(BIN)1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关 - 河北医科大学第四医院

科学技术进步奖公示内容 一、项目名称：桥接整合因子（BIN）1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关机制研究 二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会 三、项目简介： 肿瘤是危害人类健康和生命的重要疾病，也是我国城市居民首位死亡原因，已成为重要的公共健康问题和巨大的医疗负担。近年来，迅速发展的免疫治疗为肿瘤临床治疗带来革命性的突破。但是，鉴于实体肿瘤微环境的复杂性，肿瘤免疫治疗临床疗效并不理想，因此有必要对肿瘤微环境免疫抑制调控机制进行深入研究，建立新的逆转性治疗策略。 本课题在多项国家级及省级科研课题基金的资助下，取得如下研究结果： （1）建立应用MALDI-TOF-MS技术血清差异蛋白质谱检测方法，以寻找高特异性抑癌分子。 （2）在国内外首次发现桥接整合因子（BIN）1能够下调肿瘤微环境中PD-L1表达，其主要机制为抑制恶性转化信号c-MYC和EGFR/MAPK通路。证明BIN1可以从免疫检查点途径逆转肿瘤免疫抑制。 （3）证实BIN1在肿瘤微环境中与免疫抑制分子IDO表达呈负相关，高表达的BIN1与T细胞的高浸润程度密切相关，可作为提示患者预后的预测因子。证明BIN1可以从细胞免疫途径逆转肿瘤免疫抑制。 （4）证实BIN1是调控肿瘤抑制形成的机制之一，BIN1甲基化可以促进EMT，与肿瘤浸润转移有关，去甲基化药物地西他滨能够恢复BIN1表达，抑制肿瘤细胞增殖、迁移，为去甲基化药物提供分子循证学依据。 （5）证实细胞因子IL-27能够促进免疫细胞的增殖以及免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，通过分析肺癌浸润淋巴细胞亚群及其功能，建立在外周血中应用CD133磁珠分选法筛选肺癌特异性肿瘤干细胞的方法，为以肺癌干细胞为靶点的免疫治疗奠定基础。 4、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）： 姓名 排名 技术职务 工作单位 职责分工 曾获科学技术奖励情况 刘丽华 1 教授 主任医师 河北医科大学第四医院 课题总体设计、审核研究、主持课题实施、验收研究结果、组织成果申报 2009年度河北省科技进步一等奖（7） 2011年河北省科技进步一等奖（2） 2016年度中华医学科技奖（4） 刘欣燕 2 教授 主任医师 河北省胸科医院 课题设计、审核研究方案、部分课题研究、 2011年河北省科技进步二等奖（2） 王洪琰 3 副教授 副主任医师 河北医科大学第四医院 临床标本采集、病例随访、论文撰写、课题   贾云泷 4 医师 河北医科大学第四医院 IDO和BIN1表达研究、淋巴细胞亚群分析、处理实验数据、论文撰写、课题总结   段玉青 5 主治医师 河北医科大学第四医院 IL-27抗肿瘤活性研究、论文撰写、课题总结   王佳丽 6 医师 河北医科大学第四医院 PD-L1和BIN1表达研究、细胞培养、分子生物学实验、资料总结   王雪晓 7 医师 河北医科大学第四医院 甲基化和BIN1相关实验、动物实验、数据分析   王郁 8 医师 河北医科大学第四医院 基因转染、体内实验研究、论文撰写   吕微 9 主治医师 河北医科大学第四医院 体外实验研究、动物实验               五、主要完成单位及创新推广贡献、推广应用及经济社会效益情况： 主要完成单位：河北医科大学第四医院。本课题选取肿瘤免疫治疗机制这一焦点问题进行探索，探讨抑癌基因桥接整合因子（BIN）1在逆转肿瘤免疫抑制中的作用及相关机制，围绕免疫检查点调节、T细胞免疫调控、甲基化的表观调控机制等热点问题进行研究，为免疫检查点阻断治疗联合细胞免疫治疗和去甲基化治疗及其临床应用提供实验基础和理论依据。 本研究具有良好的临床应用价值，已在河北医科大学第四医院、河南省肿瘤医院、山西省医学科学院山西大医院、承德医学院附属医院、唐山市人民医院等先后应用该研究结果，在肺癌、肠癌、食管癌等多种实体肿瘤进行应用，取得很好指导临床诊断和治疗作用。本研究直接或间接产生巨大社会效益，具有很好的推广应用价值。发表多篇高水平国际论文，并参加国际免疫学会、亚太医学生物免疫学会、全国肿瘤生物治疗会议、河北省肿瘤大会等多次进行会议和交流。 本项目先后获得多项基金资助，研究共发表论文多篇，SCI影响因子最高7.932。