左乙拉西坦-注射液(5ml)说明书中文翻译

左乙拉西坦-注射液(5ml)说明书中文翻译左乙拉西坦注射液说明书参考译文近期主要变更剂量与用法，部分性发作（2.6）警告与注意事项（5.1、5.2、5.3、5.4、5.7）适应症与应用当口服KEPPRA给药暂时不可行时，KEPPRA注射液是抗癫痫药物用于成人（≥16岁）以下发作类型的辅助治疗：部分性发作（1.1）少年肌阵挛癫痫患者的肌阵挛性发作（1.2）原发性强直性癫痫发作（1.3）剂量与给药方法KEPPRA注射液在使用前用100mL可配伍稀释剂稀释，滴注15min（2.1）。初始使用KEPPRA（2.2）：部分性发作：1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），根据需要和耐受性每2周增加1000mg/d至最大推荐日剂量3000mg/d。青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性发作：初始剂量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加剂量1000mg/d至推荐日剂量为3000mg/d，尚未研究剂量低于3000mg/d的有效性。特发性全身强直阵挛发作：初始剂量1000mg/d（500mg，每天2次）。每2周增加剂量1000mg/d至推荐日剂量3000mg/d，尚未研究剂量低于3000mg/d的有效性。替代治疗（2.3）从口服KEPPRA转向静脉注射剂量：开始静脉注射左乙拉西坦，总日剂量和频率与片剂相当。在静滴治疗期结束时，患者可转用KEPPRA口服给药，日剂量和频率与静脉注射左乙拉西坦相当。剂量说明（2.5）、肾功能损害成人患者（2.6）和相容性和稳定性（2.7）见全部处方信息。剂型和剂量500mg/5mL，一次性小瓶（3）。禁忌无警告与注意事项1精神病反应：行为异常包括精神病症状、自杀意念、易激、攻击行为。监测患者的精神病征兆和症状（5.1）。嗜睡和疲乏：监测患者的这些症状，在未获得充分的经验前劝告患者不要驾驶汽车或操作机械（5.2）。撤药痉挛：KEPPRA应逐渐减少（5.5）。不良反应最常见的不良反应（KEPPRA比安慰剂的发生率≥5%）包括：嗜睡、无力、感染和眩晕（6.1）。特殊人群使用妊娠：妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度可能下降，需密切监测。基于动物试验数据可能导致胚胎损害（5.7、8.1）。1适应症和应用当口服KEPPRA暂时不可行时，注射液可用于成人（16岁及以上）患者。1.1部分性发作KEPPRA用于成人癫痫患者部分性发作的辅助治疗。1.2青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作KEPPRA用于成人青少年期肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作的辅助治疗。1.3特发性全身强直阵挛性癫痫发作KEPPRA用于成人特发性全身性癫痫患者的原发性全身性强直性阵挛癫痫发作的辅助治疗。2剂量和给药方法2.1一般信息KEPPRA注射液仅用于静滴，使用前需稀释。KEPPRA注射液（500mg/5mL）用可配伍稀释剂稀释至100mL[见剂量和给药方法（2.7）]，静脉静滴15min。出现不溶性微粒或者变色后不能使用。KEPPRA注射液小瓶内容物未使用部分应弃掉。2.2KEPPRA的使用开始口服或静脉注射KEPPRA无先后顺序。部分性发作在口服左乙拉西坦的临床试验中，日剂量分别为1000mg、2000mg和3000mg，每天2次均显示有效性。虽然在一些研究中倾向于高剂量的反应率更高[见临床研究（14.1）]，2尚不清楚反应率的增加是否与剂量增加一致。开始日剂量1000mg/kg，每天2次（500mg，每天2次）。增加剂量（每2周增加1000mg/d）至最大推荐日剂量3000mg。在一项开放性标签研究中使用剂量＞3000mg/d，周期≥6个月，尚无证据明＞3000mg/d有更多的获益。青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作开始治疗剂量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次）。每2周增加1000mg/d至推荐日剂量3000mg。尚未研究剂量＜3000mg/kg的有效性。特发性全身强直阵挛性癫痫发作开始治疗剂量1000mg/d，每天2次（500mg，每天2次），每2周增加1000mg/d至推荐日剂量3000mg。尚未充分研究剂量＜3000mg/d的有效性。2.3替代疗法当从口服转为滴注时，开始静滴日剂量和频率与口服相当，100mL配伍稀释剂稀释后应静滴给药15min。