静脉注射用免疫球蛋白的作用机理及副作用
静脉注射用免疫球蛋白的作用机理及副作
用
的标
记红细胞的清除率降低.在IVIG治疗后约4
周.这种降低的RES清除率回复到基线水
平.在早期研究中,大剂量IVlG(400mg/kg/
剂,注射4,5天),血小板计数在24小时内迅
速升高.Clarkson等给9例难治性ITP病人
滴注鼠抗人Fc受体(FcRI)单克隆抗体.
有5例血小板计数增加.Debre等最近对12倒
急性ITP患儿静脉注射纯化的Fc片段,有
11例血小板计数超过5O×10/ram,这些研
究直接支持ITP中Fc受体封闭的假设.另
外,这些研究者发现血清可溶性(s)Fc承l
(CD16)浓度升高,后者与血小板计数增加相
关,这些可溶性Fc受体可阻止RES细胞膜
上的Fc受体与IgG致敏的血小板结合.
Kimberly等用外周血单个核细胞(PBMc)
来研究Fc受体,发现使ITP中低血小板计
数逆转的另一种机理可能是,肝和脾脏中巨
噬细胞的Fc受体亲和力降低.
尽管Fc受体封闭可解释IVIG使血小
板计数迅速上升的即刻作用,但IVIG对
ITP的远期影响则应用其他机理来说明.一
些研究
明,ITP患者经IVIG治疗后抗血
小板抗体减步,这可能与T,B淋巴细胞的调
节功能改变有关.Delfraissy等观察到ITP
患者接受IVIG治疗后,抑制细胞活性升高,
与血小板结合的IgG减少.另两个研究组发
现,大剂量IVIG治疗后,由于CD8T细胞
比例增加导致T4;T8比率下降,经美洲商陆
有丝分裂原刺激后.体外免疫球蛋白合成量
减少.
对普通可变型免疫缺陷症和川崎综合征
的临床治疗结果提示另一种IVIG免疫调节
作用的重要机理.研究表明,7球蛋白能在体
外抑制淋巴细胞对各种T细胞有丝分裂原
的增殖应答这种抑制活性依赖于IVIG的
Fc片段,因为IgG的F(ab?)2片段无作用.其
他研究提示,抑制作用的靶细胞是B淋巴细
胞而非T淋巴细胞.
Ballow等研究了IVIG治疗对普通可变
型免疫缺陷症患者的免疫调节作用.通过将
患者的PBMC与正常对照者的PBMC共同
培养,研究IVIG治疗前后美洲商陆有丝分
裂原诱导免疫球蛋白合成的差异.在IVIG
治疗前,9倒患者中仅2倒美洲商陆有丝分裂
原诱导免疫球蛋白合成的作用受到抑制;用
IVIG治疗后4,6个月,所有患者的免疫球蛋
白合成均明显受抑.其中5倒患者在夏季停止
注射IVIG,仅用预防性抗生索,降低的抑制
活性回复到基线水平.这些患者在秋季再次
接受IVIG治疗,除1例外其余患者的抑制活
性均增高.将单个核细胞分成T细胞部分和
B细胞部分,并对T细胞部分进行照射.结
果提示是患者的T细胞引起抑制.荧光激发
.
-?II
细胞分类研究表明,抑制活性存在于CD8
T细胞部分.Leung等对JIJ崎病患者的研究
发现,治疗前,患者血液中活化的CD4T细
胞数增多.而CD8抑制/细胞毒性T细胞缺
乏自发的IgG和lgM生成PBMC也增加.
患者经IVIG与阿斯匹林联合治疗后4天,活
化的CD4辅助性T细胞明显减少,而CD8..
抑制性T细胞增多,自发的lgG和lgM生成
量减少.这些结果表明,同时使用阿斯匹林和
IVIG可使急性JIJ崎病患者的免疫调节异常
得到明显改变.
IVIG作用的另一种机理是通过抗独特
型抗体调节免疫应答.Jerne的免疫调节网络
学说指出,血液中存在着自然产生的抗独特
型抗体.抗各种自身抗体独特型的抗体可能
在健康者的血清中起免疫调节作用.通过针
对含有这些独特型的p淋巴细胞表面的免疫
球蛋白,可下调节甚至消除潜在的自身反应
克隆.
IVIG通过调节独特型网络系统来治疗
一
些自身免疫病可能有效.IVIG治疗对因子
?有自身免疫力的患者有效,提示IVIG中
存在抗独特型抗体患有类风湿性关节炎或
系统性红斑狼疮或产后的非血友病患者注射
IVIG后,可出现抗因子?凝集活性的自身抗
体抑制物,这些抗体与严重血友病患者输注
因子?后产生的同种抗体不同.Sultan等报
告,两倒具有高滴度抗因子?凝血活性自身
抗体的患者.经大剂量IVIG治疗后很快出
现了对自身抗体的长期抑制.IVIG也能在体
外抑制这种因子?自身抗体抑制物的活性.
