风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用PPT

风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用第59页，共59页。第1页，共60页。继发骨质疏松的常见结缔组织疾病类风湿性关节炎系统性红斑狼疮干燥综合征皮肌炎强直性脊柱炎混合性结缔组织病2005年，中国原发性骨质疏松症诊治第59页，共59页。第2页，共60页。结缔组织病引发骨质疏松的因素细胞因子性激素水平制动作用应用糖皮质激素治疗ClinRheumatol(2003)22:213-217炎症介质因子参与所致的骨丢失可能比激素应用的影响更大第59页，共59页。第3页，共60页。Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149Roleofcytokines,hormones,steroids,andprostaglandinsinosteoclastformation第59页，共59页。第4页，共60页。RA和SLE通过多个途径引起骨量的流失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收OxidizedLDL明显增高骨量丢失SLERAIL-17升高OPG下降对RANKL的活化TNF-α、IL-1对破骨细胞的直接作用破骨细胞成熟成骨细胞成熟活化第59页，共59页。第5页，共60页。结缔组织疾病导致骨密度下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第59页，共59页。第6页，共60页。结缔组织病人骨形成标志物——血清骨钙素下降ClinRheumatol(2003)22:213-217第59页，共59页。第7页，共60页。强直性脊柱炎病人骨形成标志物——骨保护素(OPG)水平下降TheJournalofRheunatology2004;31:11第59页，共59页。第8页，共60页。类风湿性关节炎骨吸收标志物的升高骨代谢标志物类风湿性关节炎N=184健康对照组N=118P值吡啶诺林5243<0.002脱氧吡啶诺林1613<0.001N-端肽4437<0.009C-端肽I型胶原190151<0.024Rheumatology2000;39;742-744第59页，共59页。第9页，共60页。糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折11954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响21.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.第59页，共59页。第10页，共60页。糖皮质激素性骨质疏松症(GIOP)1999年在GardoneRiviera举行的第一届国际GIOP会议才真正对GIOP有了一个总体的重视GIOP是继发性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。2006年10月在Napolis举行的第五届国际GIOP会议上，对GIOP的分子细胞机制，临床现特征、危险及治疗做了一个全面的论述。第59页，共59页。第11页，共60页。糖皮质激素所致骨质疏松的机理早期造成骨形成减少的机制:激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；晚期造成骨形成减少的机制:①通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化。②通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化。③皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡。第59页，共59页。第12页，共60页。Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209ElementsofWnt/{beta}-cateninsignaling第59页，共59页。第13页，共60页。Copyright©2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationKrishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209Wnt/{beta}-cateninsignalingregulatesosteogenesisthroughmultiplemechanisms第59页，共59页。第14页，共60页。糖皮质激素所致骨质疏松的机理Bone.2001;29(6):498-505Bone.2001;29(6):498-505糖皮质激素性激素合成和分泌钙重吸收↓PTH↑PTH敏感性↑钙吸收↓吞噬↑代谢↓增殖↓增殖↑骨吸收↑骨质疏松第59页，共59页。第15页，共60页。GIOP的骨骼内机制：抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞增殖分化凋亡基质形成骨钙素BMP-2Cbfa1Bcl-2Bax胶原Iβ-1整合素胶原酶3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丢失第59页，共59页。第16页，共60页。GIOP的骨骼内机制：促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞细胞聚集分化骨骼表面结合能力糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨吸收骨量丢失第59页，共59页。第17页，共60页。GIOP的骨骼内机制：对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类IGF-1IGF-II受体IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘连蛋白(osteonecti)PGE2RANKLCSF-1OPGPGHS-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨吸收骨量丢失第59页，共59页。