培养研究生21人，其中7人获得教育部财政部国家奖学金，2人获得省级优秀硕士毕业论文。推广价值及应用前景广泛，社会效益及经济效益显著。 六、主要知识产权证明目录、代表性论文专著目录： 本项目由河北医科大学第四医院承担，为第一完成单位，知识产权归属河北医科大学第四医院。发表相关论文如下： 1.    Wang Jiali（王佳丽）, Jia Yunlong（贾云泷）, Zhao Song（赵松）, Zhang Xiangyu（张翔宇）, Wang Xuexiao（王雪晓）, Han Xiaonan（韩晓楠）, Wang Yu（王郁）, Ma Ming（马鸣）, Shi Juan（史娟）, Liu Lihua（刘丽华）. BIN1 reverses PD-L1-mediated immune escape by inactivating the c-MYC and EGFR/MAPK signaling pathways in non-small cell lung cancer. Oncogene, 2017, 36(45): 6235-6243. 2.    Jia Yunlong（贾云泷）, Wang Hongyan（王洪琰）, Wang Yu（王郁）, Wang Tingting（王婷婷）, Wang Miao（王淼）, Ma Ming（马鸣）, Duan Yuqing（段玉青）, Meng Xianli（孟宪利）, Liu Lihua（刘丽华）. Low expression of Bin1, along with high expression of IDO in tumor tissue and draining lymph nodes, are predictors of poor prognosis for esophageal squamous cell cancer patients. Int J Cancer, 2015, 137(5): 1095-1106. 3.    Wang Xuexiao（王雪晓）, Wang Jiali（王佳丽）, Jia Yunlong（贾云泷）, Wang Yu（王郁）, Han Xiaonan（韩晓楠）, Duan Yuqing（段玉青）, Lv Wei（吕微）, Ma Ming（马鸣）, Liu Lihua（刘丽华）. Methylation decreases the Bin1 tumor suppressor in ESCC and restoration by decitabine inhibits the epithelial mesenchymal transition. Oncotarget, 2017, 8(12): 19661-19673. 4.    Duan Yuqing（段玉青）, Jia Yunlong（贾云泷）, Wang Tingting（王婷婷）, Wang Yu（王郁）, Han Xiaonan（韩晓楠）, Liu Lihua（刘丽华）. Potent therapeutic target of inflammation, virus and tumor: focus on interleukin-27. Int Immunopharmacol, 2015, 26(1): 139-146. 5.    Liu Lihua（刘丽华）, Shan Baoen（单保恩）, Tian Ziqiang（田子强）, Sang Meixiang（桑梅香）, Ai Jun（艾军）, Zhang Zefeng（张泽峰）, Meng Jun（孟君）, Zhu Hui（朱辉）, Wang Shijie（王士杰）. Potential biomarkers for esophageal carcinoma detected by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. Clin Chem Lab Med, 2010, 48(6):855-861. 6. Liu Xinyan（刘欣燕）, Wei Hongyan（魏红艳）, Liu Ying（刘颖）, Zhao Min（赵敏）, Wu Shucai（吴树才）, Yang Yonghui（杨永辉）. Construction of high sensitive CD133 immune PLGA magnetic spheres platform for lung cancer stem cells isolation and its property evaluation. J Biomed Nanotechnol, doi: 10.1166/jbn.2018.2562. 