2.4转为口服剂量在静脉滴注治疗阶段结束时，患者可使用KEPPRA口服给药，日剂量和频率与注射给药相当。2.5剂量说明KEPPRA注射剂仅用于静滴，使用前需稀释。每1小瓶KEPPRA注射液含500mg左乙拉西坦（500mg/5mL）。剂量500mg、1000mg或1500mg的推荐制备和给药方法见表1。表1：KEPPRA注射液制备和给药方法例如：制备剂量1000mg，用可配伍稀释剂100mL稀释10mLKEPPRA注射液[见剂量和给药方法（2.7）]，静脉滴注15min。2.6成人肾功能损害患者应该根据患者的肾功能状态个性化给药。推荐剂量和调整见表2。为了计算肾功能患者的推荐剂量，根据体表面积调整计算肌酐清除率。首先采用以下公式估算患者的肌酐清除率（CLcr，mL/min）：3CLcr[140年龄（岁）]体重（kg）0.85）72血清肌酐（mg/dL)CLcr按以下体表面积（BSA）进行调整：CLcr（mL/min/1.73m2）CLcr（mL/min）1.732BSA（m)1透析后，推荐补充剂量250mg～500mg。2.7相容性和稳定性KEPPRA注射剂与以下稀释剂及抗癫痫药混合后贮藏于聚氯乙烯（PVC）袋中，室温15～30℃（59～86˚F）放置达24h，物理相容性和化学性质稳定。稀释剂氯化钠（0.9%）注射液，USP乳酸钠林格注射液葡萄糖（5%）注射液，USP其他抗癫痫药劳拉西泮地西泮丙戊酸钠除以上所列抗癫痫药物外，尚无KEPPRA注射剂与其他抗癫痫药物之间的物理相容性数据。非口服药物给药前都应用肉眼检查不溶性微粒和变色现象。3剂型和剂量1小瓶KEPPRA注射液含左乙拉西坦500mg（500mg/5mL）。4禁忌无45警告与注意事项5.1精神病反应KEPPRA导致一些患者行为异常。在肌阵挛和原发性全身强直性阵挛发作研究中，行为异常的发生率与成人部分性发作研究中的发生率具有可比性。非精神病行为症状（报道如攻击、激动、愤怒、焦虑、情感淡漠、丧失人性、情绪不稳、敌意、易激怒和神经质）：KEPPRA治疗的成人患者（13.3%），安慰剂组（6.2%）。因行为不良事件而停止治疗：KEPPRA治疗的成人患者（1.7%），安慰剂组（0.2%）；剂量减少：KEPPRA治疗的成人患者（0.8%），安慰剂组（0.5%）。精神病症状：KEPPRA治疗的成人患者（1%），安慰剂组（0.2%）。住院：KEPPRA治疗的成人患者，2例患者因精神病住院（0.3%）并停止治疗。2个事件，报道为精神病，第1周发生，1～2周内停止治疗。需监测以上精神病征兆和症状。5.2嗜睡和疲乏KEPPRA导致一些患者嗜睡和疲乏。以下嗜睡和疲乏的发生率来自于成人部分性发作对照研究。总之，肌阵挛和原发性强直性研究中嗜睡和疲乏的发生率与成人部分性发作研究中的发生率具有可比性。在部分性发作的癫痫成人患者的对照研究中，报道嗜睡，左乙拉西坦治疗相关的患者14.8%，安慰剂组8.4%。剂量达3000mg/kg无明显的剂量反应。研究中无滴定剂量，服用4000mg/kg的患者，约45%报道嗜睡。严重嗜睡，治疗组0.3%，安慰剂组0%。因嗜睡停止治疗的患者，左乙拉西坦组约3%，安慰剂组0.7%。因嗜睡剂量减少的患者，治疗组1.4%，安慰剂组0.9%。因嗜睡住院的患者，治疗组0.3%。在部分性发作的癫痫成人患者的对照试验中，报道疲乏：治疗组14.7%，安慰剂组9.1%。因疲乏停止治疗：治疗组0.8%，安慰剂组0.5%。因疲乏减少剂量：治疗组0.5%，安慰剂组0.2%。治疗的前4周最常见的不良反应是嗜睡和疲乏。需监测患者的这些征兆和症状，在未充分获得关于左乙拉西坦是否会影响患者开车或操作机械设备的能力的经验前，建议患者不要开车或操作机械设备。5.3严重皮肤病反应已有患者报道使用左乙拉西坦治疗发生严重皮肤病反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）。开始的中位时间14～17天，均在开始治疗后至少4个月才报道。也有重新使用左乙拉西坦后严重皮肤反应复发的报道。当出现一个疹时，除非与药物无关，否则停止使用左乙拉西坦。如果表明为SJS/TEN的征兆或5症状时，不得重新使用该药物并考虑其他治疗方法。5.4协调困难协调困难（报道如共济失调、异常步态或动作失调）仅在部分性发作的成人患者的研究中观察到，左乙拉西坦组3.4%，安慰剂组1.6%。在对照试验中，因共济失调停止治疗：左乙拉西坦组0.4%，安慰剂组0%；因协调困难减少剂量：治疗组（0.7%）和安慰剂组（0.2%）其中治疗组的一例患者因以往的共济失调恶化而住院治疗。这些事件为治疗前4周内最常见的不良反应。需监测患者的这些征兆和症状，在充分未获得关于左乙拉西坦是否会影响患者开车或操作机械设备的能力的经验前，建议患者不要开车或操作机械设备。