3.第二章镇静催眠药ppt课件

第二章中枢神经系统药物Centralnervoussystemdrugs.第二章中枢神经系统药物中枢神经系统是人体神经系统最主要的部分包括脑和脊髓主要功能：传递、储存、加工信息，产生各种生理活动，支配、控制人的全部行为。作用于中枢神经系统，对中枢神经系统活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。.第二章中枢神经系统药物.第一节镇静催眠药sedative-hypnotics.作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。第一节镇静催眠药sedative-hypnotics.第一节镇静催眠药sedative-hypnotics1、巴比妥类（20世纪初）-----异戊巴比妥2、苯二氮卓类（20世纪60年代）-----地西泮3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）-----唑吡坦按结构分类：.第一节主要学习内容异戊巴比妥地西泮结构命名发现理化性质作用机制代谢方式构效关系合成.一、结构与命名异戊巴比妥（amobarbital）第一节化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H,3H,5H)-嘧啶三酮额外氢（标氢）示方法：由定位号和H，加上圆括号组成，紧接在结构特征定位号的后面。与加氢相区别.二、理化性质1、弱酸性溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液呈碱性，勿与酸性药物配伍使用第一节异戊巴比妥（amobarbital）内酰胺内酰亚胺醇.2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑第一节异戊巴比妥（amobarbital）.3、与重金属（铜、银等）形成盐-----可用于鉴别a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。第一节异戊巴比妥（amobarbital）.第一节b.银盐反应在碳酸钠溶液中加入硝酸银，生成银盐沉淀异戊巴比妥（amobarbital）.第一节异戊巴比妥（amobarbital）三、作用机制作用于网状兴奋系统的突触传递过程--通过抑制上行激活系统的功能--使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静、催眠及抗惊厥作用。.代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化、环丙酰脲环的水解第一节异戊巴比妥（amobarbital）四、药物代谢可从肾脏消除，对肝、肾功能不全者禁用。.第一节异戊巴比妥（amobarbital）五、构效关系作用的强弱和快慢作用时间长短解离度5,5-取代基的代谢难易脂水分配系数lgP结构非特异性药物.体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜第一节解离度与药效的关系.几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥7.4050海索比妥8.490.91第一节解离度与药效的关系可进入中枢产生活性海索比妥作用比苯巴比妥快.什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的生物相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C生物相/C水相第一节脂水分配系数与药效的关系.脂水分配系数与药效的关系：水溶性利于在体液中转运脂溶性利于透过细胞膜保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位应有合适的的脂水分配系数第一节脂水分配系数与药效的关系.1)R、R1总碳数以4-8为最好碳数超过8则产生惊厥作用2)R2=甲基，可降低酸性和增加脂溶性若在两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,起效快第一节脂水分配系数与药效的关系.易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长长效中效短效超短效第一节5，5-取代基代谢难易与药效的关系饱和直链烷烃或苯环，不易被代谢氧化，难以通过肾脏排除，药效长；支链烷烃或不饱和烃基，氧化代谢容易，药效短。.常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HS.第一节构效关系R(R1)=H：无活性R,R1总碳数：4～8直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效甲基取代，起效快S替代，起效快.以丙二酸二乙酯为原料第一节异戊巴比妥（amobarbital）六、合成方法.临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥对癫痫的治疗，无争议使用受限第一节异戊巴比妥（amobarbital）.第一节镇静催眠药sedative-hypnotics1、巴比妥类（20世纪初）-----异戊巴比妥2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）-----地西泮3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）-----吡唑坦按结构分类：.一、发现地西泮（diazepam）第一节氯氮唑（利眠宁）临床上第一个治疗神经官能症-如紧张、焦虑和失眠的药物不良反应比巴比妥类药物少；安全范围大。地西泮（安定）现已广泛用作催眠药控制癫痫持续状态较好的药物.二、结构与命名地西泮（diazepam）第一节安定1，4-苯并二氮杂卓化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮.遇酸(或碱液)受热易被水解三、理化性质----水解开环地西泮（diazepam）第一节可逆性开环酸性：开环碱/中性：闭环如：在胃酸作用下，4，5开环；进入碱性肠道，又闭环。4，5开环，不影响生物利用度.如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？在7位和2’位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。在苯二氮卓环1，2位上并合五元含氮杂环，如三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。地西泮（diazepam）第一节【三唑仑】别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药，强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效。R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam.在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。地西泮（diazepam）第一节R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam.苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓第一节.四、药物代谢地西泮（diazepam）第一节代谢部位----肝脏催眠作用较弱，副作用小，半衰期短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用.五、构效关系地西泮（diazepam）第一节引入甲基可增强活性，代谢脱去后，活性保留杂环稠和，活性保持被羟基取代，活性稍下降而毒性降低。并入四氢噁唑环，活性增强.作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物六、药物作用地西泮（diazepam）第一节.七、合成方法地西泮（diazepam）第一节3-苯-5-氯嗯呢.第一节镇静催眠药sedative-hypnotics1、巴比妥类（20世纪初）-----异戊巴比妥2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）-----地西泮3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）-----吡唑坦按结构分类：.