且抑制作用存在于F(ab?)2片段,提示IVIGF
(ab,)2片段与自身抗体的可变区结合,这是一
种中和抗因子?抗体活性的独特型一抗独特
型相互作用.
Dietrich等对其他疾病相关的自身免疫
病进行了观察.IVIG的IgGFcab?)2片段能抑
制自身免疫病患者的各种自身抗体的结合活
性,如抗甲状腺球蛋白抗体,抗内因子抗体和
《国补医学;预防,诊断,描厅用生擅晶墨!}
抗DNA抗体,且呈剂量一依赖形式.许多正
常献血者的混合lgG含有抗独特型抗体,而
来自单一供血者的lgG制剂中很少发现抗
独特型抗体.Rossi等发现,IVIG不含抗人
lgGF(abt)2片段上表达的最常见的Gm和
Km异型的抗体.最近的研究表明,IVIG含
有针对免疫显性疾病相关的公共独特型的抗
独特型抗体,这种独特型由桥本甲状腺炎患
者的抗甲状腺球蛋白自身抗体表达.
另一种可能的机理是,IVIG可能调节生
物活性补体成分与靶细胞或组织结合Berg-
er等首先发现,高水平液相lgG能直接竞争
C3h.体外试验表明,IVIG几乎完全抑制C3
与抗体包被的红细胞结台,从而推测,阻止
C3b与血小板上抗血小板抗体结合可减弱
RES巨噬细胞的C3b依赖性调理作用.Bas—
ta等发现IVIG不仅抑制C3片段摄入而且
也抑翩C4片段与抗体致敏细胞结台.随后证
实大剂量IVIG可防止注射抗豚鼠组织抗体
的豚鼠死亡.豚鼠组织抗原是存在于血管内
皮和外膜组织中的脂多糖际鼠模型的患病
过程由补体摄入及导致组织损害的补体活化
所介导.他们认为IVIG治疗中,很高水平的
血清lgG能阻止活化的c3和c4片段与靶细
胞结合,从而减轻了急性补体依赖性组织损
伤.
IVIG的另一种作用机理可能是调节细
胞因子产生及其活性.在川崎病的急性期可
出现高水平白细胞介索l(IL—1),肿瘤坏死因
子(TNF)和7干扰索(IFN一7).Leung认为,
这些细胞因子通过增加血管内皮细胞上特异
性细胞表面抗原决定簇的表达而改变白细胞
粘附性来刺激局部炎性反应.Ieung等通过
对细胞因子的中和作用,抑制内皮细胞对细
胞因子的应答,或抑制细胞因子产生来确定
IVIG能否抑制细胞因子介导的内皮细胞活
化.对川崎病患者接受IVIG治疗后进行皮
肤活检来定量测定内皮细胞活化决定簇[如
内皮白细胞粘附分子1(ELAM—1)和细胞闻
!!芏墨!耋墨塑
粘附分子1(ICAM一1)]的表达治疗后患者
的6份活检样品中有4份测不出或仅检出
微量ELAM一1.检测的4例患者中有2例
ICAM一1减少.体外试验中,1V1G并不抑制
内皮细胞对IL一1或TNF产生应答而表达E—
LAM一1,而使患者PBMC自发释放IL一1的
量减少.这些结果表明,IVIG通过下调节
IL一1的产生来减少内皮细胞粘附决定簇的表
达及血管的炎性反应.Anderssorl等研究了
IVIG在体外对脂多糖诱导PBMC产生
TNF—d和IL一6的影响.IV1G使IL一6产量呈
剂量依赖性减少,而对TNF—则无作用.
Shimozato等对家兔腹腔巨噬细胞的研究发
现.完整IVIG及Fc片段均能抑制脂多糖刺
激的腹腔巨噬细胞合成TNF—a和IL一1,从而
证实了IVIG对细胞因子产生的调节是由单
个核细胞上的Fc受体介导的.
WIG对某些疾病作用的另一种可能机
理是.IVIG可能含有抗细菌毒索的抗体.葡
萄球菌及链球菌毒素含有一组物质,它们不
需先致敏即可激活各种T细胞,这组物质称
为超抗原.超抗原参与免疫系统的调节,与中
毒性休克综合征,类风湿性关节炎,川崎病及
其他自身免疫病有关.Takei等证明,IVIG
含有高浓度抗葡萄球菌素超抗原抗体,它在
体外能抑制这些毒素激活外周血T细胞.该
结果与临床上IVIG能治疗葡萄球菌中毒性
休克综合征相关.
一
些研究证实,在各种IVIG制剂中存
在1和II类人白细胞抗原(HIA),某些细胞
因子及少量可溶性CD4和CD8分子.可溶性
CD4分子或HLA能通过抑制HIAI1类与
膜结合CD4(对T细胞活化具有重要作用)
的相互作用而干扰抗原提呈.
