部分甲基化β—环糊精的合成,毒性及增溶作用

部分甲基化β—环糊精的合成,毒性及增溶作用 部分甲基化β—环糊精的合成,毒性及增溶 作用 中国医药工业杂志ChineseloumatPharmaceuticals1999,加(1l ? p一环糊精的合成,毒性及增溶作用 宋全道丁易 \/米广太金善于 ,.— 医j两学院.济南250012) , 摘要台成了部分甲基化一环糊精,并以红外光谱,薄层色谱等方法进行鉴定.进行 了长期口服毒 性实验,研究了部分甲基化环糊精以厦p_环糊精对芦丁的增溶作用.结果表明,部 分甲基化环 糊精无毒,它的增溶用远太于环糊精,适合于用作片剂的增溶赋形剂. 美键词竺坌!茎I生!塑堕芦丁长期口服毒性实验 /N 环糊精(简称CD,1)是一种有效的 药用赋形剂,在药学领域应用很广泛.但1的 水溶性很小",其羟基呈现类似酶的催化作 用,影响了药物的稳定性为了克服这些缺 点,需对其进行结构改造.因此,目前对改性 1的研究非常活跃.我们合成了部分甲基化1 (2),并进行了长期口服毒性实验,研究了其 对芦丁(3)的增溶作用. 1实验部分 1.1药品与仪器 (CH,)2so|(盒山化工厂,化学纯),I(七海化学试剂 站),3(由车柱药暂化学教研室提供,纯度为98) UV—Z000型紫外分光光度计(日率).751G型紫外分 光光度计(上梅分析仪器广),PerkinE]me~783型红外光 谱扳(美国),CS一50l型超级恒温水裕(重庆试验设备厂), x型显赣熔点测定担 1.22的制备[ 12,"十: 取1(23g,0.02too1)溶于10mol/I NaOH(230nil)中,在0,101(F搅拌,滴加 (CH.)2SO'218ml,2h加毕,继续搅拌8h 后,加浓氨水64ml,放置过夜用盐酸中和 至pH6.用氯仿萃取3次,萃取液合并,用30 m1水洗涤,氯仿萃取液用无水NaSO脱水, 过滤,燕出溶剂-残渣用少量甲醇溶解,浓缩, 减压干燥,得透明玻璃状固体,研磨后为白色 粉末2(21.8g.86.6).mp142,148C. [.];162.(文献]:收率82,mp142, 仑彀鑫 158?.[口]158.). 1.32的鉴定 1.3.1红外吸收光谱法 用K&将1和2分别压片,测得红外吸 收光谱.1的主要红外吸收峰(;,cm一)为 3405,2927,1410,l156,1050,1029,1368, 1335,1301.2新增加的红外吸收峰(i,crn) 为2835,1458,无吸收峰消失. 1.3.2薄层色谱法 用硅胶G(110C活化1h)铺板,用氯仿 甲醇(9:1)作展开剂,以碘熏显色,斑点单 一 .R{=066 1.43曲线的绘制 以6甲醇水溶液为溶剂,分别配制1, 2,3溶液,进行紫外扫描,找出吸收峰.3在 256,352tiln有强吸收,而I在200,400titi1 无吸收.2在330nm以上无吸收.所以^ti1Dx 选在352tim处.配成浓度为8,16,24,32, 40,48,56f~g/ml的系列标准溶液,在352nm 处测吸收度.得回归方程C=31.6203A一0. 7003,r一0.90999. 1.5增溶作用 在含l,2,4,6,8的2的50ml水溶液 中,加过量的3(0.2,0.5g),搅拌4h,在 25C保温15h.分别取上清液10.O0,5.O0, 2.O0,1.00,1.OOml置200m1量瓶中,用 6甲醇溶液定容. 在含0.5,1,1.5,2.0,2.5,3.0的1的 中国医药工业条忐ChiaeseJournalofPharmaceufloatsi999.30(i1) 50ml水溶液中,加过量的3(02,0.3g), 搅拌4h,在25C保温15h.分别取上清液 8.O0,4.O0,2.O0,3.O0,3.O0,3.O0ml置i00 ml量瓶中,用6甲醇溶液定容 上述溶液均在352nm处测吸收度.用 回归方程计算3的浓度 3在纯水中的溶解度在同样条件下测 定. 1.6长期口服毒性实验 取体重约30g的雌性小鼠随机分为3 组,A组饮12的溶液,B组饮11的溶 液,C组饮自来水.全部无限制的饲喂标准实 验饲料,每周称一次小鼠体重8周后处死, 取心,肝,脾,肺,肾等脏器称重,并作病理切 片检验. 2结果 2.13的溶解度 在25?下,2对3的溶解度的影响见图 l,1对3溶解度的影响见图2. 3 — 3 弓 ? 曩 吉 趟 琏 o12345639 2浓度(%) 圈12对3溶解度的影响 1裱度(%) 圈21对3溶解度的影响 2.2动物实验 经8周观察.3组小鼠都无疾病症状.