水痘及其疫苗的研究进展

·综述·水痘及其疫苗的研究进展范仁锋，张吉凯，汤妍，苏家立【摘要】水痘是由水痘—带状疱疹病毒引起的对儿童有高度传染性的急性传染性疾病。对水痘—带状疱疹病毒感染者主要是对症处理，无特效治疗方法，而接种疫苗是最有效和最可靠的预防及控制水痘的措施。近年来，水痘疫苗在我国应用越来越广泛，本文就水痘的流行特征、疫苗的研究方向、水痘疫苗的安全性与免疫原性、社会效益与经济效益等方面进行综述。【关键词】水痘病毒属;水痘;水痘疫苗中图分类号:Ｒ511．5文献标识码:A文章编号:1671－5039(2016)04－0390－07DOI:10．13217/j．scjpm．2016．0390基金项目:广东省疫苗安全重点科研基金项目(2012A061300003);广州市疫苗安全性重点实验室建设项目(2014SY000009)作者单位:广东省生物制品与药物研究所，广东广州510440作者简介:范仁锋(1983—)，男，硕士研究生，主管药师，主要从事疫苗临床试验工作水痘(Varicella，chickenpox)是由水痘—带状疱疹病毒(Varicella-zostervirus，VZV)引起的，是一种儿童期常见的急性、高度传染性疾病，患者出现全身性皮疹，伴有发热、全身乏力等症状。在初次感染时引起水痘，恢复后，残余病毒会终身潜伏于宿主的脊髓后根神经节、脑神经节及肠道神经节的神经细胞中［1］，不能被血清中的抗体完全清除。当成年后或进入老年期时，机体免疫功能下降，潜伏在神经、细胞中的病毒基因组被激活，病毒沿感觉神经到达所支配的胸腹或面部皮肤细胞并增殖，从而引起疱疹(Zoster)，疱疹沿感觉神经支配的皮肤分布，串联成带状。典型的临床现是身体一侧的疼痛性红疹水疱，并沿某一支神经支配的皮区分布。特征性皮肤疱疹具有自限性，但少部分患者的疱疹后神经痛会持续数月甚至数年。目前，对水痘—带状疱疹病毒感染者主要是对症处理，无特效治疗方法，而接种疫苗是最有效和最可靠的预防及控制水痘的手段［2］。近年来，水痘疫苗在我国应用越来越广泛，同时随着对水痘病毒及疫苗株的不断改造和，疫苗的安全性和免疫原性及其相关研究将成为人们关注的问。本文对水痘的流行特征、疫苗的研究方向、水痘疫苗的安全性与免疫原性、社会效益与经济效益等方面进行综述。1水痘的基本情况1．1水痘病毒1971年日本学者高桥博士(Taka-hashiM)从患水痘的儿童Ok身上分离到该病毒，命名为VZV-Oka。1980年，美国开始水痘疫苗的临床试验，1995年获得食品药物监督管理局(FDA)的批准，随后Merck和GSK公司相继投入生产了Varivax和Varilrix［3］。减毒后的V-Oka株具有独特的特征:是唯一通过WHO认可但仍可能引起迟发性感染的疫苗株;能够预防带状疱疹;可增强先天性免疫和降低病毒感染后的复发［4］。VZV是一种圆形颗粒病毒，直径为150～200nm，核衣壳呈三维对称，是由124884个bp组成的双链DNA病毒，VZVDNA含71个基因，均匀地分布在2条DNA链上，按即刻早期(IE)、早期(E)、晚期(L)次序进行表达，编码67种蛋白［5］;VZVDNA分长片段(L)与短片段(S)，每个片段的两端都有对称的重复序列(IＲL与TＲL、TＲS与IＲS)，但远比HSV短。现已发现VZVDNA的2种异构体［6］，病毒DNA的S片段相反方向排列形成，经装配后都具感染性。1．2疾病情况病人是VZV的唯一传染源，水痘的潜伏期为12～21d，平均14d，从出疹前1d至完全结痂为止，均有传染性。VZV感染人体后在上呼吸道黏膜细胞中复制，随后进入血液，诱导糖蛋白与核衣壳蛋白产生抗体［7］。VZV感染后绝大多数人具有终身免疫，也有极少数人会在免疫受到抑制情况下再次感染，引起带状疱疹。在缺乏免疫接种时，几乎每个人都有可能患水痘。由于没有治疗水痘的特效药，只能通过预防接种来控制病毒的传播，目前·093·华南预防医学2016年8月第42卷第4期SouthChinaJPrevMed，August2016，Vol.42，No.4唯一的方法是接种水痘疫苗。