骨髓增生异常综合征(MDS)

骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断和治疗进展中国医学科学院血液学研究所血液病医院中国协和医科大学储榆林.概念MDS是一组造血干/祖细胞恶性克隆性疾病骨髓病态造血，血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）.发病率地区调查人数年龄(岁)发病率(/105）英国Boumemouth1388>5580.0欧美国家50～595.360～69　15.070～7949.0>8089.0丹麦Odense2617048<150.27中国天津14471580.23 .研究简史1941年BomfordandRhoads提出难治性贫血(RA)1953年Block等提出白血病前期(PL)1956年Björkman等难治性铁粒幼细胞贫血(RARS)1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)1974年Miescher等报告慢性粒-单核细胞白血病(CMML)1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征(MDS)1982年FAB协作组提出MDS诊断及分型1987年Benner等提出MDSMIC分类2000年WHO将MDS归属髓系肿瘤.原发性MDS诊断标准1．血象大细胞性贫血,大/卵园形红细胞增多,白细胞或/和血小板减少,可有原始细胞，二～三系细胞发育异常2．骨髓象增生多活跃,原始细胞增高,至少二系细胞发育异常3．骨髓活检原始细胞增高,网硬蛋白增多,可见ALIP4．无放化疗和毒物接触史,无能引起造血细胞发育异常的基础疾病5．除外AA、PNH、MA、ACD、MPD、ITP、ViTB6缺乏性贫血、粒细胞减少症、脾功能亢进等疾病 .BM、PB细胞发育异常（病态造血）红系>60%或<15%有核红大小不均,有伪足,核巨幼样变、多核、花瓣样、碎裂，胞浆多嗜性,可见点彩、H-J小体、空泡，成熟红细胞大小不均，大/卵园形粒系原始细胞增多，可见原始细胞簇核浆发育不平衡、幼核老浆、巨幼样变、双核、分叶少，胞浆染色不匀，颗粒少，可见Auer体巨核系淋巴样微巨核、单园核、多园核、大单园核、多分叶核、少颗粒巨核、巨大血小板 .FAB（1982）分型分型BM原始PB原始BM环状铁PB单核Auer细胞(%)细胞(%)粒幼细胞(%)细胞(109/L)体RA<5<1<15不定-RARS<5<1>15不定-RAEB5～201-5不定<1-RAEBT20～30>5不定<1+CMML5～201-5不定>1- .376例MDSFAB分型分型例数%RA16744.4RARS174.5RAEB14939.6RAEBT4311.5合计376100.0不包括CMML .MIC分类(1987)肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型增加细胞化学、免疫细胞化学技术，以鉴别原始粒、红、巨核及淋巴细胞提出pMDS的骨髓组织学特征重点阐述MDS的细胞遗传学异常,强调在临床转归、形态学和核型异常方面tMDS比pMDS更为严重   .WHO（2000）分类难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（RARS）不伴有环状铁粒幼细胞（RA）难治性血细胞减少伴有多系增生异常（RCMD）难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）5q-综合征骨髓增生异常综合征，不能分类（MDS-U） .WHO分类与FAB分型的差异确定RA及RARS血细胞发育异常多限于红系，按骨髓原始细胞%,RAEB又分2个亚型:Ⅰ型5%～10%,Ⅱ型10%～20%划出WBC>13×109/L的CMML及RAEBT分别归属MDS/MPD及白血病增加RCMD、5q-综合征及MDS-U三种类型.RCMDPB二～三系血细胞减少原始细胞<1%，单核细胞<1×109/LBM二～三系髓系细胞各有≥10%细胞发育异常，原始细胞<5%无Auer体染色体异常和预后较RA/RARS差  .5q-综合征临床老年女性,病情平稳,脾大较多见,存活期长,转白率低PB大细胞性贫血,白细胞中度减少，血小板正常或偏高BM常见低分叶巨核细胞,微巨核明显增多染色体单纯5q-（5q31-33）.MDS-UPB中性粒细胞或血小板减少，无或偶有原始细胞BM发育异常仅限于粒系或巨核系一系原始细胞<5%无Auer体 .