inhibit the sodium reabsorption in the tubules before the collecting tubules and the urine volume is increased, what will happen at the same time? ?. High efficacy diuretics (loop diuretics) These drugs include Furosemide, bumetamide, ethacrynic acid. The most commonly used loop diuretic is furosemide. A. Pharmacological Effects and mechanism of action 1.Site of action: Loop diuretics act at the loop of henle, in particular the thick ascending limb. 2.Mechanism of action: (1)They inhibit sodium reabsorption (30%-35%) in the thick ascending limb so as to „Break? the hypertonic in the medullary portions of the thick ascending limb. The water will not be sucked so much as usual.Increase the amount of sodium +reaching the collecting duct and thereby increase K secretion. (Hypokalemia?) (2) They also inhibit the calcium and magnesium reabsorption. (3)Loop diuretics can also cause venodilatation by bring about the release of a renal factor, believed to be prostaglandins. This will: Decrease renal vascular resistance, increase renal blood flow and cause redistribution of blood flow within the renal cortex. Improve pulmonary congestion and reduce left ventricular filling pressures by increasing systemic venous capacitance. B.Clinical Uses 1. Acute pulmonary edema and brain edema 2. Other serious edema: edema of nephrotic syndrome and liver cirrhosis 3. Acute or chronic renal failure 4. Acute hypercalcemia. 5. Detoxication. C. Untoward Effects 1.Electrolyte disturbance: hypokalemia, hyponatremia, hypomagnesemia, hypochloremic metabolic alkalosis. During diuretic therapy hypokalemia is commonly secondary to severe liver disease or congestive cardiac failure. 2. Ototoxicity: because they inhibit electrolyte transport in inner ear, alter the electrolyte composition of endolympha , this may contribute to the ototoxity. Hearing loss or deafness can be potentiated by another ototoxic drugs (e.g. aminoglycoside antibiotics). 3. Hyperuricemia and gout: caused by hypovolemia-associated enhancement of uric acid reabsorption in the proximal tubule. III. Moderate efficacy diuretics (thiazide diuretics) These drugs include Hydrochlorothiazide and polythiazide. The thiazides produce moderately potent diuresis, causing the excretion of about 10% of filtered sodium and resulting in the production of 1-2L urine per day. A. Pharmacological Effects and mechanism of action 1. Site of action: Thiazides act on the early distal tubule. 2. Mechanism of action: +- They inhibit the Na-Clcotransporter in the luminal membrane. Like loop +diuretics, they increase the secretion of K into the collecting duct. 2+ In contrast, they enhance Ca reabsorption in the distal tubule, decreases 2+Ca excretion from urine by a mechanism possibly involving the stimulation of a +2+Na/ Ca exchange across the basolateral membrane. B. Clinical Uses 1. Edema: it is availably used for mild and moderate cardiac edema (congestive heart failure). 2. Hypertension. C. Untoward Effects 1. Electrolyte disturbance: hypokalemia, magnesium deficiency 2. Induced gout: it increases absorption of ruic acid and competes for the transport mechanism with uric acid. 3.Hyperglycemia: Thiazide diuretics decrease glucose tolerance, reduce insulin secretion and glucose utilization, aggravates preexisting diabetes. 4.Hyperlipidemia: they increase concentrations of cholesterol and triglycerides. 5.Hypovolaemia results from over treatment, acute loss of excessive fluid leads to postural hypotension and dizziness. 6.Others: photosensitive, thrombocytopenia, agranulocytosis. Thiazides with quinidine can lead to polymorphic ventricular tachycardia. ?. Low efficacy diuretics (potassium-sparing diuretics) Potassium-sparing diuretics produce mild diuresis and cause the excretion of 2-5% of filtered sodium. A. Pharmacological Effects and mechanism of action 1. Site of action: They work at the late distal tubules and collecting duct. 2. Mechanism of action: There are two classes of potassium-sparing diuretics: Aldosterone antagonist– spironolactone. Sodium channel blockers– triamterene and amiloride. The mechanism related is different. ?Spironolactone: It is a synthetic steroid that acts as a competitive antagonist to aldosterone to ++blunt the K secretion to prevent depletion of the intracellular K stores and +promote Na excretion at late distal tubules and collecting duct. ?Triamterene and amiloride: They directly block sodium ion channels in the luminal membrane of cell in the late distal tubules and collecting duct. + Inhibit Nareabsorption and promote its excretion. + Blunt the K secretion. B. Clinical Uses Their major use is in combination with other diuretics, the indications are same as spironolactone. C. Untoward Effects 1.Hyperkalemia. They are contraindicated in patients with hyperkalemia or patients at increased risk of developing hyperkalemia, e.g. patients with renal +failure, and patients taking supplements K. 2.The most common adverse effects of amiloride are nausia, vomiting, diarrhea and headache. 3.Aldosterone antagonist has a wide range of adverse effects, e.g. menstrual disorders, gynecomastia, and male sex dysfunction.