5.5撤药痉挛抗癫痫药物，包括KEPPRA，需逐渐减少以减少增加发作频率的可能性。5.6血液学异常部分性发作在对照临床研究中，与安慰剂比，可见左乙拉西坦治疗患者的总平均RBC数（0.03x106/mm3）、平均血红蛋白（0.09g/dL）和平均血细胞比容（0.38%）微量减少，但有统计学意义。WBC显著降低（≤2.8x109/L），左乙拉西坦组（3.2%），安慰剂组（1.8%）；中性白细胞数显著降低（≤1.0x109/L），至少有一个可能的意义，左乙拉西坦组（2.4%），安慰剂组（1.4%）。左乙拉西坦治疗的患者中性粒细胞数低，继续治疗除1例外其余均升高或达基线值，无患者因继发于中性粒细胞少而停止治疗。青少年肌阵挛性癫痫虽然JME患者无显著的血液学异常，但患者数量有限得出试验性结论。认为来源于部分性发作患者的数据与JME患者相关。5.7妊娠期间控制发作妊娠期间的生理变化可逐渐降低左乙拉西坦的血浆水平，妊娠晚期降低尤为显著。妊娠期间需小心监测，如果在妊娠期间剂量发生改变时，产后期应继续密切监测。6不良反应以下不良反应在其他章节有详细讨论：•精神病反应[见警告与注意事项（5.1）]•嗜睡和疲乏[见警告与注意事项（5.2）]•严重皮肤病反应[见警告与注意事项（5.3）]•协调困难[见警告与注意事项（5.4）]6•撤药痉挛[见警告与注意事项（5.5）]•血液学异常[见警告与注意事项（5.6）]•妊娠期间控制发作[见警告与注意事项（5.7）]6.1临床经验由于临床实验是在一个变化的条件下进行的，药物临床试验中观察的不良反应发生率不能直接与其他药物临床实验的不良反应发生率相比较，它可能不能反映实际中药物的不良反应发生率。KEPPRA注射剂的不良反应包含KEPPRA片剂和口服液报道的全部不良反应。静脉注射KEPPRA的剂量（滴注15min）与口服KEPPRA的剂量相当，两者的Cmax、Cmin和全身暴露量也相当。处方医师需注意以下表格所列不良反应的发生率，包括KEPPRA作为AED治疗的辅助药物时，在常规医疗实践中，患者特征及其他因素可能都不同于临床试验中常见的，因此医师不能预测不良反应的发生率。同样地，所引用的频率不能直接与其他临床监测到的数据相比较，因为其他临床监测中涉及到治疗、使用和研究对象都不同。尽管如此，在种群研究中，这些数据仍可以作为处方医师评估药物或非药物与不良反应发生率相关性的一个依据。部分性发作在部分性发作的成人患者服用KEPPRA片剂的对照临床研究中，患者合用KEPPRA与其他AEDs，最常见且发生率高于安慰剂的不良反应：嗜睡、疲乏、感染和眩晕。部分性发作的成人患者最常见的不良反应为疲乏、嗜睡和眩晕，主要发生在治疗的前4周内。表4列出了在安慰剂对照研究中，使用左乙拉西坦片治疗的成人癫痫患者，发生率至少为1%且高于安慰剂组的不良反应。在这些研究中，左乙拉西坦或安慰剂作为AED治疗的辅助药物，不良反应常为轻中度。表4：在成人部分性发作的安慰剂对照、添加研究中（KEPPRA组的不良反应发生率至少为1%且高于安慰剂）的不良反应发生率（%）7在服用KEPPRA片剂的成人对照临床研究中，因不良反应停止治疗或减少剂量：KEPPRA（15%），安慰剂（12%）。停止或减少剂量最常见（＞1%），且KEPPRA组高于安慰剂组的不良反应见表5。表5：在成人部分性发作的安慰剂对照研究中，导致停止或减少剂量且KEPPRA组高于安慰剂的不良反应肌阵挛性癫痫发作由于本研究患者数量很小，本研究的不良反应不同于部分性发作患者所见的类型，但预计JME患者的不良反应类型本质上与部分性发作的患者相同。在肌阵挛性发作的患者服用KEPPRA片剂的对照临床研究中，KEPPRA合并其它8AEDs的最常见且高于安慰剂的不良反应：嗜睡，颈痛和咽炎。表6列出了肌阵挛性癫痫发作的少年肌阵挛性癫痫患者使用KEPPRA片治疗的不良反应，发生率至少5%且高于安慰剂组。本研究中，左乙拉西坦或安慰剂作为AED治疗的辅助药物，不良反应常为轻中度。表6：在肌阵挛性癫痫发作的安慰剂对照、添加研究中（KEPPRA组的不良反应发生率至少为5%且高于安慰剂）的不良反应发生率（%）在服用KEPPRA片剂的安慰剂对照研究中，因不良反应停止或减少剂量：KEPPRA（8%），安慰剂（2%）。导致停止或减少剂量且发生率高于安慰剂的不良反应见表7。表7：在肌阵挛性癫痫发作的安慰剂对照研究中，导致停止或减少剂量且KEPPRA组高于安慰剂的不良反应特发性全身强直阵挛性癫痫发作由于本研究患者数量很小，不良反应不同于部分性发作患者所见的类型。预计PGTC发作的患者的不良反应类型本质上与部分性发作的患者相同。9对照临床研究包括4岁及以上特发性全身性强直阵挛（PGTC）发作患者，左乙拉西坦联合其它AEDs，最常见且高于安慰剂组的不良反应是鼻咽炎。