1．3临床特征临床多数患儿出疹前1～2d常出现发热、不适、厌食、头痛，偶尔腹泻，出疹后2～4d症状消失。皮疹呈向心性分布，先前颜部，后躯干、四肢;以躯干最多，掌跖最少，平均数量在250～500个［8］。皮疹迅速变为椭圆形，有明显红晕，痛痒明显，有水疱的中央呈脐窝状疱疹，疱疹愈合后，干涸结痂，痂脱而愈，不留瘢痕，一般持续1～6d且具有自限性。免疫功能低下的儿童及成人易患重型水痘，病程长，临床症状主要有畏寒、发热、头痛、咽痛、恶心、呕吐等消化道症状，偶尔伴有严重并发症，如继发性细菌感染、败血症等［9］。妊娠早期感染VZV可导致自然流产、胎死宫内及先天性畸形。先天性畸形与其母早孕期患水痘有关。早孕期母体感染水痘可能发生一种先天性水痘综合征，包括全身瘢痕性皮肤、肢体发育不全、始基指趾、视功能缺陷(如视力萎缩、小眼畸形和白内障)、大脑皮质萎缩、精神迟钝及发育迟缓［10］。2水痘的流行特征水痘曾在我国儿童中广泛流行，但人们通常认为该病是儿童期的一种自限性传染病，危害不大，加之过去也无特异性的疫苗可以预防，很少引起各方的关注。在2005年之前，水痘在我国一直不属于法定报告传染病，没有全国的监测资料。2005年开始尝试通过国家疾病监测信息报告管理系统将水痘列入法定传染病报告管理［11］。2．1时间和地区分布水痘好发在温带和大多数热带地区，发病时间具有明显季节性，温带地区发病高峰是冬春季，热带地区的发病高峰是最寒冷和最干燥的月份。2～5年出现1次较大的周期性暴发［12］。我国水痘有5—6月和11—12月2个发病高峰期，北京、上海等大城市发病率较高［13］。2．2人群分布Katz等［14］对水痘患者的性别和年龄特征进行调查研究，报道指出男性和女性对水痘病毒的易感性差异无统计学意义;沈玉华等［15］报道儿童水痘感染率较高，男女感染率相同，但水痘感染率存在明显的年龄差异，感染率随年龄的增长而升高。水痘发病集中在0～14岁儿童，小学生则是水痘的高发人群，其原因主要是由于学生具有群体社会性特点，一旦出现水痘传染源，容易造成蔓延传播［16］。3水痘疫苗的研究3．1水痘减毒/灭活疫苗3．1．1水痘减毒活疫苗水痘减毒疫苗是目前唯一获准用于预防VZV的疫苗。高桥(TakahashiM)等在1971年开始研制，从水痘患儿Ok皮肤疱浆中分离得到野生型Oka疫苗株，经34℃人胚胎细胞传代11次，豚鼠胚胎细胞传代12次，人二倍体细胞(WI－38)传代2次从而获得了VZV减毒疫苗株V-Oka。疫苗最终是通过病毒感染MＲCS与人2倍体细胞，再经超声裂解、离心去除沉淀，取上清与含5%葡萄糖的保护剂混合而成［17］。活疫苗用量小，只需接种1次即可达到效果，但有可能因发生逆行突变而在人体内恢复毒力。3．1．2水痘灭活疫苗水痘灭活疫苗系采用物理或化学方法灭活病毒后制备。灭活疫苗抗原用量大，常需接种2～3剂后才能产生保护性免疫。Levine等［18］随机对55～89岁、无免疫抑制疾病、有水痘病史但无带状疱疹病史的健康人进行分组，分别注射1．0mL减毒水痘疫苗(4000PFU/mL)和热灭活水痘疫苗(2PFU/mL)。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清中VZV抗体IgG、外周血单核细胞增殖和γ－干扰素的含量等，结果表明2种疫苗在提高特异性免疫方面无显著性差异，但目前使用较多的仍是减毒活疫苗。3．1．3无明胶水痘减毒疫苗明胶常用来作为疫苗的稳定剂，国内市场使用的水痘疫苗多用动物来源明胶或明胶的水解片段为稳定剂。早在1999年日本已经去除了水痘疫苗中的明胶成分，去除明胶后大大降低了过敏反应发生率以及严重过敏反应的发生率［19］。在日本对2种疫苗从流行病学和血清学方面进行了安全性和免疫原性研究，结果显示，无明胶疫苗引起的过敏反应很少，并从含明胶的疫苗免疫机体检测到明胶的特异性抗体IgE。