第18页，共60页。GIOP的骨骼外机制：对体内钙代谢的影响肠钙吸收尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢（iPTH）骨钙丢失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素第59页，共59页。第19页，共60页。GIOP的骨骼外机制：对体内激素的影响1.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.2.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.3.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关1糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成2，3促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH）雌二醇睾酮雄烯二酮睾酮雌酮糖皮质激素第59页，共59页。第20页，共60页。糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收尿钙排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丢失第59页，共59页。第21页，共60页。主要内容风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价第59页，共59页。第22页，共60页。糖皮质激素治疗的常见并发症AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.第59页，共59页。第23页，共60页。糖皮质激素提高骨质疏松的发病率徐胜前等，临床内科杂志，2004，21，11.第59页，共59页。第24页，共60页。糖皮质激素应用者BMD低于同龄和同性别人群的预计值（荟萃分析）GC使用者的BMD占预计值百分比（%）vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.(50项研究,n=2305)(37项研究,n=1955)(15项研究,n=591)第59页，共59页。第25页，共60页。糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%1,2长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%3<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)最初6个月，剂量越大越明显第59页，共59页。第26页，共60页。骨折发生率与糖皮质激素用量成正比0.991.551.772.592.275.180123456髋骨椎骨骨折危险系数<2.5mg/日2.5-7.5mg/日≥7.5mg/日JBoneandMinerRes,2000;15(6):993～1000第59页，共59页。第27页，共60页。必须重视GIOP的防治糖皮质激素治疗1年以上的骨质疏松发生率达30-50%糖皮质激素治疗患者的骨折发生率比不接受糖皮质激素治疗者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮质激素长期治疗的患者中只是部分接受了骨质疏松症的预防同时，多种潜在的慢性疾病也会加重骨骼的破坏BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.第59页，共59页。第28页，共60页。中国GIOP诊治指南中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素第59页，共59页。第29页，共60页。美国风湿病学会(ACR)GIOP防治建议治疗≥3个月改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用）长期治疗改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）适当负重体育运动补充钙剂和维生素D性激素替代治疗（如果存在性腺功能障碍或有其他临床使用指征）检测腰椎和/或髋部BMDBMD异常（T值<-1），处方二膦酸盐（绝经前妇女慎用），禁忌或不耐受二膦酸盐者采用降钙素BMD正常，随访并每年或每两年检测BMDAmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum,2001,44:1496–1503.正在应用糖皮质激素（剂量相当于强的松≥5mg/d）治疗的患者第59页，共59页。第30页，共60页。英国GIOP防治指南BoneandToothSociety,NationalOsteoporosisSociety,RoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis:guidelinesforpreventionandtreatment.RoyalCollegeofPhysicians,London脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，评估跌倒危险和给予相应的建议1脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/γ-谷氨酰转肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗。（L）指该药物被批准用于GIO治疗年龄≥65岁脆性骨折史或糖皮质激素治疗期间发生骨折进一步检查1T值>0T值0～－1.5T值≤-1.52确定一般措施的实施一般措施一般措施建议治疗方案3：阿仑膦酸盐（L）阿法骨化醇降钙素骨化三醇氯屈膦酸盐依替膦酸盐（L）激素替代治疗帕米膦酸盐利塞膦酸盐（L）无需重复检查BMD，除非需要使用非常高剂量的糖皮质激素如果长期服用糖皮质激素，每隔1-3年检查1次BMD年龄＜65岁使用或口服糖皮质激素≥3个月无脆性骨折史BMD检查(DXA扫描，髋部±椎骨)第59页，共59页。