表8列出了左乙拉西坦治疗特发性全身性癫痫发作患者的PGTC发作的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。本研究中，左乙拉西坦或安慰剂作为AED治疗的辅助药物，不良反应常为轻中度。表8：在4岁及以上PGTC发作的安慰剂对照添加研究中（不良反应发生率至少为5%，且高于安慰剂组）在安慰剂对照研究中，因不良反应停止治疗或减少剂量：KEPPRA（5%），安慰剂（8%）。本研究小而不能准确描述可能导致停止治疗的不良反应的特征，预计导致停止治疗的不良反应可能与其他癫痫试验相似（见表5和7）。另外，以下为其他控制良好的KEPPRA成人研究中所见的不良反应：平衡障碍、注意力的干扰、湿疹、记忆缺陷、肌痛和视觉模糊。性别、年龄和种族左乙拉西坦在男性和女性中的全部不良反应相似，没有足够的数据支持不良反应的分布与种属和年龄有关。6.2上市后的经验以下为左乙拉西坦上市后的不良反应，这些不良反应来自不确定人群大小的自发报告，因此也不大可能评估其发生频率或确定与药物的相关性。除上述列出的不良反应[见不良反应（6.1）]外，以下不良反应均为上市后全球所报道的，依次为：肝功能测试异常、舞蹈徐动症、运动障碍、多形性红斑、肝功能衰弱、肝炎、低钠血症、白细胞减少、肌无力、中性粒细胞减少、胰腺炎、全血细胞减少（经鉴定一些病例为骨髓抑制）、惊恐发作、血小板减少和体重降低，也有报道脱发，大多数不良反应停止使用左乙拉西坦后恢复。7药物相互作用左乙拉西坦及其主要代谢物与其它经肝酶P450亚型、环氧物酶、UDP-葡萄苷酸化10酶、pg蛋白或肾小管分泌的药物合用，无明显的药代学相互作用[见临床药理学（12.3）]。8特殊人群8.1妊娠妊娠期间KEPPRA水平可能降低[见警告与注意事项（5.7）]。妊娠分类C在妊娠妇女中尚无充足且控制良好的研究，在动物研究中，左乙拉西坦具有显著的发育毒性，包括致畸作用，剂量与人体治疗剂量相似或更高。妊娠期间，仅当对胎儿的潜在获益高于潜在风险时使用左乙拉西坦。雌性大鼠妊娠和哺乳期间，给予左乙拉西坦剂量≥350mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于人体最大推荐剂量3000mg[MRHD]），增加幼崽骨骼畸形和后代出生前或出生后的智力发育迟缓的几率，剂量为1800mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于MRHD的6倍）增加幼崽死亡率和后代行为改变。剂量为70mg/kg/d（按体表面积比mg/m2推算相当于MRHD的0.2倍）对发育无影响。该研究所用剂量对母体无明显毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，左乙拉西坦的剂量≥600mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的4倍），可见胚胎—胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生，剂量为1800mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。剂量为200mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD）对发育无影响。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍），可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。剂量为1200mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的4倍）对发育无影响，本研究未见母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量达1800mg/kg/d（按mg/m2推算相当于MRHD的6倍）对发育和母体无不良影响。妊娠登记为提供更多关于妊娠妇女子宫暴露于左乙拉西坦的信息，要求医师推荐妊娠患者服用KEPPRA入组NAAED妊娠登记系统，电话（888）233-2334进行登记。为获得更多关于左乙拉西坦对孕妇的安全及其以后健康的影响的资料，UCB公司建立了KEPPRA妊娠登记系统。为确保海外患者可以登录该系统，患者或者其人员皆可通过拨打免税电话（888）537-7734进行登记。8.2阵痛和分娩尚不清楚左乙拉西坦对阵痛和分娩的影响。8.3哺乳左乙拉西坦可分泌到人体乳汁中。由于左乙拉西坦对哺乳婴儿存在潜在严重不良反11应，需权衡利弊停止哺乳或停止用药，特别要考虑药物对母亲的重要性。8.4儿童患者尚未确定左乙拉西坦注射液对16岁以下患者的安全性和有效性。