同时，通过免疫吸附血凝试验和基于糖蛋白的酶联免疫吸附试验，从抗体水平和不良反应2个方面对2种疫苗进行了比较，说明无明胶的水痘疫苗是安全的［4］。汤妍等［20］采用随机、双盲、对照、多中心的方法比较了GlaxoSmithKlineBiologicalsS．A．(比利时)生产的冻干水痘减毒活疫苗(威可檬)和长春百克生物科技股份公司生产的无明胶冻干水痘减毒活疫苗的安全性和免疫原性。结果发现无明胶水痘疫苗组的不良反应总发生率低于对照疫苗威可檬，2组之间的差异主要表现在局部反应瘙痒发生率不同。卢志慧等［21］对东莞市1种无明胶冻干水痘减毒活疫苗接种后不良反应的发生情况进行分析，无明胶冻干水痘减毒活疫苗接种后产生的不良反应以轻症为主，接种安全性较高。白云骅等［22］发现无明胶冻·193·华南预防医学2016年8月第42卷第4期SouthChinaJPrevMed，August2016，Vol.42，No.4干水痘减毒活疫苗的免疫原性等同于含明胶冻干水痘减毒活疫苗，且能明显降低中度发热反应的发生率。3．2VZV裂解亚单位疫苗有研究者在体外移植了人背根神经的重度联合免疫缺陷型小鼠中发现了VZV的二次致病机理，同时发现减毒水痘疫苗也有同样的缺陷，这种免疫缺陷动物模型的建立为研究V-Oka的减毒机制和VZV的致病机理提供了条件，为设计能降低病毒迟发性感染的第二代VZV疫苗奠定了基础［23］。Davies等［24］将VZV经细胞培养后，以去污剂裂解，蔗糖梯度离心纯化，再用丙酮沉淀得到该疫苗。该法保留了VZV蛋白和一些特异性糖蛋白的免疫原性，疫苗经家兔免疫，证明可诱导产生抗病毒主要核壳蛋白和糖蛋白的抗体。以水痘或带状疱疹病人急性期和恢复期血清与疫苗抗原相作用，有沉淀出现，证明疫苗的免疫原性与完整病毒的抗原性一致。经动物实验证明这种疫苗安全有效，5个人体受试者经皮下注射3针次，随访观察6～10年，证明该疫苗安全有效，无不良反应。3．3基因重组表达亚单位疫苗Shiraki等［25］将人免疫缺陷病毒的env基因插入VZV的染色体中，构建重组得到Oka水痘疫苗株。基因重组疫苗株能有效地表达人免疫缺陷病毒env抗原，豚鼠免疫试验后，产生了针对HIV和VZV的抗体。Kimura等［26］研究发现，在豚鼠体内重组编码糖蛋白E(gE)疫苗诱导的T细胞免疫应答高于其他疫苗，用重组VZVgE和gI的疫苗免疫豚鼠，其产生的保护性抗体应答能有效清除病毒。基于VZVgE具有很强的免疫原性，已作为亚单位疫苗的候选抗原之一，但基因重组疫苗是从基因水平上对不同病毒的基因进行加工，其安全性和有效性还需要进一步证明。3．4水痘联合疫苗联合疫苗是将多种疫苗制备于同一针剂中，它包括多疾病联合疫苗和单疾病多型别联合疫苗。联合疫苗的使用避免了常规免疫的多次注射问题和可能随之而来的副作用，减少了多次注射所带来的痛苦，降低了接种和管理费用，从而增加免疫覆盖率和被免疫者的依从性。GSK和Merck已分别生产了名为Priorix和Pro-Quad的麻疹-腮腺炎-风疹-水痘(MMＲV)四价疫苗［3］，可以同时预防麻疹、风疹、腮腺炎、水痘4种传染性疾病。2005年MMＲV联合疫苗在美国获准上市，用于12月龄至12岁儿童，可以替代麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗(MMＲ)和单价水痘疫苗。MMＲV四价疫苗，可以减少总的疫苗接种次数，但在MMＲV中水痘疫苗的量大于单独的水痘疫苗，其他3种疫苗成分剂量与MMＲ相同［27］，联合疫苗对4种病毒都有很高的免疫原性，病毒之间没有明显的干扰，安全性、有效性与单独的MMＲ和水痘疫苗相比没有明显差异［28－29］。目前国内一些科研机构也在进行水痘联苗的研发工作，上海生物制品研究所和北京天坛生物制品股份有限公司所进行的麻疹-腮腺炎-风疹-水痘四联疫苗研究目前还在试验阶段［30］。4水痘疫苗的安全性和免疫原性4．1安全性分析安全性是目前评价疫苗质量的重要指标之一。表1汇总了减毒水痘疫苗接种后局部和全身主要的不良反应发生率。总体来说，水痘疫苗不良反应发生率为0．