增生低下性MDS统计MDS1589例,其中低增生MDS245例,占15.4%（8.2%~38%）PB大细胞性贫血,至少二系细胞发育异常BM增生减低,至少二系细胞发育异常,淋巴细胞<50%骨髓活检造血细胞容积减少,60岁以下<30%,60岁以上<20%N-ALP阳性率<60%，积分<100 .MDS/MPS综合征俄罗斯报道MDS616例，其中MDS/MPS29例（4%）贫血伴WBC增多，有幼稚粒或/和PT增多，常有脾大可伴有铁粒幼细胞增多及MP染色体、造血祖细胞培养类似MDS除外CML及CMML.tMDS病因接受放疗、化疗、IST,接触致癌物质,如放射线、烷化剂、苯制剂等临床形态学异常累及多系,程度严重,临床进展快,存活时间短染色体核型异常发生率高,且多为复杂异常 .MDS实验室检查形态学PB：三系减少数、原始细胞、发育异常、Auer体BM：同上，N-ALP、有核红PAS、环状铁粒幼细胞、微巨核酶标BM活检：三系发育异常、AL1P、纤维化溶血试验Coombs、Ham、COF、mCLST、CD55、CD59血清FA、B12祖细胞培养BFU-E、CFU-E、cFU-GM/CFU-GM、CFU-Meg髓系相关抗原CD13、CD33、CD34、CD15染色体核型、SCD基因表达ras、fms、p53、WTI、bcl-2、c-myc、fas、axl表达，erb-A、erb-B重排,降钙素甲基化 .成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较细胞减少成人儿童一系（%）14.610.6二系*（%）25.447.9三系*（%）60.041.5*成人与儿童比较P<0.05 .骨髓CD41+淋巴样微巨核病种例数淋巴样微巨核例数%个/片NS7000HA5000ITP24416.60.46MDS605693.334.5  .医科院血研所(2000)MDS骨髓造血干/祖细胞异常分组例数CFU-GM(/2×105)BFU-E(/2×105)IL-3+EPOSCF+IL-3+EPOIL-3+EPOSCF+IL-3+EPONS910.4±4.336.5±7.142.3±24.199.7±35.6MDS179.8±8.111.6±7.543.4±20.661.5±27.7  .河南省人民医院(1999)骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率病种例数PCNA+表达率(%)积分值NS1012.3±2.398±17CAA145.2±3.138±14AML1034.5±6.7468±46MDS3622.6±2.7254±38RA2116.5±1.3176±15RAEB921.5±3.2278±18RAEBT627.5±3.9364±32.医科院血研所(2000)BMMNCC-kit受体(CD117)表达分型例数表达率(%)NS103.04±1.49RA65.12±2.13RAEB117.38±1.66RAEBT516.85±5.89sAML732.43±18.16 .医科院血研所(1999)BMMNC中髓系抗原表达阳性率(%)分型例数CD3CD33CD34CD15NS611.7±2.116.8±3.37.0945.5±5.6RARARS1218.6±2.118.2±3.32.8136.4±4.1RAEB1224.5±2.921.3±2.68.5230.3±3.7RAEBT825.5±2.723.6±4.711.1330.9±3.2 .MDS常见染色体异常分型与染色体异常染色体异常频率(%)分型异常频率(%)畸变数(个)520.8RARARS<301.7719.2RAEBRAEBT>603.2816.9tMDS985.3206.4 .WT1基因表达Ⅰ组WT1(+)Ⅱ组WT1(+)分型例数例数%例数例数%NS10001000RA/RARS20420.0700RAEB/RAEBT17847.1171270.6sAML4375.06466.7AML151280.0.医科院血研所(1998)Evil基因表达Evil(+)分组例数例数%NS800MDS301550.0RA8112.5RAEB13861.5RAEBT9666.7sAML11654.5AML34514.7.MDSEvil基因表达RARAEB/RAEBT总计例数例数%例数%例数%Dreyfus211/911.17/1258.3838.1(1995）Ohyashiki312/2010.08/1172.21032.3(1995)医科院血研所301/812.514/2263.61548.5(1998).河南医大一院(1999)MDS血清降钙素(hCT)、降钙素基因相关肽(CGRP)测定分组例数hCT(ng/L)CGRP(Pg/L)NS2076.23±13.5842.08±15.32RARARS27106.77±23.8167.01±30.88RAEBRAEBT18136.49±33.7489.34±29.75AML40137.20±33.7492.61±32.95MDS与NS比较P<0.01,RA组与RAEB组比较P<0.05 .医科院血研所(1999)分析RA86例,中位年龄48(18～77)岁中位随访时间74(60～209)个月 RA的转化转化类型例数%AL2427.9RAEBT33.5RAEB78.1未转化5260.5 转化34例(39.5%).MIC协作组(1988)MDS亚型与转白率分型1年转白率(%)总转白率(%)RARARS118～12RAEBRAEBT27～4644～60约21%的MDS最终转化为AL .