8.5老年患者左乙拉西坦临床研究的全部患者，其中347例患者为65岁及以上。老年个体与年轻个体之间的安全性无差异。在癫痫对照研究中，由于老年患者数量少，不能充分评估左乙拉西坦对这些患者的有效性。左乙拉西坦经肾脏排泄，该药物对肾功能损害患者的不良反应风险可能更大。由于老年患者肾功能降低的可能性更大，因此选择剂量时需小心谨慎，并仔细监测肾功能[见临床药理学（12.3）]。8.6肾功能损害患者左乙拉西坦在肾功能损害患者的清除率下降，且与肌酐清除率相关[见临床药理学（12.3）]。推荐肾功能损害患者调整剂量，透析后要补充剂量[见剂量与给药方法（2.6）]。10过量10.1人体急性过量的征兆、症状和实验室检查结果在临床进展研究中，已知口服左乙拉西坦最高剂量为6000mg/d，除嗜睡外，无其他不良反应。上市后过量使用左乙拉西坦可见嗜睡、激怒、攻击、意识压抑、呼吸抑制和昏迷的病例。10.2过量管理过量服用KEPPRA后没有特异性解毒剂，如果有说明，不吸收的药物应该通过呕吐或者洗胃来清除，一般在服用药物之前都应该阅读注意事项。一般支持疗法包括生命体征的监测以及患者临床状态的观察。当过量服用KEPPRA时，要与毒药控制认证中心联系并获取药物过量管理的最新信息。10.3血液透析在标准透析过程中清除了左乙拉西坦（4h约50%），因此可以考虑用于药物过量的病例。虽然透析尚未用于过量病例，但它可通过患者的临床状况或肾功能严重损害的患者表明。11性状KEPPRA注射剂是一种用于静脉注射的无色无菌澄清的抗癫痫液体制剂（100mg/mL）。左乙拉西坦是单一对映异构体，化学名称：（-）-（S）-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，分子式：C8H14N2O2，分子量：170.21。左乙拉西坦的化学结构与其他抗癫痫药物的结构12无关，结构式如下：左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，微臭，苦味。极易溶于水（104.0g/100mL）。易溶于氯仿（65.3g/100mL）及甲醇（53.6g/100mL），溶于乙醇（16.5g/100mL），略溶于乙腈（5.7g/100mL），几乎不溶于正己烷。1mLKEPPRA注射液含100mg左乙拉西坦，一次性使用的5mL小瓶中含500mg左乙拉西坦、注射用水、45mg氯化钠、冰醋酸和8.2mg三水合醋酸钠缓冲溶液，pH约为5.5。KEPPRA注射剂静脉滴注前必须稀释[见剂量与给药方法（2.1）]。12临床药理学12.1作用机制尚不清楚左乙拉西坦确切的作用机制，在多个癫痫发作动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种化学惊厥剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱的活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定癫痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示：左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高达10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。另外，体外试验显示左乙拉西坦对神经源电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响，左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调控活性有对抗作用，并部分抑制神经元N-型钙电流。在大鼠脑组织中发现左乙拉西坦可饱和和立体选择性的神经元结合位点，试验数据表明该结合位点为突触小泡蛋白SV2A，SV2A参与小泡胞吞作用的调控。虽然左乙拉西坦结合到突触小泡蛋白SV2A的分子意义尚不清楚，但左乙拉西坦及其相关类似物对SV2A的亲和力有强弱之分，在听觉性发作小鼠中，与其发挥抗发作效能的能力有相关性，表明左乙拉西坦的抗癫痫作用机制可能与SV2A蛋白的相互作用有关。1312.2药效动力学对QTc间期的影响在52例健康志愿者进行的一项随机、双盲阳性对照（莫西沙星400mg）和安慰剂对照交叉研究（1000mg或5000mg）中评估了KEPPRA对QTc延长的影响。经最大的安慰剂调整以及基线校正的QTc，90%CI上限低于10ms，因此，没有证据表明本品显著延长QTc。12.3药代动力学剂量相当的左乙拉西坦注射液（静滴15min）和口服左乙拉西坦，Cmax、Cmin和全身暴露量相当。左乙拉西坦的药动学研究包括健康成年个体、成人和儿童癫痫患者、老年患者及肾功能和肝功能损害患者。