0%～35．0%。局部不良反应发生率为0～11．54%，主要以疼痛、红肿、硬结、瘙痒为主;全身不良反应发生率为0～33．5%，主要以发热，过敏性皮疹为主，发热病例中以轻度发热为主［31］。汤妍等［20］、卢志慧等［21］、白云骅等［22］的研究显示，无明胶水痘疫苗的不良反应发生率明显比含明胶疫苗低。目前认为明胶是引发过敏反应的重要因素之一，在1999年日本已经去除了水痘疫苗中的明胶成分，去除明胶后大大降低了过敏反应发生率以及严重过敏反应的发生率［19］;汤妍等［32］、朱昌林等［33］、边国林等［34］、王树巧等［35］报道进口疫苗与国产疫苗的安全性差异没有统计学意义;潘永志等［19］发现不良反应发生率在性别和年龄上差异均无统计学意义，但在不同接种针次上存在显著性差异，加强免疫的不良反应发生率高于初次免疫，但两者的发生率均较低。综上所述，水痘疫苗接种的不良反应发生率较低，水痘疫苗具有良好的安全性和耐受性。4．2免疫原性分析抗体阳转率是评价疫苗免疫原性的重要指标。表2为水痘疫苗接种后免疫原性结果。从表中可以得知，接种水痘疫苗后均达到了免疫保护水平。阳转率最低为68．12%，阳转率范围为68．12%～100．00%，接种后GMT为4．36～1126．1。汤妍等［32］、王树巧等［35］、边国林等［34］报道国产疫苗和进口疫苗的阳转率基本相似，用同一个批号不同滴度的疫苗接种，其阳转率和GMT没有显著性差别;杨玉颖等［36］、周启明等［37］、汤妍等［32］报道，随着年龄的增长，水痘抗体阳转率和GMT有上升趋势，这可能与大年龄组多有过水痘－带状疱疹病毒感染有关。根据日本的经验，接种水痘疫苗后，其免疫力至·293·华南预防医学2016年8月第42卷第4期SouthChinaJPrevMed，August2016，Vol.42，No.4少可保持10～20年。在美国，儿童接种水痘疫苗后其保护力为70%～90%，而且免疫后95%左右对严重疾病的发生能持续7～10年的保护期［38］。赵力等［39］经过5年的观察，发现接种者中无人发病，说明它具有良好的流行病学保护效果，接种者至少可得到5年保护，与沈玉华等［15］的研究一致。综上所述，水痘疫苗具有很好的安全性和免疫原性。5社会效益与经济效益分析对美国水痘疫苗接种前后每年发病状况的比较表明，接种前水痘发病3953000例，接种后减少至240000例;接种前发生水痘主要并发症9930例，接种后发生610例;接种前肺炎并发症为1000例，接种后仅为62例;接种前脑炎并发症及脑炎致残670例，接种后仅41例;接种前因患水痘死亡56例，接种后仅4例。预估每个病例的医疗费为12．5美元，间接误工费为202美元，总计214．5美元。而水痘疫苗估计费用为35美元。显然，水痘接种将产生显著的经济效益［40］。殷大鹏等［41］利用Halloran模型和在西班牙测算的结果基础上推算:常规免疫接种率在97．15%的情况下，按照50年的时间框架测算，平均每年减少89%的病例，可以避免12407633例水痘病例的发生。模型预测每年发生1243755例水痘突破病例，但水痘突破病例的症状轻微，费用比原发病例低。每年并发症病例和死亡病例分别减少80%、65%。在不接种疫苗的情况下，平均每年因水痘病例产生的总费用是96．03亿元，采用1剂常规免疫的策略可以节约80．45亿元的总费用，易感人群的积累和强化免疫活动的免疫策略可以节约85．37亿元。采用1剂常规免疫的策略每年需要疫苗和接种费用19．2亿元的总费用，常规免疫和增加强化免疫活动每年需要疫苗和接种费用22．72亿元。由国内外的数据可以看出，接种水痘疫苗有较大的社会效益和经济效益。表1水痘减毒疫苗接种后不良反应发生率参考文献观察人数实验组对照组总不良反应发生率(%)实验组对照组局部不良反应发生率(%)实验组对照组全身不良反应发生率(%)实验组对照组汤妍等［20］52952110．9617．664．359．606．628．06汤妍等［32］23623110．177．362．