广州医学院一附院(1999)分析成人MDS579例,转白90例(15.5%)儿童440例,转白84例(19.1%) 成人及儿童MDS转白类型比较白血病类型成人(%)儿童(%)粒48.350.0单*32.18.1红白10.99.5粒单7.68.0淋*1.123.0混合01.4*成人与儿童比较P<0.05.Sole(2000)骨髓原始细胞与转白率原始细胞(%)1年转白率(%)<5115～102510～2031>2035P<0.0001 .M.D.Anderson癌症中心分析1973～1992年间632例MDS中有208例RAEB,其中69例(33%)Auer体(+)Auer体与临床转归Auer体CR率(%)存活期(+)77较长(-)27较短  .Sullivan(1992)PBMNCCD34抗原表达与转白率转白CD34抗原表达例数例数%(+)即阳性率>1%23939.1(-)3900    .Juvonen(1999)cFU-GM/CFU-GM与转白率分组转白率(%)正常33异常:cFU-GM↑CFU-GM↓56比值常>5 异常组2、3、5年转白率分别为65%、83%、93%   .More(1993)408例pMDS分析骨髓原始细胞、染色体核型与转白率分组2年转白率(%)低危(0)8中危(1/2)40高危(1+2)68分组依据:1.BM原始细胞>10%,2.复杂染色体核型  .医科院血研所(1989)35例RA分析SCD与转白率转为RAEB、RAEBT/AMLSCD例数例数%时间(月)(-)171376.517.5(11～41)(+)1815.64.5SCD(-)M2细胞≤20%,(+)≥25%   .Davis(1998)Bc1-2基因与转白分组bcl-2蛋白阳性率(%)RA/RARS9.9±2.6RAEB/RAEBT26.4±3.6sAML57.4±17.9 .Greenberg(1977)分析816例pMDS国际预后积分系统(IPSS)预后因素积分值00.511.52BM原始细胞(%)<55～10-11～2021～30染色体核型*好中差PB细胞减少数△0/12/3*好（低危）正常核型、-y、5q-、20q-中（中危）+8及其他差（高危）-7/7q-、复杂核型或核型演变△Hb<100g/L、ANC<1.5×109/L、PT<100×109/L.MDS按IPSS分组的生存期分组积分值中位生存期（年）25%中位转白全部患者≤60岁患者时间（年）低危05.711.89.4中危-10.5～13.55.23.3中危-21.5～21.21.81.1高危≥2.50.40.30.2 .医科院血研所(2001)分析MDS151例,转白21例(13.9%)中位转白时间5(1～23)个月转白的高危影响因素高危影响因素转白率(%)年龄≤40岁25.6PB三系细胞减少21.7BM原始细胞≥15%25.9复杂染色体核型异常32.1未化疗26.5.医科院血研所(2000)21例转白患者实验室特征PB出现幼稚细胞,幼粒52.4%、幼红33.3%BM原始细胞≥2%,占76.2%BM有核红PAS(+),占90.5%BM酶标淋巴样微巨核100%髓系细胞分化指数(DI=CD13+CD33/CD15)≥1.8,占83.3%粒-单核细胞集簇cFU-GM/集落CFU-GM>4,占54.6%染色体核型异常,占66.7%SCD(-)占61.9%.国际MDS工作组（IWG)疗效标准疗效Hb(g/L)PT(109/L)ANC(109/L)BMCR＞110＞100＞1.5无/有病态造血显效增加＞20增加＞30＞0.5微效增加10~20增加10~30增加＞100%，但＜0.5无效各项指标低于微效，有效者各项稳定2个月  .MDS的阶梯治疗病情治疗方法低危AdrATRA低危～中危-1CsA反应停HGF中危-1～中危-2反应停IFN5-Aza小剂量化疗中危-2～高危反应停强化疗HSCT .低危MDS的治疗治疗方法药物中医药雄激素康力龙、达那唑、安雄、羟甲雄酮细胞因子EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、TPO免疫抑制ATG、CsA、Pred、MP诱导分化ATRA、VitD3、As2O3、IFN-α、Amifostine小剂量化疗Ara-C、Har、AcR、IDA、VP16、HU、马法兰联合治疗以上两种药以上的联合 .EPO治疗低危MDS剂量50～300u/kg·d,皮下,qod,疗程3～12个月EPO的有效率为20%～25%意大利随机双盲试验证明EPO对低危MDS的有效率为36.8%（14/38例）EPO适用于血清EPO<200u/L,无明显输血要求的患者ATRA与EPO有协同作用.EPO治疗MDS疗效预测变量值积分值积分输血量<2u/月0>2u/月1血清EPO<500u/L0>500u/L1积分0、1、2，有效率分别为74%、23%、7% .G-CSF/GM-CSF适用于中性粒细胞减少,伴有感染的低危MDS剂量60～200μg/m2·d,疗程2～8周中性粒细胞增加者50%～70%G-CSF+EPO的有效率为40%.