IVIG的副作用
全身反应
据报道IVIG引起的全身反应发生率为
211
1,15(通常低于5),其中大多数发生
于开始输注后的3o,60分钟,反应通常是轻
微的,自限性的.包括以下几方面:热原反应;
轻微的全身反应如头痛,肌痛,发热,寒战,腰
痛,恶心和/或呕吐;以血压变化和心动过速
为特征的血管舒缩和tL,血管症状——这些可
能与偶尔报道的呼吸短促和胸闷有关.
较少见的情况是,在Iv1G输注后几天
才出现全身反应症状.提示为I11型变态反
应.
超敏反应和过敏反应
在IVIG治疗期间,IgA缺乏症患者中
可能发生严重的甚至是致命的过敏反应}过
敏性休克与病人血清中存在IgG和IgE同
型抗IgA抗体有关.在低丙种球蛋白血症患
者中,合并亚类缺乏(如IgG2和IgA缺乏)更
可能出现这种并发症.自身免疫病患者的选
择性IgA缺乏发生率比正常供血者高.而
且,在IgA缺乏的自身免疫病患者中,抗lgA
抗体似较常见.
严重心功能损害患者发生血管舒缩性心
脏并发症的危险性较高.表现为血压升高和/
或心力衰竭.这种血管舒缩不良反应归咎于
某些IVIG制荆中的血管舒缓索活性.而且,
IVIG输注所用的液体量(标准制剂为
700m1)在一部分必须限制液体的充血性疾
病患者,特别是在高输注速率时是不能忍受
的.
溶血性贫血
已经报道了两例IVIG治疗期间发生的
急性Coombs试验阳性的溶血性贫血.两例
患者(30岁和9月龄)分别因ITP和川崎病而
接受治疗.他们的溶血均由抗血型抗原的抗
体所介导.输注大剂量IVIG时,他们的同族
凝集素含量足以解释发生的Coombs阳性溶
血性贫血.而且,在接受WIG的正常志愿者
中发现结合珠蛋白水平降低和轻度网状细胞
增多,但血红蛋白水平没有变化,表明在
IVIG治疗时,可发生没有临床意义的,能良
212
好代偿的溶血.
神经系统并发症
如上所述,接受IVIG的患者中头痛常
见,止痛药和/或抗组胺药可有效缓解这一症
状.据报道,急性无菌性脑膜炎是复发性
IVIG相关性头痛的原因.1名7岁男孩因ITP
接受治疗,在第2次输注IVIG后几小时发生
严重头痛,呕吐,发热和假性脑膜炎.在1名因
ITP接受治疗的2岁日本女孩中也出现类似
情况.
最近,报道了1例WIG治疗后复发性偏
头痛病例,由典型症状及可用心得安在IVIG
治疗后有效地预防提示为偏头痛.
肾脏并发症
业已报道了8例与IVIG治疗有关的肾
功能衰竭.当发生肾功能衰竭时,其因果关系
的最佳证据是输注IVIG与临床(少尿)和生
物学症状之间的密切时间上联系.以及停止
用药后,患者的肌酐水平回复到治疗前水平.
但1例作血液透析,随后接受肾脏移植的年轻
女患者除外.对4例患者作肾脏活检,其中3例
的病理学表现提示,近端小管发现高溶质负
荷引起的损害,类似于应用葡聚糖或甘露醇
引起的变化.免疫球蛋白本身(特别是大聚集
物)或制剂的某些成份(如蔗糖)可能引起这
种损伤.第4例是1名39岁妇女,罹患与淋巴瘤
有关的混台性冷球蛋白血症.因低丙种球蛋
白血症和反复感染而接受治疗.该病例肾脏
损害的机理与其他以往病例不同:她在输注
一
次IVIG后,出现严重的急性混合性冷球
蛋白血症性肾病(由抗原一抗体复合物沉积证
实).然而,大多数患者在肾功能急剧减退前
有肾功能损害;IVIG治疗可能只是引起肾功
能恶化.下列观察支持上述结论,即用IVIG
治疗肾病综合征的肾小球肾炎患者的血清中
肌酐水平升高.因此应重视在IVIG治疗开
始前筛检肾功能损害患者.另外.在应用
IVtG后发生急性冷球蛋白血症性肾功能衰
竭的病例
提示,在8细胞肿瘤和血清类
《国外医学》预防,诊断,治疗甩生物制品分册
风湿因子阳性患者中应警惕这种潜在并发
症.
血栓形成
Woodruff等报告了4eJ老年人(62,83
岁)的致死性卒中,所有患者都因ITP而接
受IVIG治疗.作者推测IVIG输注可能使血
小板中三磷酸腺苷释放量增加.从而促使血
小板聚集这些ITP患者在IVIG治疗期间
的血小板计数增加对于血栓形成可能起作
用.