7. Liu Xinyan（刘欣燕）, Wu Shucai（吴树才）, Yang Yonghui（杨永辉）, Zhao Min（赵敏）, Zhu Guiyun（朱桂云）, Hou Zhihua（侯志华）. The prognostic landscape of tumor-infiltrating immune cell and immunomodulators in lung cancer. Biomed Pharmacother, 2017, 95:55-61. 8. 刘丽华, 孟君, 张璁, 段玉青, 王士杰, 单保恩. 运用MOLDI-TOF MS方法建立食管癌患者血清蛋白指纹图谱诊断模型, 肿瘤防治研究, 2012, 39(2): 169-172. 9. 王佳丽, 张翔宇, 邓佳, 韩晓楠, 王雪晓, 贾云泷, 刘丽华. Bin1基因通过NF-κB途径抑制非小细胞肺癌A549细胞的迁移和侵袭能力, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016, 23(4): 481-485. 10. 王洪琰, 张忠强, 孟宪利, 王小祥, 何旭, 牛新强. 线粒体丝氨酸蛋白酶Omi/HTRA2在食管鳞癌组织中的表达及其临床意义, 中华实验外科杂志, 2012, 29(8): 1509-1510. 11. 王洪琰, 王郁, 王佳丽, 韩晓楠, 王雪晓, 王淼, 贾云泷, 刘丽华. IL-6与VEGF在食管鳞状细胞癌中的表达及其临床意义, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(5): 619-624. 12.    贾云泷, 王郁, 王婷婷, 段玉青, 马鸣, 王淼, 王洪琰, 刘丽华. 食管癌患者肿瘤引流淋巴结中淋巴细胞亚群的分析, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2014, 21(2): 142-146. 13.    贾云泷, 王郁, 王婷婷, 段玉青, 王淼, 王洪琰, 孟宪利, 刘丽华. c-Myc和Bin1在人食管鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2014, 21(5):559-564. 14.    贾云泷, 王郁, 刘丽华. IDO与肿瘤免疫逃逸的研究进展, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2014, 21(6):693-697. 15.    段玉青, 王婷婷, 贾云泷, 王郁, 张璁, 单保恩, 刘丽华. 白细胞介素-27促进CIK细胞的增殖及其对淋巴瘤细胞的杀伤能力, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2014, 21(2): 147-152. 16.    段玉青, 贾云泷, 刘丽华. IL-27双向调节T细胞研究进展, 中国免疫学杂志, 2013, 29(2): 430-433. 17.    魏喜玲, 梁占伟, 李志惠, 刘欣燕. 经气管镜微创介入治疗146例支气管结核疗效分析, 临床肺科杂志, 2012, 17(5): 841-843. 18.    王雪晓, 刘天旭, 邓佳, 段玉青, 吕微, 刘丽华. Bin1甲基化对食管鳞状细胞癌TE13细胞侵袭能力的影响, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(3): 247-252. 19.    王雪晓, 安入征, 张翔宇, 韩晓楠, 贾云泷, 刘丽华. 食管鳞状细胞癌组织Bin1基因启动子甲基化状态及其临床意义, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016, 23(3): 382-386. 20.    张翔宇, 王佳丽, 刘天旭, 吕微, 段玉青, 刘丽华. Bin1基因通过AKT/mTOR通路诱导非小肺癌H1975细胞周期阻滞, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(2): 122-126. 21.    韩晓楠, 田志辉, 王佳丽, 王郁, 贾云泷, 刘丽华. 食管鳞癌组织和引流淋巴结中IDO和BIN1的表达及其临床意义, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016, 23(2): 276-281. 