概述口服左乙拉西坦后快速几乎完全吸收，左乙拉西坦注射液和片剂生物等效。左乙拉西坦呈线性代谢和非时变性，个体内和个体间差异小。左乙拉西坦与血浆蛋白结合率低（＜10%），分布容积接近于体液。66%的药物以原型经肾脏排泄，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的24%），不经肝脏细胞色素P450代谢。代谢物无药理活性，也是经肾脏排泄。血浆半衰期约为6～8h。在老年（主要与肾脏清除率损害有关）和肾功能损害患者中延长。分布在17例健康志愿者中进行左乙拉西坦注射液和口服的生物等效性研究，左乙拉西坦1500mg稀释至100mL0.9%灭菌溶液中，滴注时间＞15min，滴注速度为滴注结束时血浆浓度与口服相同剂量的达峰时间（Tmax）相似，结果显示左乙拉西坦1500mg静脉滴注相当于3x500mg口服片剂。左乙拉西坦1500mg静滴，连续4天，BID，药代动力学与时间无关。稳态时，AUC（0-12）相当于单次剂量的AUCinf。左乙拉西坦及其主要代谢物与血浆蛋白结合率低（＜10%），与蛋白结合位点竞争性药物不大可能产生具有临床意义的相互作用。代谢人体内左乙拉西坦不完全代谢，主要代谢途径通过水解酶的乙酰胺化而不经肝酶P450，生成羧酸代谢物，ucbL057（给药剂量的24%），主要代谢物在动物癫痫发作模型中无活性。2种较少的代谢产物经鉴定是羟化的2-氧代-吡咯烷环（给药剂量的2%）和5位开环的2-氧代-吡咯烷（给药剂量的1%）。左乙拉西坦或其主要代谢物均无手性翻转。清除14成人体中左乙拉西坦血浆半衰期为7±1h，并不因给药剂量不同，给药途径或重复给药而改变。给药剂量的66%经肾脏以原型排泄，机体总清除率和肾清除率分别为0.96ml/min/kg和0.6mL/min/kg。肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过清除。代谢产物ucbL057主要通过肾脏排泄，肾脏清除率为4mL/min/kg。左乙拉西坦的消除率与肌酐清除率相关。左乙拉西坦在肾功能损害患者体内的清除率降低[见特殊人群使用（8.6）和剂量与用法（2.6）]。特殊人群老年人在16例老年个体（年龄61～88岁，清除率为30～74mL/min）中评估了左乙拉西坦的药代动力学。每天口服2次，10天，与健康成人相比，机体总清除率下降38%，老年个体的半衰期延长2.5h，最大可能是由于老年个体的肾功能下降。儿童患者尚未评估年龄小于16岁以下使用左乙拉西坦注射液的安全性和有效性。性别左乙拉西坦在女性（N=11）体内的Cmax和AUC比男性（N=12）高20%。经体重校正后，清除率具有可比性。种族尚未进行关于种族影响的正式药代动力学研究。交叉对比研究了高加索（N=12）和亚洲（N=12），结果表明左乙拉西坦的药代动力学在这两个种族中具有可比性。由于左乙拉西坦主要经肾脏排泄，种族的肌酐清除率无显著的差异，因此无法预知本品在种族间的药代动力学差异。肾功能损害在不同肾功能损害的成年个体中评估了左乙拉西坦的清除情况。轻度（CLcr=50～80mL/min）肾功能损害患者机体总清除率下降40%，中度（CLcr=30～50mL/min）下降50%，重度（CLcr＜30mL/min）下降60%，左乙拉西坦的清除率与肌酐清除率相关。与正常个体（CLcr＞80mL/min）相比，无尿（终末期肾脏疾病）患者的机体总清除率下降70%。在标准透析4h的过程中，清除了约50%左乙拉西坦。肾功能损害患者接受左乙拉西坦时应减少剂量，患者透析后应补足剂量[见剂量与用法（2.5）]。肝功能损害轻度（Child-PughA）至中度（Child-PughB）肝功能损害患者，左乙拉西坦的药代动力学未发生改变，重度（Child-PughC）肝功能损害患者，机体总清除率是正常个体的1550%，但多数为肾清除率降低，因此肝功能损害患者无需调整剂量。药物代谢相互作用体外代谢相互作用的数据表明左乙拉西坦不大可能产生或有利于药物代谢相互作用。治疗剂量范围内获得高于Cmax水平的浓度时，左乙拉西坦及其主要代谢物既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸—葡萄苷酸化酶的抑制剂，也不是它们的高亲和力底物。另外，左乙拉西坦在体外试验表明也不影响丙戊酸的葡萄苷酸化。临床药代动力学研究（苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒）和安慰剂对照临床试验中，通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。苯妥英在难治性发作患者中，左乙拉西坦（3000mg/d）不影响苯妥英的药代动力学，苯妥英也不影响左乙拉西坦的药代动力学。