110．008．067．36肖作奎等［43］2593－0．08－0．08－0．00－李永成等［31］7546－7．08－0．21－6．90－孙会来等［2］400－5．25－5．25－0．00－王树巧等［35］4685933．3315．250．001．6933．3313．56边国林等［34］60580．003．440．003．440．000．00林云等［44］2074522．901．330．480．002．421．33肖志辉［45］26026030．389．2320．006．1510．383．08陆敏依等［46］40020030．5035．002．501．5028．0033．50赵力等［39］200－1．00－1．00－0．00－周铁群等［47］489－11．24－0．20－11．04－周铁群等［47］30－20．00－3．33－16．66－白云骅等［22］69670214．5117．953．022．9911．4914．96沈玉华等［15］207－2．90－0．48－2．42－陆小军等［48］48024011．6615．412．083．339．5812．08王德顺［49］400－2．75－0．00－2．75－潘永志等［19］16669－0．14－0．10－0．04－王志勇等［50］2596－1．62－0．66－0．96－李艳萍等［51］40020018．2514．005．256．0013．008．00陈恩富等［52］785－8．15－4．33－3．82－沈月银等［53］452－1．33－0．00－1．33－朱昌林等［33］52525．7713．463．8511．541．921．92孙海燕等［54］89246．740．000．000．006．740．00卢志慧等［21］47103－0．05－－－－－Cha等［55］31015925．8025．114．8017．0011．008．10注:－表示无报道·393·华南预防医学2016年8月第42卷第4期SouthChinaJPrevMed，August2016，Vol.42，No.4表2水痘减毒疫苗免疫原性分析参考文献观察人数实验组对照组检测方法接种前GMT(1∶)实验组对照组阳转率(%)实验组对照组接种后GMT(1∶)实验组对照组汤妍等［20］277277FAMA12．1413．3696．9996．98126．34140．27汤妍等［32］170168FAMA－－81．0481．598．839．671肖作奎等［43］77－FAMA1．55－100．00－52．98－孙会来等［2］355－FAMA3．86－99．62－147．38－曹金梅等［56］77－FAMA1．55－100．00－52．98－王树巧等［57］26349ELISA－－92．0389．80776．661126．10王志军等［58］53－ELISA－－85．7092．00－－边国林等［34］6058FAMA5．447．14100．00100．00205．54203．98孙海燕等［59］269－ELISA15．79～67．10－85．71～98．00－505．02～735．10－林云等［60］105－ELISA324．24－91．43－969．92－孙海燕等［54］2124ELISA0．860．84794．1181．828．407．02肖志辉［45］260260FAMA－－99．2399．62－－陆敏依等［46］361184FAMA－－97．7795．2160．5248．90陈志慧等［61］25149ELISA－－92．0389．80776．661126．10周铁群等［47］4333FAMA－－95．3596．9713．3016．00白云骅等［22］366367FAMA5．836．0498．9198．3789．1594．44沈玉华等［15］207－FAMA－－68．12－4．36－陆小军等［48］382199FAMA3．704．0397．1295．4852．2359．28魏宪义等［62］100－ELISA2．73－100．