22.    刘欣燕, 魏红艳, 戴献利, 刘颖. 经气管镜微创介入治疗中心型肺癌疗效分析, 临床荟萃, 2016, 31(4): 389-395. 23.    王郁, 贾云泷, 王婷婷, 王淼, 段玉青, 王洪琰, 孟宪利, 刘丽华. 食管鳞癌中IDO的表达及其与肿瘤血管形成的关系, 肿瘤防治研究, 2015, 42(9): 892-896. 24. 刘天旭, 张翔宇, 邓佳, 王雪晓, 王佳丽, 刘丽华.     桥接整合因子1 去甲基化诱导细胞周期阻滞抑制食管鳞状细胞癌EC109细胞增殖, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2017, 24(11): 1254-1259. 25. 刘颖, 魏红艳, 戴献利, 侯志华, 刘欣燕. 回生口服液联合TP方案治疗中晚期非小细胞肺癌32例近期效果观察, 山东医药, 2011, 51(51): 106. 26. 刘欣燕, 刘颖, 戴献利, 侯志华. 长春瑞滨加顺铂方案辅助抗癌中药回生口服液治疗非小细胞肺癌治疗意义, 临床荟萃, 2013, 28(7): 810-811. 27. 刘欣燕, 戴献利, 侯志华, 刘颖. 回生口服液对非小细胞肺癌疗效及转化生长因子β1和血管内皮生成因子影响的研究, 临床荟萃, 2013, 28(6): 643-645. 28. 王婷婷, 王郁, 贾云泷, 王雪晓, 王佳丽, 吕微, 段玉青, 刘丽华. 过继性免疫治疗对非小细胞肺癌患者外周血T细胞亚群的影响, 肿瘤防治研究, 2015, 42(4): 345-349. 29. 王佳丽, 刘丽华. IL-10对肿瘤免疫双向研究调节的进展, 中国肿瘤生物治疗杂志, 2016, 23(1): 130-134. 30. 孙金昊, 刘颖, 李秀武, 刘欣燕. 非小细胞肺癌患者CD3+、CD4+、CD8+、CD44+表达的临床研究, 临床肺科杂志, 2012, 17(12): 2231-2232. 七、项目曾获科技奖励情况： 无。 八、完成人合作关系说明及完成人合作关系情况汇总（要简要叙述在项目中的合作经历，包括合作时间、方式及共同产出，并提供相关佐证材料来证明是真实合作，严禁拼凑报奖）： 第一完成人刘丽华和第二完成人刘欣燕为合作关系。二人均为河北医科大学第四医院单保恩教授的第二导师博士研究生，自博士阶段（2005年起）在单教授指导下从事肿瘤免疫学研究和临床应用，专业方向相同；二人均担任河北省免疫学会、河北省抗癌协会生物治疗专业委员会、河北省预防医学会主委、副主委、常委等重要成员；多次共同举办或协办河北省肿瘤学、免疫学和生物治疗学术会议；开展了长期的肿瘤免疫治疗及肺部肿瘤发病机制和多学科治疗的基础与临床研究；联合培养硕士研究生，共同指导研究生开题报告、中期汇报、毕业评审及毕业论文答辩等教学科研工作。 第一完成人刘丽华和第三完成人王洪琰均为王士杰教授为第一导师的博士研究生，均为肿瘤免疫治疗、肺部肿瘤发病机制及多学科诊疗的临床、科研团队重要成员。并共同指导研究生培养工作。研究成果发表于Int J Cancer, 2015, 137(5): 1095-1106. 第一完成人刘丽华和第四、五、六、七、八、九完成人贾云泷、段玉青、王佳丽、王雪晓、王郁、吕微为同一研究团队，共同参与肿瘤免疫治疗、肺部肿瘤发病机制及多学科诊疗的基础研究和临床治疗工作，参与多项课题研究工作。贾云泷、段玉青、王佳丽、王雪晓、王郁、吕微均有与本项目密切相关文章发表，所发表文章通讯作者均为刘丽华。 序号 合作方式 合作者 合作时间 合作成果 证明材料 备注 1 论文合著 刘丽华 2009-2017 论文 代表性著作1, 2, 3, 4, 5   2 研究生培养 刘欣燕 2009-2017 硕士研究生毕业 毕业论文   3 论文合著 王洪琰 2009-2017 论文 代表性著作2   4 论文合著 贾云泷 2012-2017 论文 代表性著作1, 2, 3, 4   5 论文合著 段玉青 2011-2017 论文 代表性著作2, 3, 4   6 论文合著 王佳丽 2014-2017 论文 代表性著作1, 3,   7 论文合著 王雪晓 2014-2017 论文 代表性著作1, 3,   8 论文合著 王郁 2013-2017 论文 代表性著作1, 2, 3, 4   9 论文合著 吕微 2012-2017 论文 代表性著作3, 4                 九、知情同意报奖证明（此处请粘贴“知情同意报奖证明”的电子版扫描页）：