第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药常用酒石酸盐第一节吡唑坦zolpidem.选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合与ω2、ω3受体亚型亲和力很差具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性第一节吡唑坦zolpidem作用靶点作用特点目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药.学习要求熟悉镇静催眠药的结构类型。掌握药物：异戊巴比妥（化学名，合成）地西泮熟悉药物：奥沙西泮三唑仑唑吡坦熟悉巴比妥类药物和苯二氮卓类药物的构效关系.第二章中枢神经系统药物.病因第二节抗癫痫药物antiepileptics大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散特点突然性短暂性反复性类型大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态.第二节抗癫痫药物antiepileptics作用抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫的发作。结构分类（一）巴比妥类及其同型物（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类（三）苯二氮卓类（四）二苯并氮杂卓类（五）其他类.第二节巴比妥类及其同型物.第二节乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类控制癫痫大发作和局限性发作，镇静作用小。应用于小发作毒副作用较大对小发作和其他类型有效，对大发作无效.通式.化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）结构与命名.第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）理化性质1.吸湿性和碱性钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2，析出苯妥英，须密封保存。.第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）理化性质与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）2.水解性（环状酰脲结构）.第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）理化性质3.与重金属成盐----鉴别反应加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀不溶于氨溶液中巴比妥类产生银盐溶于氨溶液---区别与吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐巴比妥类产生紫色络盐---区别.主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应须进行血药浓度第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）体内代谢.治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药但对小发作无效。第二节苯妥英钠（sodiumphenytoin）作用.第二节苯二氮卓类.2个苯环与氮杂卓环并合而成，两个苯环通过中间环上的烯键构成一个大共轭体系。具有尿素的结构第二节二苯并氮卓类----卡马西平carbamazepine结构特点abcdefg12345化学名：5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺.第二节二苯并氮卓类----卡马西平carbamazepine理化性质在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致长时间光照，固体表面由白变橙黄色----避光保存.用于治疗癫痫大发作和综合性局限性发作第二节二苯并氮卓类----卡马西平carbamazepine作用相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平奥卡西平的耐受性更好.第二节卤加比halogabideγ-氨基丁酰胺二苯甲酮.第二节广谱抗惊厥药能抑制γ-氨基丁酸（GABA）的代谢，提高脑内的GABA浓度，抑制癫痫性冲动的扩散，发挥抗癫痫作用是GABA的环状衍生物，脂溶性高，容易通过血脑屏障。与其他抗癫痫药物合用不影响相互的血药浓度，治疗成人的癫痫部分性发作。是5-苯基-1，2，4-三嗪衍生物，是一种新型的抗癫痫药，能有效地抑制脑内兴奋性递质的释放，对局部和全身发作都有效。.第二节学习要求熟悉抗癫痫药物的结构类型。掌握药物：苯妥英钠熟悉药物：卡马西平(化学名)了解药物：卤加比.额外氢的标明方法当两个或两个以上具有最大数目非累积双键的异构稠合母环可使用同一名称，而此名称又可以用标出一个或数个H原子（即额外氢）在式中所占位置的方法予以肯定时，则可以在名称中注上一个位码，位码后附上斜体大写H来标明额外氢，从而命名各异构体。.稠环烃加氢化合物的命名1.部分不是芳香烃的稠环烃，可以看作是芳香环烃的加氢物来命名，并在名称前面标出氢化的位次，必要时标记出几氢化，即若干氢化某芳烃。当有选择余地时，则将加氢原子给以尽可能低的编号。2.完全饱和的稠环烃，命名方法与部分饱和稠环烃相同。即当芳香母核已有特定名称，就可以在芳香母核名称前加若干“氢化”而完成命名。.口诀镇静催眠药镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定；抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。剂量不同效有异，过量中毒快抢救，洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄。　　　　抗癫痫药的选用癫痫小发作，首选乙琥胺；局限发作大发作，苯妥英钠鲁米那；卡马西平精神性，持续状态用安定；慢加剂量停药渐，坚持用药防骤停.习1异戊巴比妥的结构式为_____________,在临床上主要用作_____________。2.镇静催眠药按化学结构的不同,可分为_____类_____类和其他类型。3.巴比妥酸5位碳上的两个氢原子分别被乙基和异戊基取代后，此药物名称是。4.苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液反应显_______色。5.巴比妥类药物分子结构中含有_________，可与铜盐发生颜色反应。.习题1.从异戊巴比妥的结构，可认为它是（　　　）。A.弱酸性的B.中性C.强碱性的D.两性E.弱碱性的2.苯巴比妥的化学名是（　　　）。A.5-乙基-6-苯基-2，4，6-嘧啶三酮B.7-氯-5-甲基-1-甲酰胺C.5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮D.4-氯-5-甲基-1-哌嗪乙醇E.5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐.3.异戊巴比妥具有下列性质（　　　）。A.具酯类结构与酸碱发生水解B.具酚类结构与三氯化铁呈色C.具酰脲结构遇酸碱发生水解D.具芳伯氨基结构有重氮化反应E.具叔胺结构与盐酸成盐4.可与吡啶-硫酸铜试液作用显绿色的药物是（　）A.苯巴比妥B.苯妥英钠C.硫喷妥D.氯丙嗪E.安定.5.以下主要与巴比妥类药物药效有关的因素是（　）A.取代基的立体因素B.1位的取代基C.药物的亲脂性D.药物的稳定性质E.分子的电荷密度分布6.下列药物出现作用最快的是()。A．戊巴比妥B．海索巴比妥C．苯巴比妥D．异戊巴比妥.7.地西泮的母核为()。A．1，4-苯并二氮卓环B．1，5-苯并二氮卓环C．二苯并氮杂卓环D．1，6苯并二氮卓环8.巴比妥类药物有水解性，是因为具有（　　　）A.酯结构B.酰脲结构C.羰基D.嘧啶环思考题：异戊巴比妥钠注射液为何制成粉针剂使用？保存和使用注意事项有哪些？.感谢亲观看此幻灯片，此部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！