第31页，共60页。日本骨和矿物质研究学会GIOP诊治NawataH,etal.JBoneMinerMetab,2005,23:105-9.一般措施按照原发性骨质疏松症所推荐的生活方式、营养调整及运动随访观察定期（每6个月或1年）进行BMD检查和胸椎、腰椎的X线检查药物治疗1.二膦酸盐为一线治疗药物2.活性维生素D3和维生素K2为二线治疗药物1YAM：年轻人（20-44岁）平均骨密度2使用≥10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密度较高（阈值,％YAM90）3老年人的骨折危险更高使用或计划口服糖皮质激素≥3个月脆性骨折史或治疗期间发生骨折否是BMD占YAM1比例≥80％BMD占YAM比例＜80％激素剂量相当于强的松龙<5mg/d激素剂量相当于强的松龙≥5mg/d2一般措施＋随访3一般措施＋治疗第59页，共59页。第32页，共60页。ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则开始用激素治疗（强的松或相当与强的松剂量≥5md/d）并且预计疗程≥3月1改变生活习惯，去除骨质疏松发生的危险因素；戒烟和限制饮酒2参加负重锻炼3开始补钙4开始补充维生素D（活性或无活性形式）5在医师指导下用二磷酸盐（慎用于绝经前妇女）第59页，共59页。第33页，共60页。ACR和Hoc委员会防治GIOP指导原则长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量≥5md/d）的患者1~4同前5如果性激素不足或临床需要，可进行性激素替代治疗6测量腰椎和/或髋骨BMDBMD不正常者（T值＜1）应在医师指导下应用二磷酸盐；不能耐受或有禁忌者可用降钙素作为二线药BMD正常者，每年或每2年测量一次BMD第59页，共59页。第34页，共60页。主要内容继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析双磷酸盐进化与应用评价第59页，共59页。第35页，共60页。主要内容继发性骨质疏松的概要风湿病相关OP的发生机制及流行病学GIOP防治指南解读及防治现状分析利塞膦酸盐应用评价第59页，共59页。第36页，共60页。依替膦酸－第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。FleischH,etal.scinece1969;165(899):1262-1264第59页，共59页。第37页，共60页。双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。第59页，共59页。第38页，共60页。双膦酸盐的发展进程第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2第59页，共59页。第39页，共60页。双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHOP-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2—决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894第59页，共59页。第40页，共60页。三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羟乙二膦酸盐利塞膦酸盐第59页，共59页。第41页，共60页。DrugPMOGIO(Women,Men)MenPreventionTreatmentPreventionTreatmentEstrogenAlendronatePORisedronatePOIbandronatePOIbandronateIVZoledronateIVCalcitoninINRaloxifenePOTeriparatideSC双磷酸盐是FDA批准具有预防和治疗糖皮质激素骨质疏松药物GraphiccourtesyofDr.E.M.Lewiecki.第59页，共59页。第42页，共60页。风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程——分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性FRAX高危中危低危药物治疗无论是否使用GC1开始或正在使用GC2根据GC使用情况酌情治疗1.NationalOsteoporosisFoundation.Clinician’sguidetothepreventionandtreatmentofosteoporosis.Washington(DC):2010.2.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.无脆性骨折史有脆性骨折史药物治疗证据不足第59页，共59页。第43页，共60页。风湿科常规GC治疗均可能增加骨质疏松风险没有“安全”剂量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降1即便是使用相当于泼尼松剂量2.5-7.5mg/d也会增加椎体和非椎体骨折风险2组别剂量（mg/d）适应证小剂量≤7.5多种风湿病的维持治疗中等剂量>7.5~30风湿病的初始治疗大剂量>30~100亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量>100急性加剧或有生命危险的风湿病的初始治疗冲击剂量≥250(1次或连续多日)危重或有生命危险的风湿病治疗糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3ACR：美国类风湿学会1.GourlayM,etal.ClinRheumatol.2007,26:144–1532.GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.3.薛愉,等.