国际健康委员会（NIH1998）ATG治疗低增生MDS依赖输血的RA、RAEB25例剂量40mg/kg·d×4疗效例数%CR312有效832不需输血114438月生存率为84% .Jonasova（1998）CsA治疗MDS-RA骨髓增生减低9例，增生正常和增高7例剂量5～6mg/kg·d，疗程>3个月结果CR4例(25%),有效13例(81%)WBC增加5例(31%),PT增加7例(44%)不需输血10/11例（91%） .Amifostine（Ethyol）治疗MDSAmifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物,对MDS的前体细胞有营养作用,并促进造血曾报告18例,15例(83.3%)有效剂量200mg/m2ivtiw结果WBC增加78%,PT增加43%,输血明显减少33% .低危MDS联合举例方案组成剂量疗程(月)有效率(%)费城ATRA100mg/m2·d68/23(34.8)VitE800mg/dEPO150～300u/kgtiw法兰克福ATRA25mg/m2·d126/17(35.3)IFN-α150万uBiwG-CSF100～480μg/d北京协和ATRA10mg/d>66/16(37.5)康力龙2～8mg/d碳酸锂0.25～0.75g/d.高危组MDS的治疗治疗方法CR率(%)诱导分化剂5-Aza18拓朴异构酶抑制剂Topotecan28强烈化疗(IC)DA、MA、IA、IEA、HDAra-C40～50HSCTallo-BMT、auto-BMT、MUDallo-BMT .CALGB（1998）5-Aza通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化,治疗病例以高危MDS为主,剂量75mg/m2·d,皮下,每月7天×45-氮杂胞嘧啶核苷(5-Aza)治疗MDS例数有效率(%)2年生存率(%)转白/死亡中位时间(月)5-Aza88634122BSC8272512P值<0.0001=0.09=0.0034BSC包括输血、抗生素、细胞因子、小剂量化疗 .M．DAnderson癌症中心（1998）Topotecan治疗高危MDSTopotecan是一种拓朴异构酶I抑制剂,有抗肿瘤活性方案T12mg/m2·d×5ivT21.25mg/m2·d+Ara-C1.0g/m2·d×5iv方案例数CR例数%T1471328T2352263副作用:粘膜炎64%,感染47%,相关死亡19% .反应停作用：抑制新生血管及免疫调节用法：300~800mg分两次或睡前一次服有效率：30%~40%副作用：便泌、嗜睡、肌肉震颤、酸痛.IC的适应证年龄≤60～65岁,一般情况良好高危及中危-2患者IC后采集PB祖细胞证实为多克隆造血  .新西兰DA并用G-CSF治疗高危MDS65例方案DNR30mg/m2·d×3Ara-C200mg/m2·d×7G-CSF5μg/kg·d方案ANC减少(天)有效率(%)2年生存率(%)DA+G-CSF237329DA305216 .Bernasconi(1998)G-CSF对IC的辅助作用高危MDS/sAML的疗效方案例数ANC减少(天)有效率(%)IC+G-CSF53874IC521652ICIDA12mg/m2·d第1～２天　　VP1660mg/m2·dq12h×5天Ara-C120mg/m2·dq12h×5天.Wattel(1998) 耐药逆转IC后低CR率可能与多药耐药基因P170糖蛋白(PGP)过度表达有关.检测MDS/sAML91例,PGP(+)42例(46.2%)分组例数CR生存期(月)例数%Q+251352.013Q-17317.68P值=0.02=0.01ICNVT12mg/m2·d×2～5Ara-C1g/m2·dq12h×１～5  .Allo-BMT常用预处理方案Cy(60mg/kg·d×2)+TBI(10～14Gy)Cy+BUS(1mg/kgq6h×16)Cy+BUS+马法兰(140mg/m2)Cy+BUS+HDAra-C(2g/m2q12h×4)   .Allo-BMT治疗MDS的DFS及复发率分型例数DFS(%)复发率(%)RARARS25449～730～13RAEB14331～4045RAEBT12819～2525～61  .EBMTBMT治疗MDS/sAML的疗效比较例数2年生存率(%)DFS(%)复发率(%)TRM(%)allo-BMT*251401813～37auto-BMT*79393464MUDallo-BMT▲11828283558 *Seattle▲ EBMT.allo-BMT治疗MDS/sAML的影响因素有利因素低危MDS,年龄<20岁,初治,病程短,化疗后CR不利因素高危MDS/sAML,年龄>50岁,BM原始细胞>10%，不良/复杂核型异常,tMDS,伴MF,替代供体(MM/MUD)..