也 无死亡发生.平均体重均平稳增加,无显着差 异,见图3 圈3平均体重与时间的美系 8周后处死小鼠检查.受试组与对照组 的脏器平均重量无显着差异.见图4. i1 0 圈4动物脏器平均重?(g) A组;饮12术溶涪;B组:饮1%1水溶藏; C组:镘自来水 病理切片表明受试组与对照组的脏器器 官组织均正常,只是A和B组的肾脏有充血 现象,B组的肺血管充血而组织结构无明显 改变.估计可能是处理脏器时造成的 3讨论 文献'中用水溶解蒸除溶剂后的残渣, 但有时溶剂很难完全蒸出,会使残渣水溶性 变差.故我们改用甲醇溶解残渣,不仅易于溶 解,而且干燥迅速,效果优于用水. 飓与文献'略有差异,这可能与薄板活 化程度有关. 由图l和图2可以看出,在2和1浓度 相同时,对3的增溶作用前者是后者的2倍 多,而1达到饱和时,增溶作用达到其最大 值,而2的溶解度远大于1的溶解度.当2的 中国医药工业杂 浓度增加时其增溶作用呈线性增加.例如,当 2为8时使3增溶了约96倍,而2还远未 达到饱和(2在20?的饱和溶解度为123g/ l00g水),而1选到饱和时只使3增溶了约 9倍可见在增溶方面2优于1 从初步的动物长期口服实验结果可以看 出,2口服无毒,因而可以用作片剂的增溶赋 形剂,使油溶性药物增溶,从而提高药物的生 物利用度 参考文献 1FrijlinkHw.EissensAC.HeftingNRet口fPharmRes l99l;8【1)19 2高萍萍,怙光褡中国医药工韭杂志.1995;26{3):l05 SYNTHES1SOFPARTLYMETHYLATEDB—CYCLODEXTR1N ANDITSCHARACTERISTICS SONGQuanDao—DINGYi,MIGuang—Tai,JINShahZi fCol&ge0fpharmacy.ShandongM女cUni~raity.di250012) ABSTRACTPartlymethylatedcyclodextrin(2)wassynthesizedandidentifiedbyIR andthinlayerchromatography.Thechronicoraltoxicitystudywascarriedoutbyfemale miceandsuggestedthat2haslowtoxicity.Thesolubilizationofrutininwaterby2and口 cyc[odextrin(1)wasstudied.Theresultsshowedthat2wasamoreeffectivesolubilizer.Soit canbeusedasthedissolutionenhancingexcipientiatahfets. KeyWordspartlymethylated口cyclodextrin.rutin,solubilization,chronicoraltoxicity [1999年4月5日收穑 :本期广告索引: ,………….I'- 封面:天津大学无线电厂,天津大学精密仪器厂;封=:浙江海正药业股份有限公司; 彩插1:德 国萨一赫斯太平洋有限公司上海代表处;彩插2:国际特品(香港)有限公司上海代 表处;彩插 3:香港美国古立德功能原料亚太医有限公司{彩插4:基伊埃技术设备(2-海)有限 公司;插1: 广州丰得利实业公司;插2:湖南郴州市郴湘贵金属有限公司;插3:上海成宇机电制 造有限公 司;插4:上海弗鲁克机电设备有限公司;插5:上簿氧化铁颜料厂;插6,插7:大连依利特科学 仪器有限公司;插8:上海华茂乳制品有限公司;彩插5:中大香港集团有限公司;彩插6:上海 医药工业研究院华康药用辅料应用技术开发公司;彩插7:上海天成药业技术公司;彩插8:蒋 国沙多利斯公司上海办事处;封三;中美合资南通罗斯混合设备有限公司;封底:上海卡乐康包 衣技术有限公司. s一76辞和酚的新{盍乙酰化BaIliniR等~Tetrahedron Lett,1998;396049] 酵和酚与2当量己酐加催化刺沸石HSZ360(可反复使 用)无穑蝶60?反应敦小时.得己酰化物.反虚荣件简单,对 其它官能囝和构型均影响!例收宰84,i00% 一史翔摘周伟澄接] $99-77芳基化台蜘的氯f馥)化~rhateNB普LTetra hedronLett,1998;396349J 芳基化音物可甩盐酸或氢溴酸与担丁基过氧化氨 ~TBHP,70%)或H2O2(34)的混台水落渍进行氯化或演 化.14侧收率5O%,98 周琦奕摘]