上海医药.2012,33(19):25-31.第59页，共59页。第44页，共60页。*GCs在各种疾病中的应用25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA风湿性多肌痛IBD器官移植关节炎结缔组织病SLE结节病MS患者比例（%）COPD：慢性阻塞性肺病RA：类风湿性关节炎IBD：炎性肠病SLE：系统性红斑狼疮MS：多发性硬化病美国健康管理组织（HMO）数据库，3031例使用相当于强的松5mg以上的糖皮质激素剂量至少90天的患者第59页，共59页。第45页，共60页。2010ACRGIOP指南：对任何剂量、疗程≥3个月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估“因为不存在不增加骨质流失和骨折风险的GC剂量，所以建议对任何剂量、预计疗程超过3个月的患者进行生活方式改善的建议和评估”*：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程≥3个月患者GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.推荐内容证据水平开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（>2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松≥5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d*A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CGIOP：糖皮质激素性骨质疏松A级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C级：数据来源于共识、专家意见或病例研究第59页，共59页。第46页，共60页。2010ACRGIOP指南：对预计疗程≥3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗GrossmanJM,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.任何剂量GC≥3个月有脆性骨折史高危中危低危任何剂量和疗程的GC≥5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，>3个月骨质疏松药物治疗≥7.5mgGC≥3个月绝经后女性及≥50岁的男性绝经前女性及<50岁的男性有妊娠可能的女性，*1-3个月和#<7.5mgGC>3个月使用者的推荐尚无一致意见.第59页，共59页。第47页，共60页。双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金，具有最高级别循证抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制作用1维生素D的补充是必要的但不足够同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2单纯补充维生素D不能提高骨密度1.MazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.2.朱汉民,等.中国实用内科杂志,2012,32（8）増录-9第59页，共59页。第48页，共60页。对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据对预期使用或已接受GC治疗的绝经后女性和大于50岁的男性的药物治疗推荐对具有脆性骨折史的绝经前女性及<50岁的男性的药物治疗推荐推荐证据级别推荐证据级别低危患者阿仑膦酸钠，对于≥7.5mg/d泼尼松或利塞膦酸钠，对于≥7.5mg/d泼尼松或唑来膦酸，对于≥7.5mg/d泼尼松A  A B1-3个月糖皮质激素无生育力阿仑膦酸钠，如果接受泼尼松≥5mg/d或利塞膦酸钠，如果接受泼尼松≥5mg/d或唑来膦酸，如果接受泼尼松≥7.5mg/d有生育力：（无充足数据支持推荐）A  A B中危患者阿仑膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或利塞膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或唑来膦酸，对于≥7.5mg/d泼尼松A  A B≥3个月糖皮质激素无生育力阿仑膦酸钠，对于任何剂量或利塞膦酸钠，对于任何剂量或唑来膦酸钠，对于任何剂量或特立帕肽，对于任何剂量有生育力阿仑膦酸钠，如果泼尼松≥7.5mg/d或利塞膦酸钠，如果泼尼松≥7.5mg/d或特立帕肽，如果泼尼松≥7.5mg/dA  A BBA  C C高危患者阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠或唑来膦酸或特立帕肽A  A BBMazziottiG,etal.TherAdvMusculoskeletDis.2009;1(1):27-34.第59页，共59页。第49页，共60页。长期使用GC的风湿病患者，阿仑膦酸钠可显著增加各部位骨密度SaagKG,etal.NEnglJMed.1998;339(5):292-299.48周、随机、双盲、安慰剂对照研究：477名需要接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗至少1年的17-83岁男性和女性患者，随机接受阿仑膦酸钠5mg或10mg或安慰剂治疗48周，主要研究终点为治疗48周后各组间腰椎骨密度自基线的变化百分率†P≤0.001，与基线比较；‡P≤0.001，与安慰剂组比较；**P≤0.01，与基线比较；††P≤0.01，与安慰剂组比较第59页，共59页。第50页，共60页。对长期使用GC治疗的各类人群，阿仑膦酸钠均显著增加其骨密度注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年第59页，共59页。第51页，共60页。