最近,Reinhart等研究了大剂量IVIG
在体内外对血液流变学的影响.数据表明,
IVIG治疗后发生的血粘度增高能明显阻碍
血流;因此,IVIG输注可能足以在有患病倾
向的患者,特别是具有心血管疾病和血栓栓
塞危险的老年患者中引起心肌梗塞或卒中.
已观察到几例IVIG治疗引起的严重血栓形
成.
IVIG制剂的污染
免疫活性蛋白IVIG制剂中的可溶性
II类分子(sHLA—DR,一DQ和一DP)似超过健
康者血浆,表明有浓缩过程;相反,HIAI类
分子(A,B,C)没有检测到.从每次输注的
IVIG总量来看,污染的sHLAII类分子可
能有免疫原性.
抗细胞质抗原(ANCA)在1例9岁的低丙
种球蛋白血症患儿中出现了葡萄膜炎.后者
归咎于局限性血管炎.在IVIG制剂中可检
出细胞质ANCA活性,并认为它是血管炎的
原因.输注IVIG后血清中出现一过性AN—
CA活性高峰,可能是组织中的ANCA被置
换出来所致.
其他副作用
脱发已报道3例输注IVIG后出现的
脱发病例.3名妇女(年龄分别为19,42和61
岁)困ITP而接受治疗,输注后4周发生弥漫
性脱发.停用IVIG后4周内她们的头发重新
生长出来.尽管对其中两例患者的头皮活检
组织的免疫荧光测定结果为阴性.但脱发可
塑芏星堂筻i塑
能具有免疫学根据.
低体温有I例59岁的慢性淋巴细胞自
血病患者在每次IV1G输注后播病毒(特别是丙型肝炎痛岸)感染西
此,在制备时应加强病毒耍活;在应用时一
应加强监测.
在今年早些时候报道美国24个州发现
100多例丙型肝炎病毒(HCV)感染病例以
前.多数医生认为静脉注射用免疫球蛋白
(IV/G)不会传播病毒感染.免疫球蛋白(IG)
已被证实是一种安全制品,已在世界范围内
大量使用.没有出现严重问题.然而.最近
两oro等报道的丙型肝炎爆发提示,任何治
疗都有危险性.必须慎重权衡利弊.
传播HCV是WIG的主要危险性.
Cohn分级分离工艺可去除乙型肝炎病毒,通
过测试HBsAg和从用于制备1G的混台血
中去除抗原阳性血清可进一步减低传播的
危险性.发现了人类免疫缺陷症病毒(HIV)
后.人们有理由担心可把HIV传播给许多免
疫缺陷症病人.幸而,Cohn分级分离工艺能
有效地灭活该病毒.尽管有两例接受IVIG
的病人血清中发现逆转录酶,但至今未证明
1VIG能传播H1V.遗憾的是HCV有较强的
抵抗力.1984年Lever等报道12例使用英国
IV1G制品的病人患非甲非乙型肝炎
(NANBH).随后Ochs等报道.在16例接受
实验性IVlG制品的病人中.有7例血清转氯
酶升高.包括1例慢性活动性肝炎(CAH).
1988年瑞骢I~jorkander等报道16例免疫缺
陷撼病人注射了欧洲1V1G制品G*~mmona
liv(KabiVitrum)后发生NANBH征象,
两oro等详细报道了对17例输注Gammona—
tiv后罹患NANBH的挪威病人的长期随访
结果.
Bjorkandef,和Bjoro等的报告表明
NANBH发病率高,且病情非常严重.后来证
明这种疾病是由Hcv所致.瑞典报道77倒
病人中有16例转氨酶升高.4例死于cAH.2O
例输注Gammonati;~的挪威病人中有17倒血
清HCVRNA阳性,证实他们发生了肝炎,
但有些人迟至7年后才发病.只有2例临床表
现为急性肝炎,其余l5人通过活组织检查发
现有病理变化5例普通可变型免疫缺陷症病
人中,4例发生严重肝硬化,第5例发生CAH.
1例伴性无丙种球蛋白血症病人死于肝功能
衰竭.即使用干扰素治疗,也只有少数病人肝
病消敬.
在去年冬天丙型肝炎爆发以前,美国没
有肝炎与市售IVIG有关的报告.Hyland公
司晟初接到报告,西班牙有9例丙型肝炎患
者,瑞典有5例此后,美国有100多例报告,这
些病人由美国疾病控制和预防中心(CDC)和
食品和药物管理局(FDA)共同监测.到1994
年lO月10日为止.共报告137例疑似病例.其
中88例曾注射IVIG并经聚合酶链反应
(PCR)检测或丙型肝炎抗体的存在证实
HCV感染.1例病人曾注射过Polygam(美国