丙戊酸盐在健康志愿者中，左乙拉西坦（1500mg，每天2次）不改变丙戊酸盐的药代动力学，丙戊酸盐500mg，每天2次不改变左乙拉西坦吸收或血浆清除率或排泄的速率或程度，也不影响其主要代谢物ucbL057的暴露量和排泄。其他抗癫痫药物在安慰剂对照临床试验中，通过左乙拉西坦和这些AEDs的血浆浓度评估了左乙拉西坦与其它AEDs（卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮和丙戊酸盐）的潜在药物相互作用。这些数据表明左乙拉西坦不影响其他AEDs的血浆浓度，同时这些AEDs也不影响左乙拉西坦的药代动力学。口服避孕药左乙拉西坦（500mg，每天2次）不影响口服避孕药（含0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔诺孕酮）或促黄体生成素和黄体酮的药代动力学，表明左乙拉西坦不可能影响避孕药的有效性，与这些口服避孕药合用也不影响左乙拉西坦的药代动力学。地高辛左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影响地高辛（0.25g，每天1次）的药代动力学和药效学（ECG），与地高辛合用不影响左乙拉西坦的药代动力学。华法林左乙拉西坦（1000mg，每天2次）不影响R-和S-华法林的药代动力学。左乙拉西坦不影响凝血酶原时间，与华法林合用不影响左乙拉西坦的药代动力学。丙磺舒16丙磺舒，肾小管分泌抑制剂，每日500mg，每日4次，不改变左乙拉西坦（1000mg，每日2次）的药代动力学，有丙磺舒时，经尿排泄的原型药物量一样，但代谢物ucbL057的Cssmax约为原来的2倍，肾清除率降低60%，这可能与其竞争性抑制肾小管分泌ucbL057有关。尚未研究左乙拉西坦对丙磺舒的影响。13非临床毒理学13.1致癌、突变、生殖力损伤致癌性大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。遗传毒性左乙拉西坦在Ames试验或CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucbL057）Ames试验和小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性在剂量高达1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于人最高推荐剂量的6倍）时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。14临床研究全部采用口服形式的有效性临床试验。推荐的非肠道形式是基于这些研究以及口服和非肠道形式的生物利用度具有等效性[见药代动力学（12.3）]。以下研究中，与安慰剂比，有统计学意义，p＜0.05。14.1部分性发作对成人癫痫部分性发作的作用在难治性癫痫部分性发作患者（伴或不伴有继发性全身发作）进行3个多中心，随机、双盲和安慰剂对照的临床研究评估了左乙拉西坦作为成人辅助治疗（作为其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性。三个试验均使用片剂，共904例患者随机分配到安慰剂组、1000mg、2000mg或3000mg/d组。入组研究1或研究2的患者为难治性癫痫部分性发作，发病至少2年且服用2种及以上传统AEDs。入组研究3的患者为难治性癫痫部分性发作，发病至少1年且服用1种传统AED。研究时，患者正服用至少1种，最多2种抗癫痫药的固定剂量的给药方案。在基线阶段，每4周患者至少发生2次部分性发作。17研究1研究1为美国41个研究中心进行的一项双盲、安慰剂对照、平行对比研究，比较KEPPRA1000mg/d（N=97）、KEPPRA3000mg/d（N=101）和安慰剂（N=95），每日分2次给药。在一个12周的前瞻性基线期后，患者随机分配到以上各组。18周治疗期（6周逐量加药期+12周固定剂量评价期），试验期间合用抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。研究1的分析结果见表9。表9：研究1每周部分性发作频率降低大于安慰剂组*与安慰剂组比，有统计学意义。整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），患者每周发作频率从基线值降低≥50%的百分比（Y轴），三个治疗组（X轴），结果见图1：图1：研究1反应率（基线值降低≥50%）*与安慰剂组比，有统计学意义。研究2研究2是在欧洲62个研究中心进行的双盲、随机对照交叉研究，比较KEPPRA1000mg/d（N=106），KEPPRA2000mg/d（N=105）和安慰剂（N=111），分成2个剂量，每日2次。