阿仑膦酸钠对无长期激素使用史患者同样有效——显著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2随机对照研究：将42例RA伴骨质疏松或骨量减少，且无GC服用史的患者随机分为2组，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、叶酸5mg/d和钙尔奇D600mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70mg/w，2组共服用6个月。许蓓,等.中国实用医药,2011,6(14):9-11.第59页，共59页。第52页，共60页。无论何时介入，阿仑膦酸钠同样有效AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异第59页，共59页。第53页，共60页。阿仑膦酸钠对骨密度正常的高危人群同样有效治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异第59页，共59页。第54页，共60页。对于长期使用GC治疗的患者，阿仑膦酸钠可显著减少骨质疏松性骨折的发生随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年AdachiJD,etal.ArthritisRheum.2001;44(1):202-11.第59页，共59页。第55页，共60页。阿仑膦酸钠与维生素D3的复方制剂福美加®疗效较常规治疗更显著RalstonSH,BinkleyN,BoonenS,etal,RandomizedTrialofAlendronatePlusVitaminD3VersusStandardCareinOsteoporoticPostmenopausalWomenwithVitaminDInsufficiency.CalcifTissueInt.2011;88:485–494.治疗12个月与基线相比改变的百分比（LS平均值，95%CI）一项多中心、国际性（24个国家的77个中心）的随机对照试验，患者随机接受阿仑膦酸钠70mg/维生素D35600IU片剂，每周1次或常规治疗12个月。常规治疗是指由患者所就诊的医生（不是研究者）自行选择一种骨质疏松治疗方案。具体的方案有：单用药物治疗、单用补充剂治疗和药物联合补充剂治疗。®第59页，共59页。第56页，共60页。抗骨质疏松药物的使用注意事项药物使用注意事项口服双膦酸盐（代表药：阿仑膦酸钠）少数患者可能发生轻度胃肠道反应，有活动性胃和十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用1注射双膦酸盐（代表药：唑来膦酸）引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应1每次给药前检测肾功，肌酐清除率<35mL/min禁用1静脉输注时间不少于15min，液体不应少于250mL1静脉输注大剂量双膦酸盐与下颌骨坏死有一定相关1降钙素EMA指出降钙素鼻喷剂长期使用会增加肿瘤风险，不推荐其用于OP治疗，注射剂也仅推荐用于短期治疗2维生素D及类似物普通维生素D每日10000IU/d连续5个月不会引起毒性反应31,25(OH)2D及高剂量的其它形式维生素D可引起高钙血症、高钙尿症及肾结石，使用时需检测血清或尿钙4钙剂该吸收在>600mg时降低，应分次与食物同服，空腹服用可增加肾结石风险5；在未与维生素D合用时，≥500mg/d钙可增加MI风险6EMA：欧洲药品管理局；OP：骨质疏松；MI：心肌梗死1.原发性骨质疏松诊疗指南（2011年）;2.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=WC0b01ac058001d126.3.HeaneyRP,etal.AmJClinNutr.2003;77(1):204-10.4.UMHSOsteoporosisGuideline2010.5.ICSI,HealthCareGuideline:DiagnosisandTreatmentofOsteoporosis.SeventhEdition.2011.6.Guidelines&ProtocolsAdvisoryCommitteeOsteoporosisGuideline2011第59页，共59页。第57页，共60页。抗骨质疏松药物与风湿药物联合的临床注意事项非甾体类抗炎药（NSAIDS）慢作用抗风湿药(DMARDS)糖皮质激素（CS）免疫抑制剂双膦酸盐（以阿仑膦酸钠为例）可同时使用，但NSAIDS对消化道有刺激，应谨慎1可同时使用，未有相互作用的报道同时使用可逆转CS导致的骨流失1可同时使用，未有相互作用的报道维生素D及类似物可同时使用，未有相互作用的报道可同时使用，未有相互作用的报道CS可拮抗维生素D作用，需补充2可同时使用，未有相互作用的报道钙剂可同时使用，未有相互作用的报道可同时使用，未有相互作用的报道CS可减少钙吸收，需补充2可同时使用，未有相互作用的报道1.福善美说明书.2.田成功.实用老年医学,2000,14(3):124.第59页，共59页。第58页，共60页。小结骨质疏松症是风湿性疾病最常见的并发症之一，其危害严重使用GC是风湿性疾病并发骨质疏松的重要机制根据2010ACR指南，任何剂量、预计疗程超过3个月的患者在开始GC治疗时均需进行骨折风险评估，以决定防治策略阿仑膦酸钠对于任何需要抗骨松治疗的患者均具有A类推荐证据，且具有较好的耐受性，且与各类抗风湿药物无联合应用禁忌阿仑膦酸钠与维生素D3的复方制剂可更有效增加骨密度，是更经济、有效、方便的临床首选治疗方案第59页，共59页。第59页，共60页。内容总结风湿病相关骨质疏松与双膦酸盐应用。结缔组织病人骨形成标志物——血清骨钙素下降。IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白。长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失。保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入。2使用≥10mg剂量激素的骨折危险性高，即使骨密度较高（阈值,％YAM90）。长期接受激素治疗（强的松或相当与强的松剂量≥5md/d）的患者第60页，共60页。