00－9．467－王志勇等［50］93－FAMA4．38－98．92－106．891－李艳萍等［51］355173FAMA3．863．8098．3199．42146．34153．58陈恩富等［52］177－FAMA4．70－98．30－163．20－沈月根等［53］168－FAMA－－92．26－10．99－王连成等［63］271－FAMA－－98．89－36．83－朱昌林等［33］5252FAMA9．399．7792．3180．7758．3052．40林云等［44］489－FAMA－－88．3392．31－－Czajka等［64］1934494IFA－－97．2096．6097．5097．90Cha等［55］310159IFA－－98．90100．00134．10129．20Gatchalian等［65］100100ELISA－－95．7091．90115．0079．80Gillet等［66］336345ELISA－－88．4085．509．809．20注:FAMA表示膜抗原荧光抗体法;ELISA表示酶联免疫吸附试验;IFA表示免疫荧光试验法;－表示无报道6存在的问题与发展前景水痘减毒活疫苗经过临床30余年的广泛使用，证明是安全有效的。水痘疫苗虽然目前可以成功预防水痘并减轻由此引起的疾病负担，但依然存在很多问题。首先是疫苗株的变异，用于生产的疫苗株与其母株相比，不仅基因组第62位的基因发生了突变，而且其他基因也发生了突变，因此V-Oka的减毒机制目前还不是很清楚，为了阐明哪些基因与VZV的致病性有关，有待进一步的深入研究［42］;其次，目前VZV裂解亚单位疫苗、基因重组表达亚单位疫苗正在研发中，研发过程中除了生物和技术方面的问题外，还有临床试验所需要的时间及费用等问题。如果这些问题都能解决，将会大大缩短新疫苗投放市场的时间，起到最大程度预防疾病的作用。联合疫苗的使用在简化免疫程序、提高及时接种率和接种者的依从性以及降低疫苗的管理成本等方面均有很大优势。虽然目前联合疫苗在制备和使用上还受到一些限制，但其仍是未来疫苗发展的方向。·493·华南预防医学2016年8月第42卷第4期SouthChinaJPrevMed，August2016，Vol.42，No.4参考文献:［1］GershonAA，GershonMD，BreuerJ，etal．Advancesintheun-derstandingofthepathogenesisandepidemiologyofherpeszoster［J］．JClinVirol，2010，48(S1):S2－S7．［2］孙会来，方捍华，李荣成，等．冻干水痘减毒活疫苗的接种反应及免疫原性观察［J］．中国生物制品学杂志，2009，22(7):702－704．［3］BootHJ，deMelkerHE，StolkEA，etal．Assessingtheintroduc-tionofuniversalvaricellavaccinationintheNetherlands［J］．Vac-cine，2006，24(37－39):6288－6299．［4］王钰宁，井申荣．水痘疫苗使用现状及研究进展［J］．中国生物制品学杂志，2008，21(7):628－631．［5］GershonA，SilversteinS．Liveattenuatedvaricellavaccineforpreventionofherpeszoster［J］．Biologicals，1997，25(2):227－230．［6］EckerJＲ，HymanＲW．VaricellazostervirusDNAexistsastwoi-somers［J］．ProcNatlAcadSciUSA，1982，79(1):156－160．［7］王美红，晁慧，王波纹，等．在校大学生水痘142例临床分析［J］．中国病原生物学杂志，2009，4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