研究第1阶段（A阶段）设计为平行组，前瞻性基线期达12周，患者随机分配到以18上3组。16周治疗期（4周逐量加药期+12周固定剂量评价期），在试验期间合用抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。A阶段的分析结果见表10：表10：研究2每周部分性发作频率较安慰剂下降百分比：A阶段*与安慰剂组比，有统计学意义。整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），每周发作频率从基线值降低达≥50%的患者百分比（Y轴），三个治疗组（X轴）结果见图2：图2：研究2应答率（基线值降低≥50%）：A阶段*与安慰剂组比，有统计学意义。KEPPRA2000mg/d与1000mg/d相比，反应率具有统计学意义（P=0.02）。以交叉临床试验分析得到相似的结果。研究3研究3在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照平行研究，比较KEPPRA3000mg/kg（N=180）和安慰剂（N=104）用于难治性部分性发作患者（伴有或不伴有继发性全身发作），仅合用一种AED。研究药物分成2份，12周的前瞻性基线期后，患者随机分配到其中任何一组。16周治疗期（4周逐量加药期+12周固定剂量评价期），主要的疗效指标为整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期）相对于安慰剂组每周部分性发作频率下降百分比。次要的疗效指标包括反应率（患者部分性发作频率下降≥50%的发生率）。19研究3的分析结果见表11：表11：研究3每周部分性发作频率较安慰剂下降百分比*与安慰剂组比，有统计学意义。整个随机治疗阶段（逐量加药期+评价期），从基线开始每周发作频率降低≥50%的患者百分比（Y轴），2个治疗组（X轴）结果见图3：图3：研究3应答率（从基线值降低≥50%）*与安慰剂组比，有统计学意义。14.2青少年肌阵挛性癫痫的肌阵挛性发作对青少年肌阵挛性癫痫患者肌阵挛性发作的有效性在一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究中，评估左乙拉西坦作为辅助治疗（添加到其他抗癫痫药物中）经历肌阵挛性癫痫发作的少年肌阵挛性癫痫（JME），14个国家37个中心。入选120例，113例确定或疑似JME。选出的患者正在服用1个固定剂量的抗癫痫药物（AED），每天都有一次或多次肌阵挛性癫痫发作，持续时间至少8天，在然后随机分配到左乙拉西坦或安慰剂组（左乙拉西坦组，N=60，安慰剂组N=60）。滴定到目标剂量3000mg/kg大于4周，固定治疗剂量3000mg/d大于12周（评估阶段）。研究药物分2次服用。在治疗期间（逐量加药期+评估周期）中，最主要的评估左乙拉西坦的有效性方法是每周一次或多次肌阵挛性癫痫发作的天数减少至少50%的患者比例。本研究113例JME患者的结果见表12。表12：JME患者每周肌阵挛性癫痫发作天数的应答率（从基线值下降≥50%）20*与安慰剂组比，有统计学意义。14.3特发性全身强直阵挛性发作在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，8个国家50个中心，评估左乙拉西坦作为辅助治疗（添加到其他抗癫痫药物中）经历特发性全身强直阵挛性发作的特发性全身性癫痫患者的有效性。选出的患者正在服用固定剂量的1种或2中抗癫痫药物（AEDs），8周和基线期间（在前瞻性基线期前4周，PGTC至少发作1次，在4周前瞻性基线期，PGTC至少发作1次）PGTC至少发作3次，随机分为左乙拉西坦组和安慰剂组。8周和基线期，共164例患者（左乙拉西坦组N=80，安慰剂组N=84）特发性全身癫痫（主要为青少年肌阵挛性癫痫、青少年失神癫痫、儿童癫痫小发作、清醒时癫痫大发作）经历特发性全身强直阵挛性发作。特发性全身癫痫的每一个症状都是这些患者的代表。滴定达3000mg/d大于4周，成人或儿童目标剂量为60mg/kg/d，固定治疗剂量为3000mg/d（或儿童60mg/kg/d）大于20周。研究药物平均分成2次剂量。评估左乙拉西坦或安慰剂治疗组的有效性主要方法是治疗期间（逐量加药期+评价期）基线降低百分比，每周PGTC发作频率。左乙拉西坦组与安慰剂组的PGTC频率。表13：在PGTC每周发作频率中，从基线值降低的中位百分比*与安慰剂组比，有统计学意义。在PGTC发作频率，随机治疗期间（逐量加药期+评估期），从基线开始每周发作频率降低≥50%的患者百分比（Y轴），2个治疗组（X轴），结果见图4。图4：每周PGTC发作频率的应答率（从基线值降低≥50%）*与安慰剂组比，有统计学意义。21